治疗充血性心力衰竭药物.ppt

第二十三章治疗充血性心力衰竭药物DrugsofTreatingCongestiveHeartFailure,第一节概述一、充血性心力衰竭的病理生理学,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病，心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,CHF的病理生理学机制,5,心脏重构（Cardiacremodeling）,定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。,二、主要治疗药物治疗CHF药物的演变,心脏模式（强心，20世纪20年代）心肾模式（强心+利尿，40-60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管，70-80年代）神经内分泌综合调控模式（90年代以后）受体阻断药、ACEI、AT1受体阻断药等,现代治疗目标：缓解症状，提高患者的生活质量，延长寿命，降低死亡率。,二、主要治疗药物二百多年药物治疗历史,第一个用于心衰治疗的药物是洋地黄(1785年）第一个能显著改善心衰症状的药物是利尿药（50年代）第一个能够改善心衰预后的药物当属血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）（1981年）第一个呈现“反传统”效果的药物是受体阻断药（80年代以后）第一个得到充分肯定的联合用药是ACEI和受体阻断药,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药）,(ACEI，AT1阻断药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,二、主要治疗药物的分类,1.利尿药：噻嗪类、呋塞米、螺内酯等；2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等；血管紧张素受体阻断药：氯沙坦等；3.受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等；4.强心苷类：地高辛等；5.其他抗CHF的药物血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠、硝酸酯类、哌唑嗪等；非苷类正性肌力药：米力农、多巴酚丁胺等；钙增敏药及钙通道阻滞药：匹莫苯、氨氯地平等。,第二节利尿药,治疗CHF机制：一线药物排Na+、H2O血容量前负荷改善心功能血管扩张外周阻力后负荷心排血量螺内酯拮抗醛固酮对抗RAAS防止心肌重构临床应用轻、中度CHF：噻嗪类中、重度CHF：袢利尿药严重CHF伴高醛固酮血症：呋塞米+螺内酯,第三节血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体阻断药,分类：一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利等二、血管紧张素受体阻断药氯沙坦等,治疗心衰的一线药物，是抗心衰药物治疗的重大突破。防止和逆转心血管的病理性重构，降低心衰患者的病死率，改善预后。,肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）,构成：RAS由肾素、血管紧张素及其受体构成。,血管紧张素原,肾素,血管紧张素（Ang）,ACE（激肽酶）,血管紧张素（Ang）,AT2受体释放NO,激肽原,缓激肽,失活,AT1受体收缩血管、释放醛固酮促进细胞增殖肥大,肾素-血管紧张素系统,功能：Ang作用于AT1受体（主要）1.升高血压：血管收缩促进NE（NA）释放促进醛固酮释放2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚；促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。,一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI),ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团：1.含巯基（-SH）卡托普利2.含羧基（-COOH）依那普利、贝那普利3.含磷酸基（-POO-）福辛普利活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利前药：需转化，如福辛普利福辛普利酸（活性）依那普利依那普利酸（活性）,醛固酮减少血管扩张NA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗动脉粥样硬化（AS）作用抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用,高血压,CHF及心肌梗死,糖尿病肾病及其它肾病,血压,缓激肽堆积,减少Ang生成,心、血管保护作用,【药理作用】,【临床应用】,降压的一线药对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压（单用），合用利尿药增效，比单纯加量更有效。重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断药。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。,高血压,对CHF神经激素的影响：抑制ACE，使循环和局部组织中Ang生成减少减少NA释放，抑制交感活性，血管张力降低；减少ADH、内皮素的释放；1受体上调；减少缓激肽降解，激活NOS及PLA2，促进NO及PGI2的产生，舒张血管，抗心肌及血管细胞肥大、增生等重构作用；减少醛固酮释放，减轻水钠潴留，对抗其他因素引起的RAAS激活。,充血性心力衰竭及心肌梗死,对血流动力学的影响：降低外周血管阻力，降低心脏后负荷；扩张冠状动脉，增加冠脉血量。改善心功能；减少心律失常的发生；降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球率过滤。对抗心肌肥大和心室重构作用：抑制PLC-PI3、DAG-PKC信号转导通路，c-fos、c-myc转录表达，蛋白质合成，心肌细胞增殖及心室重构。,充血性心力衰竭及心肌梗死,1.首剂低血压（3%）：宜小量开始。2.肾功能损伤：舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。3.咳嗽（5-20%）：无痰干咳，被迫停药主要原因。4.血管神经性水肿：偶见。5.低血糖：增强对胰岛素的敏感性。6.高血钾：AngII减少，引起醛固酮减少，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。7.妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。可经乳汁分泌。,Ang减少,缓激肽增多,【不良反应】轻微,醛固酮减少,第一个用于临床的ACEIPo吸收快，F为70%，易受食物影响，宜餐前服用；起效快，药后1h达峰值，t1/2=2h，作用持续6-12h；主要经肝、肾清除，肾功能障碍时排泄缓慢，t1/2延长。可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）；毒性小，耐受性好。,卡托普利(captopril),二、血管紧张素受体阻断药,特点：受体水平阻断RAAS，作用专一；非肽类的AT1受体阻断药可口服；对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。使用药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用与应用：降低血压，阻止心血管细胞增殖肥大，防治心血管病理性重构；治疗高血压和CHF,Po吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强1040倍。高度选择性阻断AT1受体：逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化；血管张力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心脏前负荷；醛固酮分泌减少，避免水钠潴留及钾、镁的丢失。可用于高血压、CHF。无干咳和血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。,氯沙坦(losartan),AT1受体阻断药与ACEI比较,相同点：作用与应用相似：治疗高血压、CHF不同点：机制不同；抗心血管重构作用比ACEI弱：缺乏缓激肽-NO途径作用专一性比ACEI强不引起咳嗽和血管神经性水肿不增强机体对胰岛素的敏感性，不引起低血糖,心力衰竭的病理生理机制,受体阻断药,第四节受体阻断药,目前已是治疗慢性心衰的常规用药长期用药能改善心衰症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。,卡维地洛拉贝洛尔比索洛尔（carvedilol）（labetalol）（bisoprolol）,第五节受体阻断药,【药理作用及作用机制】1.保护心肌细胞拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用：避免心肌细胞凋亡、坏死；上调受体，改善受体对儿茶酚胺的敏感性；2.抑制RAAS减少肾素释放，抑制RAAS，降低前、后负荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；,第五节受体阻断药,【药理作用及作用机制】1.保护心肌细胞2.抑制RAAS3.降低交感神经兴奋性拮抗CHF时过高的交感神经活性，减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注；减少心律失常发生，降低猝死的发生率，改善预后；4.其他carvedilol兼有阻断-R、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。,受体阻断药用药注意事项,【临床应用注意事项】1.正确选择适应证，以扩张型心肌病者疗效最好。2.长期应用（心功能改善：3个月）；应用初期（第35周）可出现心功能恶化（BP，HR，CO）；3.从小剂量开始，逐渐递增剂量，到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。4.联合用药：有效的基础治疗（ACEI+利尿剂+地高辛）,NYHA心功能分类、级的患者为对象,第五节强心苷类（cardiacglycosides）,是一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物，主要用于治疗CHF及某些心律失常。来源：植物，如铃兰、冰凉花、夹竹桃、洋地黄等。常用药物：洋地黄毒苷（digitoxin）长效慢效地高辛（digoxin）中效中效毛花苷丙（cedilanide，西地兰）短效速效毒毛花苷K（strophantinK）短效速效,第五节强心苷类（cardiacglycosides）,地高辛毛花苷丙毒毛花苷K（digoxin）（cedilanide）（strophantinK）,一、构效关系,葡萄糖或洋地黄毒糖(苷元的作用强度和时间）,分类长效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-KPO吸收率%90-10060-852-5蛋白结合率%97253-10肝肠循环%277少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄t1/25-7d36h12-19h,常用强心苷体内过程比较,二、体内过程,三、药理作用,对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）2.负性频率作用（negativechronotropicaction）3.对心肌耗氧量的影响4.对心脏电生理特性的影响5.对心电图（ECG）的影响对神经和内分泌系统的作用对血管及肾脏的作用,（一）对心脏的作用,1.正性肌力作用（加强心肌收缩力）收缩敏捷而有力，舒张期相对延长增加衰竭心脏心输出量：对正常心脏不增加降低衰竭心脏的耗氧量,1.心肌收缩力2.心室壁张力3.心率,舒张期延长的意义：有利于心肌供血有利于静脉回流有利于心脏休息,正性肌力作用机制,强心苷与心肌细胞膜上的Na+/K+ATP酶（强心苷受体）结合酶活性细胞内Na+Na+-Ca2+交换细胞内Ca2+含量心肌收缩力,强心苷Na+/K+ATPaseNa+,K+交换Cell内Na+短暂C内Ca2+超负荷，失K+影响Na+-Ca2+交换机制Na2+内流异位节律点自律性Cell内Na+、Ca2+迟后去极Cell内Ca2+心律失常正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR:Calciuminducedcalciumrelease,（一）对心脏的作用,2.负性频率作用（减慢窦性心率）颈A窦、主A弓兴奋迷走神经（反射性、直接）抑制交感神经（治疗量）,3.对心肌耗氧量的影响（复杂）肾上腺素？,影响心肌耗氧量的因素,（一）对心脏的作用,4.对心肌电生理特性的影响（复杂）治疗量,5.对心电图的影响T波：低平、倒置；S-T段：压低，呈鱼钩状；P-R间期：延长；Q-T间期：缩短；P-P间期：延长,高浓度过度抑制Na+/K+ATP酶细胞内K+最大舒张电位自律性；细胞内Ca2+后除极心律失常（室性早搏，室性心动过速）,对心电图的影响,T波低平、倒置S-T段降低P-P间期延长反映心率P-R间期延长反映房室传导Q-T间期缩短反映APD和ERP缩短,正常心电图,（二）对神经和内分泌系统的作用,1.对神经系统的作用治疗量：直接/间接性抑制交感神经活性；抑制交感活性，降低循环NA，改善预后。中毒量：增强交感活性（中枢及外周），易引起快速型心律失常发生。兴奋CTZ，呕吐。2.对神经内分泌的影响抑制RAAS，减少Ang和醛固酮的释放，保护心脏。,（三）对血管及肾脏的作用,1.对血管的作用：直接收缩血管平滑肌正常心脏：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时：强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流。2.对肾脏的作用（利尿作用）直接作用：抑制肾小管细胞Na+/K+ATP酶，减少肾小管Na+的再吸收，尿量；间接作用：心肌收缩力心排出量肾血流量尿量。,五、临床应用,（一）治疗慢性心功能不全各型1.心房纤颤和心室率快的CHF：疗效最好2.对高血压、瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量CHF：疗效良好3.继发于贫血、甲亢、维生素B1缺乏的CHF：疗效较差4.继发于肺源性心脏病、心肌炎或风湿活动期的CHF：疗效差5.由机械因素（严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、心包积液）引起的CHF：疗效很差或无效,五、临床应用,（二）抗心律失常1.心房纤颤：400-600次/分（f波）强心苷迷走N兴奋性房室传导房室结隐匿性传导心室率心排血量,强心苷治疗房颤的目的在于降低心室率,五、临床应用,2.心房扑动：300-360次/分（F波）,强心苷不均一缩短心房ERP扑动变颤动心室率,房扑,强心苷治疗房扑的目的是使房扑转变为房颤，减慢心室率,3.阵发性室上速（少用）强心苷兴奋迷走N减慢房室传导终止阵发性室上速,六、不良反应,（三）心脏反应：严重、危险1.快速型心律失常：异位节律点自律性增强室性早搏：中毒先兆，停药指征2.房室传导阻滞：抑制房室传导3.窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性心率60次/分：中毒先兆，停药指征,（一）胃肠道反应：常见、早期；注意与用量不足区别（二）中枢神经系统反应视觉障碍（黄视、绿视、视力减退）中毒先兆，停药指征,七、中毒的防治,（一）预防1.避免或纠正中毒的诱发因素诱发因素：低血钾、高血钙、低血镁、病理因素（缺氧、肾功能不全）2.警惕中毒的先兆症状先兆症状：视觉障碍（黄视、绿视症）室性早搏、窦缓（60次/分钟）3.详细询问用药史,七、中毒的防治,（二）治疗1.停药2.药物治疗：补钾：竞争Na+-K+-ATP酶抗心律失常药室性心律失常：苯妥英钠、利多卡因窦缓和房室传导阻滞：阿托品其他：消胆胺、地高辛抗体,禁钙补钾,八、用法,（一）负荷量法：在短期内给予较大剂量以达到最大疗效（负荷量、全效量），然后每日给予维持量维持疗效。优点：显效快缺点：