糖皮质激素作用机制及临床应用概述课件PPT课件.ppt

,糖皮质激素的临床使用总论,1,.,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素在风湿科疾病的合理应用,糖皮质激素的临床使用,2,肾上腺皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体属于类固醇激素(甾体激素)作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类:与天然结构类似的化合物对天然产物进行改构的化合物,3,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,4,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素在风湿科疾病的合理应用,5,肾上腺皮质激素分类,按生理功能分类肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids)正常人体内主要为皮质醇(cortisol考的索),又称氢化可的松(hydrocortisone)健康成人每天分泌量为1525mg合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)调节肾上腺盐皮质激素(mineralocorticoids)主要为醛固酮(aldosterone),去氧皮质酮(deoxycortone)和皮质酮(corticosterone)健康成人每天醛固酮分泌量为200g在体内有很强的保钠排钾作用,6,肾上腺皮质激素分类,按合成激素的结构分类人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素氢化可的松（皮质醇、可的索）人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松(cortisoneacetate)可的松(cortisone,考的松,皮质素)醋酸泼尼松(prednisoneacetate,强的松)泼尼松龙(prednisolone,强的松龙,氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙)曲安西龙(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟轻松,肤轻松)等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、甲强龙、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,7,人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,8,肾上腺皮质激素分类,人工合成的肾上腺盐皮质激素醋酸氟氢可的松(fludrocortisoneacetate)醋酸去氧皮质酮(deoxycortoneacetate)氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激素作用抗炎作用为氢化可的松的15倍水盐代谢作用为氢化可的松的100-125倍,9,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时中效药物甲强龙、泼尼松、泼尼松龙、作用时间为12-36小时长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用,10,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,11,12,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,13,肾上腺糖皮质激素的生理作用,蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长脂肪代谢促进脂肪分解-直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,14,肾上腺糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,15,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素在风湿科疾病的合理应用,16,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗炎作用-药理剂量抑制感染性和非感染性炎性反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成,17,肾上腺糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展,18,肾上腺糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子降低机体防御功能，可致感染扩散加重,19,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,20,肾上腺糖皮质激素的药理作用,其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,21,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),22,糖皮质激素蛋白结合作用,23,糖皮质激素糖盐代谢作用,24,不同糖皮质激素抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究,Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物,ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987,甲强龙地塞米松泼尼松龙氢化可的松可的松112.20.610,25,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,26,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等,27,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,器官移植异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证,28,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等;作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病,29,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,内分泌性疾病补充或替代治疗治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷治疗甲状腺危象、严重的Graves眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎高钙血症,30,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,眼病虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等其他疾病结节病、脑水肿、特发性肺纤维化等；局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等,31,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素在风湿科疾病的合理应用,32,肾上腺糖皮质激素类药物使用,慎用库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用,33,肾上腺糖皮质激素类药物使用,禁忌对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物。,34,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,35,GCs副作用的受累器官,肾上腺萎缩（与药物对HPA轴抑制有关）代谢糖尿病，Cushings综合征，脂代谢异常心血管系统高血压、血栓形成、血管炎消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎中枢神经系统行为、认知、情绪改变免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩（与药物对HPA轴抑制有关），生长停滞肾脏排钾、保钠皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟眼青光眼，白内障,36,糖皮质激素对HPA轴的抑制,10倍,37,8AM,4PM,12Mid,8AM,4PM,12Mid,8AM,4PM,12Mid,8AM,皮质醇昼夜节律,隔天用美卓乐,用地塞米松,正常,生物18-36h,生物36-54h,38,GCs副作用严重程度的分类,39,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,40,GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统,41,GCs主要副作用的发生机理(3)糖尿病,42,GCs主要副作用的发生机理(4)免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡,43,GCs主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重;GCs促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,44,GCs引起的副作用与服用剂量的关系,据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，占70.5%.其中：281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压。58例每日服用Prednisolone1.5mg同样会出现全身副作用B.Lipworth,Arch.IntMed,1999,46,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素在风湿科疾病的合理应用,47,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,48,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,应按不同治疗目的选择生理性或药理性的不同剂量生理剂量肾上腺糖皮质激素是维持生命所必需的主要激素之一，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响；药理剂量肾上腺糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床应用剂量范围很宽.,49,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,肾上腺皮质激素类药物的给药途径全身用药(口服、注射)局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径根据病情变化适时改换给药途径,50,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,肾上腺皮质激素类药物的不良反应应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应；应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。应注意药理剂量的不良反应,51,肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项,剂量从足量开始长期使用后撤、停时逐渐减量长期用药应寻找最适合的最小维持量出现反跳现象（与药物的血浆清除率有关）应及时处理密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应,52,避免GCs副作用的原则,严格掌握适应证和禁忌症患者已存在与GCs副作用相关的疾病时，慎重衡量应用GCs的利弊在保证疗效的前提下，尽量减少GCs的用量与使用时间采用预防GCs副作用的措施注意补钾、补钙或使用双膦酸盐抗酸药或质子泵抑制剂合理膳食避免与肝素、NSAID类药同时应用戒烟、酒一旦发生严重副作用，及时减、停GCs,53,肾上腺糖皮质激素类药物使用的注意事项,因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素,54,GCs撤停综合征,在长期服用GCs后，减量或停用时出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，为“激素撤停综合征”。注意与GCs副作用或疾病复发相鉴别,55,无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,56,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素在风湿科疾病的合理应用,糖皮质激素的临床使用,57,SLE大剂量糖皮质激素的临床应用问题类风湿性关节炎糖皮质激素的临床应用问题,糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用,58,小剂量：甲泼尼龙6mgd1以下中剂量：甲泼尼龙6mgd124mgd1大剂量：甲泼尼龙大于24mgd1冲击疗法：甲基泼尼松龙1gd1，静脉注，连用3天维持治疗量：甲泼尼龙8mgd1以下,糖皮质激素的用量,59,大剂量糖皮质激素冲击疗法,1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基泼尼松龙（MEP）MEP1g/d3d，临床反应可持续412周,60,甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP),指的是短期内（3-5天）、大剂量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。,61,静脉冲击(IV)MEP适应征,适用于有严重器官损伤和/或危及生命临床表现的SLE如：神经精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等,SLE,62,结论安全性,IVMEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症,Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.2003;32:370,SLE