apc抗原提呈细胞及抗原提呈.ppt

医学免疫学,第十章,抗原递呈细胞及抗原递呈,怎样理解“异己”,异种移植物同种异体器官移植物,蛋白质、核酸、糖脂类,各种病原微生物如寄生虫、细菌、病毒等,各种动、植物如动物血清、花粉等,抗原（Antigen）,特异性抗体,致敏淋巴细胞,经皮下、静脉或受损的皮肤、粘膜等进入机体,Recognition,Activation,proliferation,Differentiation,migration,Effectorfunction,Memory,Apoptosis,Maturation,CellBehaviors,概念抗原递呈细胞抗原递呈,主要内容,能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（accessorycell）。,抗原递呈细胞(antigenpresentingcell,APC),专职APC(professionalAPC)能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化的共刺激分子，抗原递呈能力强，包括巨噬细胞(M)、树突状细胞(dendriticcell,DC)和B细胞等。非专职性APC(non-professionalAPC)诱导性表达MHC-II类分子，抗原递呈能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。,抗原递呈细胞,几类主要APC的分布及其主要特性,抗原递呈（antigenpresentation）,抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的形式递呈给T细胞识别的过程。,概念抗原递呈细胞-树突状细胞-单核-吞噬细胞系统-B细胞抗原递呈,主要内容,树突状细胞的来源和分类,pDC,mDC,mDC,DC的分类及命名,根据DC来源分类*髓样DC（myeloidDC,mDC）*浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)根据DC成熟状态分类：成熟DC和未成熟DC（iDC）根据DC功能状态分类*耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；*调节性DC：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞（二者均为浆细胞样iDC）根据DC分布部位分类*淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC*非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC*循环DC：外周血DC和隐蔽细胞,树突状细胞分布与命名,Langerhanscell:表皮和上皮interstitialDC:心肺肾肝胃间质peripheralbloodDCveiledcell：输入淋巴管和淋巴液interdigitatingDC(IDC)：外周淋巴组织胸腺依赖区thymicDC(TDC)：胸腺髓质follicularDC(FDC)：淋巴滤泡,Menu,F,B,树突状细胞的分化、发育和迁移,DendriticCellMaturation,组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强,影响DC分化成熟的因素,微生物产物,如LPS、CpG等、炎性细胞因子如GM-CSF、IFN-、IL-12、IL-6、IL-1等是诱导DC成熟的重要因子；刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。DC所处环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。,DC的生物学功能,*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)FcR和C3bR,抗原提呈,免疫调节,*激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受,概念抗原递呈细胞-树突状细胞-单核-吞噬细胞系统-B细胞抗原递呈,主要内容,骨髓,血液,组织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,1.表面标志MHC-I/II类抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、补体受体(CR1/3/4)、LPS受体(CD14)、CKR等2.分泌功能：-产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等-分泌细胞因子、补体、凝血因子等-产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽等,单核吞噬细胞系统生物学特征(mononuclearphagocytesystem,MPS),MPS的主要生物学功能,吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮；杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗肿瘤免疫；参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。参与免疫调节:-正调：产生IL-1/12，TNF-a-负调：前列腺素、TGF-b介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。,吞噬作用,抗原递呈作用,概念抗原递呈细胞-树突状细胞-单核-吞噬细胞系统-B细胞抗原递呈,主要内容,B淋巴细胞,可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原,三种APC细胞特征比较,概念抗原递呈细胞抗原递呈-胞质溶胶途径(MHC-I类分子途径)-溶酶体途径(MHC-II类分子途径)-CD1分子递呈途径,主要内容,抗原处理（antigenprocessing),APC细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以便与胞内MHC分子结合。,Y,Thesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayused,CytosoliccompartmentEndogenousprocessing(Viralantigens),VesicularCompartmentContiguouswithextracellularfluidExogenousprocessing(Streptococcal,Mycobacterialantigens),DistinctmechanismsofantigengenerationareusedtoraiseTcellssuitedtotheeliminationofendogenousorexogenouspathogens,INTRACELLULARREPLICATION,EXTRACELLULARORENDOSOMALREPLICATION,递呈抗原的来源,*外源性抗原(exogenousantigen)：来源于APC外的抗原，通过溶酶体途径由MHCII类分子递呈给CD4+T细胞。*内源性抗原(endogenousantigen)：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHCI类分子递呈给CD8+T细胞。,PathogensinCytosol/Vesicles,概念抗原递呈细胞抗原递呈-胞质溶胶途径-溶酶体途径-CD1分子递呈途径,主要内容,胞质溶胶（MHC-I类分子途径）,内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。,Degradationintheproteasome,ThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL-1,LMP2,LMP7ThesecomponentsareinducedbyIFN-andreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticproperties.LMP2&7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsafterhydrophobicandbasicaminoacidsandreleasespeptidesintothecytoplasm,Cytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits,Proteasome,theCytosolicMeatGrinderThatChopsUpProteins,ENDOPLASMICRETICULUM,CYTOSOL,PeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassI,Transportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2),Transporterhaspreferencefor8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.,CalnexinbindstonascentclassIchainuntil2-Mbinds,B2-MbindsandstabilisesfloppyMHC,Tapasin,calreticulin,TAP1&2formacomplexwiththefloppyMHC,CytoplasmicpeptidesareloadedontotheMHCmoleculeandthestructurebecomescompact,MaturationandloadingofMHCclassI,FateofMHCclassI,内源性抗原递呈的MHC-I类分子途径,Menu,F,B,内源性抗原递呈途径,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-12个AA）经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别,Menu,F,B,概念抗原递呈细胞抗原递呈-胞质溶胶途径-溶酶体途径-CD1分子递呈途径,主要内容,外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。,溶酶体（MHC-II类分子途径),Y,Pinocytosis,Phagocytosis,MembraneIgreceptormediateduptake,Uptakeofexogenousantigens,Complementreceptormediatedphagocytosis,Fcreceptormediatedphagocytosis,opsonization,Proteasesproduce24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessing,Exogenouspathway,ProteinantigensInendosome,CathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH,PathwayforPeptide+MHC-IIFormation,fromEndocytosisProteinsintoVesiclestoFormationofPeptidesonMHC-II,Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHC,InvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplex,Intheendoplasmicreticulum,MHCclassIImaturationandinvariantchain,参与II类分子的组装和折叠；封闭II类分子的肽结合槽阻止II类分子与内质网中内源性抗原结合引导组装后的MHC-II类分子转运至小室,Ii的作用,CLIP：classII-associatedinvariantchainpeptide,ClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP),(inv)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchain,CathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmolecule,MHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles,RemovalofCLIP,?,Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?,Competitionbetweenlargenumberofpeptides,HLA-DMcatalysestheremovalofCLIP,MIICcompartment,HLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanism(i.e.efficientatsub-stoichiometriclevels)DiscoveredusingmutantcelllinesthatfailedtopresentantigenHLA-DOmayalsoplayaroleinpeptideexchange,MIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradation,Surf