从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗.ppt

从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗北京阜外医院急诊科杨艳敏,盐酸胺碘酮,化学结构式,OC,C2H5-O-CH2-CH2-NHClC2H5,(CH2)3-CH3,I,I,Amiodarone,O,碘化苯并呋喃衍生物,六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用七十年代初才发现胺碘酮有明显抗心律失常作用八十年代初美国用它治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用胺碘酮的临床应用进入低潮1989和1991年心律失常抑制试验(CASTI和II)的结果表明，IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位,胺碘酮发展简史,抗心律失常药物应用,从胺碘酮应用的兴衰，反应出心律失常治疗的探索过程，以及合理应用抗心律失常药的重要性CAST试验后心律失常治疗观念转变：强调基础疾病治疗，去除诱因降低死亡率通过终止心律失常或控制室率改善血流动力学状态消除由心律失常引起的症状,抗心律失常药物评价,药物控制心律失常的有效性安全性：药物促心律失常作用、负性变时、负性变力、脏器毒性远期预后影响,多因素作用钾通道阻滞(III类药物)：可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。不同于其它纯类药（选择阻滞Ikr），具有一定的使用依赖性，尽管延长QT，极少产生扭转室速。钠通道阻滞(轻度)不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能,作用特点,作用特点,多因素作用钙通道阻滞(轻度)抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD)减少扭转室速非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体削弱交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不稳定性。利于VT/VF防治，,抗心律失常作用减慢窦性心律延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期延长旁路前向和逆向有效不应期减慢心房、房室结和房室旁路的传导,药理作用(1),抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量口服负性肌力作用轻或无降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量,药理作用(2),心电图改变,RR间期延长PR间期延长QT间期延长QRS波通常不增宽可出现独特的分裂双峰T波,代谢特点,极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg）易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积口服生物利用度30-50，口服达峰时间2.5-5小时静脉达峰时间15-30分钟属三室模型血药浓度和剂量呈线性相关需要数月达到血浆稳态血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄清除半衰期变异大且长:口服35-110天胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长,胺碘酮的临床应用,以上特点决定了：胺碘酮具有广谱抗心律失常作用用药方法负荷量维持量起效时间长，停药后清除时间长用药的复杂性,不同剂型,静脉制剂与口服制剂作用不完全相同静脉应用早期主要表现为I,II,IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效,负荷量越大，起效越快静脉起效时间数小时,胺碘酮指南的制定,40余年的临床应用，积累一定的经验胺碘酮的有效性及安全性有了循证医学的证据90年代后AM使用全球性增长，到2019年占了总的抗心律失常药物处方的24.1胺碘酮的药理、药代的复杂性有效的抗心律失常作用之外，具有一定的心脏外的不良作用为了规范化及合理应用的需要，制定了指南,胺碘酮在室性心律失常中的应用,胺碘酮在高危患者中的一级预防胺碘酮治疗VT/VF的疗效胺碘酮在二级预防中的作用,胺碘酮应用进展,潜在恶性室性心律失常(心梗后)BASIS-评价抗心律失常治疗对心梗伴无症状的复杂性室性心律失常患者死亡率的影响,胺碘酮组显著降低总死亡率61%，降低心律失常事件发生率66%CAMIT-心梗后伴随频发室早患者降低需复苏的室颤或心律失常死亡的危险48.5%,对总死亡率无影响EMIAT-对心梗并伴随左室射血分数降低的存活者降低心律失常死亡的危险35，对总死亡率无影响,胺碘酮应用进展,心衰GESICA-评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效：降低总的死亡危险28%降低猝死的危险27%降低无室速人群死亡危险24.5%降低室速人群死亡危34%降低死亡和心衰住院的危险31%CHF-STAT防治心衰室性心律失常优于其它药物ATMA胺碘酮研究荟萃分析对新近有心梗或心衰的患者预防性应用胺碘酮减少心律失常、猝死29，并最终减少13总死亡率,胺碘酮室性心律失常应用进展,胺碘酮在室性心律失常中的应用,胺碘酮在高危患者中的一级预防胺碘酮治疗VT/VF的疗效胺碘酮在二级预防中的作用,胺碘酮应用进展,威胁生命VT/VFCASCAD胺碘酮对VF存活者降低心脏性死亡、VT/VFScheinman等威胁生命VT患者应用剂量调整胺碘酮研究Kowey等随机双盲比较胺碘酮和溴苄胺治疗VT/VF由于上述临床试验结果，FDA批准胺碘酮用于对常规抗心律失常药无效的血流动力学不稳定的VT和VF的治疗,持续室速：新的试验,“Intravenouslidocaineversusintravenousamiodarone(inanewaqueousformulation)forincessantventriculartachycardia”SombergJC,BailinSJ,HaffajeeCI,etal.AmJCardiol2019;90(8):853-9.目的：评价静脉胺碘酮与利多卡因在电转复无效的无休止室速中的疗效方法：双盲平行研究。患者随机接受水溶胺碘酮制剂（150mg2次静注）或利多卡因（100mg2次静注继以24小时维持）。首次治疗方法不能终止室速，则交换用药。结果：29例,胺碘酮组18例，利多卡因组11例。2组基线资料无差异。VT即时终止胺碘酮组14例(78%)，利多卡因组3(27%)(p0.05).1小时后胺碘酮组12例(67%)，利多卡因组1例(9%)生存且无室速(p0.01).胺碘酮组33%无效，利多卡因组91%24小时生存率胺碘酮组39%，利多卡因组9%(p0.01).与药物有关的低血压胺碘酮组少于利多卡因组结论：Thisstudyfoundthatamiodaroneismoreeffectivethanlidocaineinthetreatmentofshock-resistantVT.,室性心动过速：新的试验,“Lackofahypotensiveeffectwithrapidadministrationofanewaqueousformulationofintravenousamiodarone”SombergJC,TimarS,BailinSJ,etal.AmJCardiol2019;93(5):576-81.背景：胺碘酮造成低血压与其溶剂有关，与剂量无关。方法：评价4个临床试验中水溶性胺碘酮（无血管活性）中低血压的发生率低血压的定义：收缩压下降25%且90mmHg或收缩压降至80mmHg.结果：总共358例使用水溶性胺碘酮，225例利多卡因静注，其中246在室速中注射在所有室速发作注射者低血压发生率胺碘酮组11%，利多卡因组19%(p=NS),2组各有1在室速终止后出现持续低血压因低血压停药者水溶性胺碘酮1%，利多卡因组2结论：WeconcludethatAmio-Aqueousisatleastassafeaslidocaineintermsofcausinghypotensionwhenadministeredrapidly.Thisisasignificantadvantageoverthestandardamiodaroneformulation,becauseCordaronecannotbeadministeredbyrapidbolusowingtoexcipient-relatedhypotension.,胺碘酮在室性心律失常中的应用,胺碘酮在高危患者中的一级预防胺碘酮治疗VT/VF的疗效胺碘酮在二级预防中的作用,胺碘酮室性心律失常应用进展,二级预防AVID,MAIDT,CIDS,CASH证实二级预防胺碘酮优于其他药物，但有效率不及ICD,抗心律失常药物评价,利多卡因在持续性室速中的应用应用基础：用于室性心律失常最初是基于动物研究以及该药对急性心肌梗死后抑制室性期前收缩和防止室颤的应用推论两项研究显示利多卡因对于终止血流动力学稳定的持续室性心动过速相对疗效不好另外两项研究还发现利多卡因治疗室性心动过速要比静脉注射普鲁卡因胺或者静脉注射索他洛尔（sotalol）效果差,抗心律失常药物评价,利多卡因在急性心梗中的应用多中心随机试验利多卡因在急性心肌梗塞的应用评价将症状出现vol.341:871-878,Sept.16,2019,PeterJ.Kudenchuk,M.D.etc.,ARREST,研究背景：尚未有随机的研究证实，抗心律失常药物能改善院外心脏停搏的患者的复苏成功率。研究设计：随机，双盲，安慰剂对照的研究,心跳骤停,VF或无脉搏VT除颤x3肾上腺素再次除颤,持续的或复发的VT/VF,研究药物,标准的ACLS治疗,安慰剂,胺碘酮,稳定节律,停搏或无脉搏的电生理活动,从研究中排除,ARREST流程图,ARREST研究终点,一级终点入院时的生存率二级终点不良反应恢复自主循环的时间(ROSC)应用研究药物后的电击次数出院时的存活率出院时的神经病学状态,可达龙或安慰剂治疗在所有患者及各亚组中对入院存活率的疗效,所有患者,室颤心脏停搏或PEA转成室颤,ROSC,无ROSC,患者的入院存活率%,胺碘酮,安慰剂,从发现到接受研究药物的时间对患者存活率的影响,患者的入院存活率%,患者出院时的情况,患者%,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,13.4,13.2,54.5,51.5,16.1,15.3,54.5,50.0,所有类型的心律,VF原发节律NSD,存活,无CNS发病,存活,无CNS发病,总结：可达龙IV用于除颤难治性室颤,显著提高患者的入院存活率在一些亚组中更为有效恢复自主循环后发生低血压/心动过缓的较多，但属可控制对出院时的存活率影响尚有待进一步研究,在电复律无效的心室颤动中胺碘酮与利多卡因的对比研究,ALIVE试验,AmiodaroneascomparedwithLIocaineforshock-resistantVEtricularfibriliation,NEngJMed,2019;346(12):884-90,试验目的,利多卡因传统上用于反复发作的室颤和顽固室颤，但没有随机临床试验证实比较静脉胺碘酮和利多卡因在院外心脏骤停患者中辅助除颤的作用,ALIVE试验设计,用药方法：双盲双模拟法用药胺碘酮与利多卡因安慰剂，或胺碘酮安慰剂与利多卡因胺碘酮5mg/kg+5%GS30ml，利多卡因1.5mg/kg静注用药后再次除颤2次除颤后仍无效，再给胺碘酮2.5mg/kg或利多卡因1.5mg/kg继续标准高级心肺复苏,ALIVE试验结果试验药物对入院存活率的影响,入院存活率,P=0.009,P=0.04,P=0.04,P=0.03,P=0.08,ALIVE试验结果试验药物对入院存活率的影响,入院存活率,早用药组：派遣至用药24分钟晚用药组：派遣至用药24分钟,193分,194分,327分,315分,时间作用：p0.001药物作用：p=0.005时间与药物相互作用：p=0.26,ALIVE试验结果试验药物对出院存活率的影响,胺碘酮组：9/41(全组5%)利多卡因组：5/20(全组3%)p=0.34均为起始心律为室颤者以起始心律为室颤者计：胺碘酮组：9/140（6.4%）利多卡因组：5/132（3.8%）p=0.32,ALIVE试验结论,胺碘酮在心肺复苏的起始阶段中有明确临床疗效对院外顽固的心室颤动，胺碘酮好于利多卡因越早使用胺碘酮，短期效益越大根据本试验的结果和其他试验累计的资料，似说明在院外除颤无效的室颤中无使用利多卡因的指征,室颤/无脉搏室性心动过速：新的试验,“Theuseofundilutedamiodaroneinthemanagementofout-of-hospitalcardiacarrest”SkrifvarsMB,KuismaM,BoydJ,etal.ActaAnaesthesiolScand2019;48(5):582-7.在赫尔辛基急救中心评价未稀释胺碘酮在心脏骤停患者中应用的经验和副作用方法：按照指南，在3次除颤和肾上腺素后，弹丸注射300mg胺碘酮，尽量采用中心静脉记录血压，心率，血管活性药，自主循环恢复等情况结果：180例VF/VT,75(42%)在接受其他复苏程序时接受未稀释胺碘酮在自主循环恢复后和转运中血压，需要血管活性药在使用和未使用胺碘酮者相似结论:Thepresentstudysuggeststhatamiodaronecanbeadministeredundilutedwithoutunmanageablehaemodynamicalside-effectsinthetreatmentofout-of-hospitalcardiacarrest.Thisislikelytosavetimeandsimplifiesthetreatmentprotocolintheprehospitalsetting.,室颤/无脉搏室速处理程序,抗心律失常药首选胺碘酮（b）利多卡因和镁剂也可用（未确定类）,2019年ACC/AHA急性心肌梗死指南室颤和无脉搏的室速,剂量与用法,室颤或无脉室速（心肺复苏）的抢救经连续3次除颤+肾上腺素+1次除颤未能成功胺碘酮300mg（5mg/kg）iv，然后除颤仍无效1015分钟后，追加150mg（2.5mg/kg)室颤转复后，静脉维持,胺碘酮在房颤中的应用,胺碘酮应用进展心房颤动,胺碘酮应用进展,心房颤动1994年杨艳敏等81例慢性房颤，用药后9例转复，余72例电转复。平均随访14.5月。维持窦性心律半年71.6%，1年63.0%2019年任自文等68例非瓣膜病性房颤(阵发房颤56例,持续房颤12例)。随访平均3.8年。显效（阵发发作消失，持续转复）72.1%，有效（阵发发作减少60%，持续转为阵发）14.7%2019年刘坤申等108例房颤复律后，胺碘酮维持窦律有效率1个月，半年，1年和2年分别为98.1%，88.3%，71.8%，56.3%。而奎尼丁为65.0%，20.0%，0，0,胺碘酮与房颤/房扑,胺碘酮治疗房颤、房扑的作用直接转复为窦性不能转复，但心室率降低，血液动力学及症状改善降低电击心房除颤阈值(不同于I类)有利于电击复律后窦律的维持,胺碘酮转复心房颤动,急性复律胺碘酮静注优于奎尼丁(口服)急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较：急性转复率相似早期转复率(1h内)，IC类药物高于胺碘酮24h的转复率胺碘酮略优于IC类药物转复48h内房颤先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg24h静滴有效转复律可达5595超过48h房颤转复华发令抗凝，INR2.03.0600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持不能转复者电复律,胺碘酮控制房颤心室率,胺碘酮口服或静脉给药，虽可以降低室率，但长期应用可能有一定副作用（b类）但对危重患者控制室率（）阻滞剂（）钙拮抗剂（）洋地黄：伴有心功能不全者选用,胺碘酮与房颤/房扑,胺碘酮治疗房颤的进展胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死死亡相对危险均较单用其一明显降低胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持窦性心律者明显增多心脏手术前后用胺碘酮预防房颤发作,药物不良作用,胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样,会引起多种不良反应由于半衰期长,胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重,也更难处理药物的副作用有一定程度的剂量相关性，随用药时间的延长而增加主要表现在对肺、甲状腺、肝脏等不良作用,ATMA不良反应,导致早期永久性停药的主要不良反应,Amiodarone(%)Placebo(%)OR甲减181/2580(7.0)27/2545(1.1)7.3甲亢37/2580(1.4)13/2545(0.5)2.5周围神经病12/2580(0.5)4/2545(0.1)2.8肺浸润42/2580(1.6)12/2545(0.5)3.1心动过缓44/2580(1.7)19/2545(0.7)2.6肝功能26/2580(1.0)9/2545(0.4)2.7,可达龙的益处,抑制心律失常，降低死亡率