（有机化学专业论文）氮杂环丙烷和芳基炔丙醇的串联开环关环反应.pdf

中文摘要 氮杂环丙烷是有机合成中的重要中问体和具有生理活性化合物的结构单元，已 被广泛的应用于合成天然产物和医药试剂。由于三元环具有较大的张力，容易发生 开环反应。通过与含碳、氮、氧、硫、卤素等各种亲核试剂反应- - j - 以合成氨基酸、 二胺类物质、手性配体以及其他具有生物活性的化合物。因此，氮杂环丙烷的开环 反应是当今有机化学领域中令人关注的研究课题之一。近些年来，串联反应以其独 特的优越性脱颖而出，成为一个快速发展的领域。在不对称合成以及杂环化合物的 合成中，特别是对于光学活性的天然产物和具有q i 物活性的复杂分子的合成，串联 反应常常起着非常关键的作用。本文研究叔丁基醇钾促进的- t s 氮杂环丙烷和芳 基炔丙醇的串联丌环关环反应合成了系列具有六元杂环结构的二氢嗯嗪类化合 物，并利用产物合成了吗啉衍生物。其主要内容如下： 一、氮杂环丙烷的串联开环关环反应合成二氢咏嗪类化合物 研究了不同取代基的- t s 氮杂环丙烷和各种芳基取代的炔丙醇的串联开环关 环反应，确定了最佳反应条件：在4 0 。c 下，以d m s o 为溶剂，1 5 0m 0 1 叔丁基 醇钾为促进剂，拓展了反应底物适用性，高效地合成了一系列具有六元杂环结构的 二氢嵫嗪类化合物。 二、化合物结构的确定和反应机理的研究 根据单晶衍射结果确定7 - - 氢嗯嗪类化合物的结构。提出了可能的反应机理， 并通过实验方法和核磁共振证明了提出的反应机理。串联反应经开环、异构化、关 环三个关键步骤进行。 三、二取代吗啉衍生物的合成 通过离子氢化的方法对串联反应产物二氢嗯嗪类化合物还原，方便的获得各种 手性吗啉衍生物。对其中异丙基取代的光学纯的吗啉衍生物去 i s 保护基获得手性 的3 ，5 一二取代的吗啉。所有目标化合物的结构都进行了表征和确证。 关键词：氮杂环丙烷；叔丁基醇钾；串联开环关环反应；二氢嗯嗪；吗啉 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t a z i r i d i n e sw e r er e c o g n i z e da sv e r s a t i l e b u i l d i n gb l o c k sa n du s e f u ls y n t h e t i c i n t e r m e d i a t e s ，a n dw i d e l ya p p l i e di nt h es y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sa n dm e d i c i n a l r e a g e n t s t h r e e m e m b e r e dr i n gs y s t e mo fa z i r i d i n e si sh i g h l ys t r a i n e d d u et o r i n g c o n s t r a i na z i r i d i n e sr e a d i l yu n d e r g or i n g o p e n i n gr e a c t i o n sw i t hn u c l e o p h i l e st of o r m a m i n oa c i d s ，c h i r a ll i g a n d sa n db i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s t h e r e f o r e ，r i n g o p e n i n g r e a c t i o n sh a v eb e e na na t t r a c t i v ef i l e di nm o d e m o r g a n i cc h e m i s t r y i nt h ep a s td e c a d e s ， t a n d e mr e a c t i o n so fd e s i g n e dp r e c u r s o r sb r o u g h tg r e a ta t t e n t i o nt ot h ec o n s t r u c t i o no f c o m p l i c a t e dc o m p o u n d s o w i n gt ot h ea d v a n t a g e so fg r e a t l ye n h a n c i n gs y n t h e t i c e f f i c i e n c y , f o r m i n gt w oo rm o r eb o n d si no n ep o t , a n da v o i d i n gt h ep u r i f i c a t i o n p r o c e d u r e so fi n t e r m e d i a t e s ，t h et a n d e mr e a c t i o np l a y e dav e r yi m p o r t a n tr o l ei nm o d e m o r g a n i cs y n t h e t i cc h e m i s t r y i nt h i sc o n t e x t ，w ei n v e s t i g a t ea l le f f i c i e n tr o u t et o d i h y d r o x a z i n ed e r i v a t i v e sv i at a n d e mr i n g o p e n i n g c l o s i n gr e a c t i o n so f t sa z i r i d i n e s w i t ha r y lp r o p a r g l i ca l c o h o l s t h em a i nc o n t e n t sa r eb r i e fa sf o l l o w s ： 1 as e r i e so fn e wd i h y d r o x a z i n e sh a v eb e e ne f f i c i e n t l yp r e p a r e df r o mt a n d e m r i n g o p e n i n g c l o s i n gr e a c t i o n so fv a r i o u sn - t sa z i r i d i n e sa n da r y lp r o p a r g y la l c o h o l s p r o m o t e db yt - b u o k t h er e a c t i o nc o n d i t i o nh a sb e e no p t i m i z e da n dt h es c o p eo ft h e t a n d e mr i n g o p e n i n g c l o s i n gr e a c t i o n sh a sb e e ns t u d i e d 2 t h es t r u c t u r eo fn e w c y c l i cd i h y d r o x a z i n e p r o d u c tw a su n a m b i g u o u s l yc o n f i r m e d b yx - r a yd i f f r a c t i o n o nt h eb a s i so ft h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，ap o s s i b l em e c h a n i s mw a s p r o p o s e d f u r t h e r m o r e ，t h ep r o c e s so fr i n g o p e n i n g ，i s o m e r i z a t i o na n dr i n g c l o s i n gw a s c o n f i r m e db ye x p e r i m e n t a lm e t h o d sa n dn m r a n a l y s i s 3 m o r p h o l i n ed e r i v a t i v e sw e r ec o n v e n i e n t l yo b t a i n e db ya ni o n i ch y d r o g e n a t i o n n o t e w o r t h y , o n l yc i sm o r p h o l i n ed e r i v a t i v e sw a so b s e r v e di nt h eh y d r o g e n a t i o nb y t f a e t 3 s i ha t5 0o cf o ri s o p r o p y l - s u b s t i t u t e dd i h ) 7 d r o x a z i n e s t h e t o s yg r o u po f m o r p h o l i n ed e r i v a t i v e sc o u l db er e a d i l yr e m o v e dt oa f f o r dc h i r a l3 ，5 - d i s u b s t i t u t e d m o r p h o l i n e k e yw o r d s ：a z i r i d i n e ；t - b u o k ；t a n d e m r i n g - o p e n i n g c l o s i n g r e a c t i o n d i h y d r o x a z i n e ；m o r p h o l i n e 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均己在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：羔 日期：叼年，月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使坩学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中师 范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采川影印、缩 印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同意华中师范人学可以用不同方式在不同媒 体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。 作者签名：互勿 日期砷年b 日 导师签名： 直批 日期：扣1 年月，日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。圃重诠塞握童后澄卮；旦圭生；旦二笙；旦三生筮鱼! 作者签名： 至李乙 日期沙产占月争日 导师签名： 素三彳毛 日期：如o ) 年月j 日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i $ 本论文主要创新点 一、利用- t s 活化的氮杂环丙烷和芳基炔丙醇的串联开环关环反应，高效地合成 了系列的具有六元杂环结构的二氢嗯嗪类化合物，通过单品x 衍射确定了化 合物的绝对结构。 二、依据晶体结构和核磁数据提出了两种可能的反应机理，利用化学实验方法和核 磁共振对反应机理作了详细的研究。证明了反应经开环、异构化、关环三个关 键步骤进行。 三、实现三乙摹硅烷和三氟乙酸对串联反应的产物进行还原，简便的获得各种二取 代的吗啉衍生物。其中某些底物可以获得光学纯的吗啉衍生物。利用钠萘体系 去t s 保护基能得到手性的3 ，5 一二取代的吗啉。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章绪论 1 1 氮杂环丙烷开环反应研究进展 1 1 1 背景简介 氮杂环丙烷是一类具有生物活性的三元环状化合物，许多天然产物中含有氮杂 环丙烷组份，它们具有抗病毒、抗肿瘤以及其它生物活性【l 】o 例如丝裂毒素c h 3 o 、 ，n h 2 r h 2 再蛉 h n 、p t 。 灶而 h 3 c o o h o m e o a z i n o m y c i na o ho h o 可 o r l n 、厶 o h a z i c e m i c i n a ：r2h f i c e l l o m y c i n a z i c e m i c i nb ：r = m e 图1 - 1 含氮杂环丙烷结构的天然产物 ( m i t o m c i nc ) 是一种抗肿瘤抗生素，它具有较强的细胞霉素活性，是临床上主要用 于抗肿瘤的试剂( 图1 _ 1 ) 1 2 1 。氮杂环丙烷可以分为活化和非活化的两大类：氮原子上 连有吸电子取代基( 如磺酰基、酰基或膦酰基) ，降低了三元环上的电子云密度，使 其更容易受到亲核试剂的进攻，在亲核开环反应中表现出较高的活性的氮杂环丙烷 称为活化的氮杂环丙烷；而非活化的氮杂环丙烷是指氮原子上没有吸电子取代基相 连的氮杂环丙剧3 1 。由于三元环具有较大的张力，氮杂环丙烷在反应过程中还表现 出亲电性能，容易发生开环反应，其丌环反应具有很高的区域选择性和立体选择性。 氮杂环丙烷是有机合成中一个很有用的中间体【4 】，通过与含碳、氮、氧、硫、卤素 等各种亲核试剂反应可以合成氨基酸、氨基硫醇、手性配体以及其他生物活性的化 合物( 图1 - 2 ) t 5 1 。因此，氮杂环丙烷的开环反应是当今有机化学领域中令人关注的研 究课题之一。 r n h rr s r 3 r 2 n h r 3r 2 n h r p l o y m e r s n 洲一 _ p ( r 2 ) 2 有机金属试剂如格氏试剂是化学反应中最常见的亲核试剂之一【6 l 。s w e e n e y ；i 和l 乏一i黛总r两00 c u b r - s m e 2 0 p p h 2 t h f1 0o cr e f l眺一 南 ( 5 蚴。甲弋z9 一。一一uxk 弋二w 几2 ：|：phi 2 r 2 m g b r h n - l p p h 2 二拶! 生r 叭r 2 2 硝吮一 1 rg等毋翟 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 环丙烷3 ，然后格氏试剂再次进攻开环得到目标化合物。氰类化合物也可以作为氮 杂环丙烷开环的一种碳亲核试剂，在2 0 0 1 年，v i l a r r a s a d x 组p j 利用氰化钠与对硝基 苯磺酰基活化的手性氮杂环丙烷6 反应( 图1 4 ) ，高区域选择性的合成一系列手性氰 类化合物7 ，其产物经酸化水解很容易转化为伊氨基酸。由于反应底物氮杂坏丙烷6 是由氨基酸还原得到的手性氨基醇制备的，所以该反应提供了一种非常简便、高效 地将a 一氨基酸转化为伊氨基酸的合成方法。 r n s c i ，p y rr b h 2 n 洲瓦i 蒜鼍 h c l a c o h h e a t 生恢nlcnich - - i y s 、7 l jy 3 c n h 2 0 。h 、 7 0 8 6 y i e l d r = m e ，- b u 。- p r 。t - b u ，b n 图1 - 4 1 1 3 含氮亲核试剂的开环 在合成化学和医药化学中，二胺类化合物占有非常重要的地位。利用氮杂环丙 烷与含氮亲核试剂反应直接高效地合成二胺类化合物的方法一直以来备受研究工 作者的亲睐。含氮亲核试剂其亲核性较强，在没有催化剂作用下也能和活化的或非 活化的氮杂环丙烷发生反应。但是，最近发展了一些通过l e w i s 酸活化氮杂环丙烷 的方法来提高反应的收率和区域选择性，并且缩短反应时问，提高反应可操作性。 2 0 0 1 年j u a r i s t i 等人【9 1 用l i c l 0 4 作为催化反应的l e w i s 酸，使反应收率最高达到了9 0 ， 并给出了合理的解释：l i + 作为l e w i s 酸能同氮杂环丙烷的氮原子配位从而活化底物 9 ，进而可以加速氮杂环丙烷的开环反应( 图1 5 ) 。胺类化合物作为一种含氮亲核试 太i r n h 2 。l i c l 0 4 r h m ? n h r 。 八百丽u 97 5 - 9 0 y i e l d r = b n 。( s ) 一0 【一p h m e c h ，n 一0 5 h 11 r 。= b n c c 5 h l l 。p i p e r i d i n e 图l 一5 剂可以使氮杂环丙烷开环，叠氮化合物作为另一种含氮亲核试剂同样可以使氮杂环 丙烷开环。双氮杂环丙烷1 0 首先在一分子n a n 3 的作用下，进攻氮杂环丙烷取代基少 3 u 8 硕士学位论文 m a s t e r st t - e s i s 的碳原子发生开环反应，同时产生的氮负离子又作为新的亲核试剂进攻分子内另外 一个氮杂环丙烷，进而串联的合成环状的叠氮类化合物【l o 】。实验结果表明，在第二 次丌环反应中五元环的形成比六元环要快得多。因此，第二次开环以进攻氮杂环丙 烷取代多的环碳原子，得到五元环产物1 1 为主( 图l 一6 ) 。 b 车景n a n 3 b n 4 n i m 莘删r + r h n 彘o b n - - - o b n d m f6 5 o c r b n o 一，卜彳v人y l - - -，、 1 - l ，n 3 h 2 c ， n 、c h 2 n h rl 、。人，、t 。i r n l “ 。 c a n - - - - - - - - - - - - - - - - - m e o h 1 3 1 4 4 b e 一 m h n o 丫人 1 ， 2 r r t n 时户酽 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 环方法对于底物的区域选择性不好( 表1 1 ) 。一个非常有趣的开环反应是h u d x 组u 2 j 发展的磷酸酯保护的氮杂环丙烷1 5 在各种醇作溶剂，b f 3 e t 2 0 存在下高区域选择性 ( 1 6 ：1 7 2 0 ：1 ) 的获得相应的开环产物( 图1 7 ) 。该反应中醇既作溶剂又作为反应底物， 研究发现底物醇的结构对反应时间有一个很大的影响，当为t - b u o h 时反应需要1 6 小时才能完全反应。由于六元环上氮原子保护基c b z 空间位阻影响，亲核试剂优先 进攻空间位阻小的碳3 而不是碳4 ，因此获得较高的区域选择性。2 0 0 2 年d a i 及其合 b f 3 o e t 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - r o h 裔 + 争爹o e t 又告e o 茹z h r q 图1 7 作者【”l 用1 0m 0 1 p b u 3 催化环己基氮杂环丙烷和各种酚反应，在甲苯回流作用下以 较好收率得到相应的反式开环产物1 9 ( 图1 8 ) 。通过分离中间体2 0 的盐酸盐，并用 核磁确证其结构，作者对反应机理做了详细的研究：三丁基膦首先进攻氮杂环丙烷 中位阻小的碳原子形成盐2 0 ，2 0 作为一个碱从亲核试剂n u h 中夺取一个质子从而产 生亲核试剂负离子n u 。n u 与另一分子的氮杂环丙烷反应得到中间体2 1 ，中间体2 l 被亲核试剂n u h 质子化后得到产物同时释放出亲核试剂负离子n u - ，从而完成催化循 环。从反应机理中可以看到在该催化循环中，p b u 3 仅起到促进反应的作用，反应的 催化剂实际上是亲核试剂负离子n u 。 5 日 眩 o 、c o：；山令、佰 旷 o 乩_ 山 p 俨 一 k p b u 3 壁一 芸t o l u e n e 竺r e f l u x 二：r - - - - - - - - - - - - - li l 、人一 r = h m - c i , d - c h 3 广 r 1 v n h r 3 r z j ，名b u 3 2 1 n u h 图1 8 1 1 4 2 水 氮杂环丙烷与水反应可以直接得到a 一氨基醇，s i n 曲小组报道各种活化和非活 化的氮杂环丙烷在l e 谢s 酸活化下与水反应以较高收率获得目标产物( 表l 一2 ) 。2 0 0 3 表1 2 怖 l e w i sa c i d h 2 0 h n 小卅r 屯h 年，c o n c e l l o n 小组报道了二苄胺基氮杂环丙烷在不同反应条件下获得不同部位的 开环产物。当在c h 3 c n 和水混合溶剂下，经等当量的对甲苯磺酸质子化后，水优先 进攻位阻小的碳而开环较高收率得到2 ，3 二氨基取代的伯醇2 3 ( 图l 一9 ) 。当c h 3 c n 作溶剂加热条件下，b f y e t 2 0 与氮原子配位活化三元环发生分子内邻基参与开环形 6 n ，尸2 r r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 雠1 c h 3 c n h 2 0 n h r 2 r 扒o h i b n n - b n 图1 - 9 成新的氮杂环丙烷的盐，然后与水作用开环以中等到较好收率得n - - 氨基仲醇2 5 ( 图 1 - 1 0 ) 。 o h r 1 t i 、n h r 2 b n i n b n 2 5 傺bnn3 - 一 l ：b n l 图1 1 0 1 1 4 3 酸和酸酐 羧酸及其衍生物与氮杂环丙烷反应后得到邻氨基醇的酯，其产物经酯解可以得 到邻氨基醇如化合物2 8 ( 图l 一1 1 ) ，因此羧酸及其衍生物和水与氮杂环丙烷反应可以 获得相同的产物1 6 1 。苯基取代的氮杂环丙烷2 9 与乙酸的开环反应是一个区域专一 c 少卅 2 6 c b z c h 3 c o o h r e f l u x c b z h ny o c o c h 3 n h c b z 2 7 k z c 0 3 m e o h c b z h n o h n ih c b z 2 8 图1 1 l 性的反应( 图1 - 1 2 ) t 17 1 ，其开环产物氨基醇的酯2 7 ，经k 2 c 0 3 酯解后可以方便的转化 为邻氨基醇2 8 。s i m p s o n 等人报道了羧酸和甲磺酸对烯基取代的氮杂环丙烷3 l 的反 7 甲n 雎 卧 r k 旌 ， 剐 卧 甲n 肚 卧 丫从趁 r 卧 应，其开环反应区域选择性地发生在氮杂环丙烷的烯丙位碳原子上，作者推测这可 能是由于烯丙基通过p 一拱轭效应稳定其邻位的碳正离子，使得羧酸和甲磺酸在反应 p h c h 3 c o o h a c o 忡 v_而广阳九hco，etcoe ，t 。 z 。 2 9 3 0 图l 一1 2 过程中进攻烯丙位碳原子比进攻异丙基时形成的过渡态的能量低，因此该反应途径 容易进行，得到高区域选择性的产物( 图1 - 1 3 ) t 1 8 】。酸酐也可以作为一种含氧亲核试 lj c 0 2 i 人。一 n m t s 3 1 t f a m s a io c o c f 3 、姒c o ：m e 。2 “6 水c 。2 m e 图1 1 3 ， 剂使活化氮杂环丙烷开环。f a n 和h o u l l 9 1 发现p b u 3 很容易活化乙酸酐形成 b u 3 p + o a c a c o ，进攻氮杂环丙烷3 4 以较好的收率、高区域选择性的得到相应的开 环产物。 8 硕士学位论文 m a s t e r st t t e s i s l ：3 a c 2 0 p b u 3 。t o l u e n e n 三，_ 二二一 r 1 a r 2 h 2 0 , r t 3 4 p b u 3 + 肥r 1 、r 2 哝3 oo c 义 疋； 八。p b u 3c h 3 c o o _八；b u 3 o o 一 厶r 3 r 1 a r 2 b n 。民n 罴h 10 0c b n o h 2 c 、，获c n h 2 n h a c h o 、人人，! ! 兰里里! 竺厂 1 o ，、弋， 6 7 、， ( 图1 1 5 ) 【2 0 1 。在这个反应过程中，作者认为可能是底物3 7 乙酰化生成活化的氮杂环 子优先进攻取代基多的碳原子。j a y 印r a l 【a s h 小组将上述开环反应成功地应用于合成 9 r c c a a ，n q 、 丫人 融 解 r c a h n q 丫人 1 、 2 r r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s o b nq b n 呐 3 7 h c h 3 c o o h b n o s n 2 咖瞄萨三訾等啪哕d c b n 3 8 喃甲酸类化合物 2 h 。化合物3 9 在d m 作为反应溶剂，p d c 催化作用下发生醚氧原 子进攻氮杂环丙烷中取代基多的碳原子，发生亲核开环反应得到四氢呋喃甲醇衍生 眈k 斗。h p d c ，d m f 图1 一1 7 1 1 5 含硫亲核试剂的开环 含硫亲核试剂亲核性相对较强，与活化和非活化的氮杂环丙烷都能发生反应。 一般非活化的氮杂环丙烷含有碱性氮原子，夺取硫酚或硫醇的质子形成不稳定的氮 杂环丙烷的盐，去质子后的硫负离子很容易进攻空间位阻小的碳原子发生开环反 应。而活化的氮杂环丙烷缺少碱性氮原子通常需要l e w i s 酸进一步活化，含硫亲核 试剂进攻空间位阻小的碳原子获得区域专一性的开环产物。最近l e e u w e n 及其合作 者【2 2 1 报道由麻黄碱制备的氮杂环丙烷4 l 与各种硫亲核试剂作用，在甲醇加热过夜条 件下得到光学活性的邻氨基硫醚类化合物( 图1 - 1 s ) 。其产物可以作为二齿配体有效 的催化酮的不对称转移氢化。关于a c s h ( t h i o a c y la c i d ) 与氮杂环丙烷反应的报道较 少，l e e d , 组【2 3 】发现氮杂环丙烷4 3 与a c s h 反应速度非常快，即使在低温7 8o c 下反 应也能在3 分钟内完成，以8 7 收率得到目标产物( 图1 - 1 9 ) 。含硫亲核试剂还可以与 r 2 i n 厶 p h 。r 1 4 1 r s h ，m e o h 6 5o c 。o v e r n i g h t r = p h ，b n 。i - p r ；r 1 = m eo rp h ；r 2 = ho rm e ； 1 0 p h r 1 。 r 厂、h r 2r sn h r z 4 2 3 2 9 2 y i e l d n 7 噜k 9 b 驰 厂l ， c 2 h o ， 舣 卧 敦柏 图l 。1 8 双氮杂环丙烷的化合物发生串联的开环反应。d d p e n z a y d x 坌j t l 2 4 1 发现双氮杂环丙烷 化合物4 5 与苯硫酚在氢化钠作用下得到具有环状结构的硫醚类物质( 图1 - 2 0 ) 。反应 、阳 ，n 、，h 卧 a c s h ，c h 2 c i z 3r a i n 。- 7 8o c p h 上n h a c s 人p h i o h 4 4 8 7 y i e l d 图1 1 9 历程为苯硫酚在n m 作用下去质子后产生苯硫酚负离子，苯硫酚负离子进攻氮杂坏 丙烷中空间位阻小的碳原子发生开环反应，开环形成的氮负离子作为亲核试剂进攻 另一个氮杂环丙烷发生第二次开环反应。由于分子内成环反应【l ，五元环比六元环容 易形成，因此进攻氮杂环丙烷上取代基多的碳原子生成五元环为主的产物4 6 。 p n r b n 0 一 | j - - o b n j r n 习 4 5 r = b o c r = c b z p h s h ，n a i l d m f ，2 0o c 。3h p hs h 苁州r + r h n 4 6 7 0 8 4 图1 2 0 0 b n r 4 7 6 t r a c e b n h 2 s p h 1 1 6 其他亲核试剂的开环 卤素作为亲核试剂也能使氮杂环丙烷开环，2 0 0 1 年，y a d a v d 、组口5 1 利用 c e c l 37 h 2 0 催化氯负离子和碘负离子与t s 活化的氮杂环丙烷4 8 的开环反应分别以 9 9 和9 5 收率获得了含卤素的胺类衍生物( 图1 - 2 1 ) 。虽然氢气并没有亲核试剂的 t s n j p h 4 8 n a l ，c e c l 3 7 h 2 0 m e c n 。r t 9 9 c e c l 3 7 h 2 0 m e c n r e f l u x 9 5 图1 2 1 1 l i p h l n h t s 鹌 c l p h 人n h t s 5 0 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 特征，但是催化氢化实现了活化和非活化的氮杂环丙烷的开环反应来制备胺类化合 物，这些胺类化合物对于合成具有生物活性的药物分子或中间体有很重大的意义。 d a v i s 等人1 2 6 1 通过对溶剂和催化剂的优化，发现r a n e y 。n i e t o h 能够定量的获得二取 代的手性氮杂环丙烷5 1 的开坏产物。然而该催化体系对于底物5 3 却获得一对非对映 异构体，其中以构型保留产物5 4 为主( 图1 - 2 2 ) 。 忑1 生：呈! ：旦 p h ( h 2 c ) 4 r c 0 2 m e r 1 、。z _ a ，c o ，m e e t o h n h r 。& rc 。：m e 岩罟卧州2 q 4 1 人c 。：m e + p h q 4 c 叫e 三 - 图1 2 2 综上所述，近二十年来氮杂环内烷开环反应的研究工作得到了系统的发展。应 用氮杂环丙烷的开环及其转换反应来合成某些天然产物中间体、药物和具有生物活 性化合物已取得了令人满意的结果。今后，这一领域的研究重点将是：1 ) 开发出更 多的新型高效的催化体系拓宽底物的适用范围；2 ) 利用氮杂环内烷开环反应与其它 类型反应结合获得简单高效的合成方法。 1 2 串联环化反应的研究进展 1 2 1 背景简介 许多具有复杂结构的天然产物和药物分子的合成经常需要多步完成，在合成过 程中常常涉及繁琐的分离和提纯。从节约能源和环境保护的角度看，有必要简化操 作步骤，最大化地避免中间体的分离和提纯。对于有机合成工作者来说，当今最大 的挑战就是简单的、环境友好的、原子经济性的、高效率的来得到大量的目标产物。 在众多的有机化学反应中，串联反应以其独特的优越性脱颖而出，成为有机化学中 一个快速发展的领域1 2 7 1 。目前，串联反应已被广泛地应用于不对称合成以及杂环化 合物的合成中，特别是对于光学活性的天然产物和复杂分子的合成，串联反应充分 显示了较传统方法的优越性【3 0 1 。 1 2 2 串联反应合成环状化合物 在2 0 0 6 年e n d e r s 等人【2 8 】利用由脯胺酸衍生的催化剂c a t 成功的应用于催化脂肪 1 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 醛，硝基烯烃和不饱和醛的三组分的m i c h a e l a l d o l 串联反应中，一步构建了四个手 性中心，合成环状的不饱和醛衍生物，d r 和e c 值最高分别达至1 j 9 9 ：1 和9 9 ，这是有机 催化的串联反应中一步合成含有多个手性中心复杂分子的经典报道( 图1 2 3 ) 。 o r u 0 + 酽慨+ r 3 告 h 2 0 + 5 7 o n 0 2 r r 5 8 m s h p h c a t h n 0 2 5 9 r ! j i i + r 2 n 0 2 r u + n 屹 h 2 0 n 0 2 o i | + c a t r 3 - , j n 0 2 图1 2 3 金属催化剂相对于有机催化剂更强大、效率更高，最近几十年利用金属催化的 串联反应合成复杂的环状化合物分子，特别是对于某些药物分子和具有活性的天然 产物的合成取得了较大的进展。其中一个典型的例子是2 0 0 8 年，x i a o d 、组四j 报道了 氮取代的二位衍生的吲哚6 0 和不饱和的羰基化合物在h o v e y d a - g r u b b si i 催化下发 生串联的复分解反应、分子内氢芳构化一步合成吲哚并六元环类化合物6 l ，作者对 机理做了详细的研究，推测反应过程中形成的钌卡宾活性中间体作为l e w i s 酸活化 复分解反应后的中间产物6 2 ，发生分子内关环反应，最高收率为9 6 ( 图1 - 2 4 ) 。 1 3 o 少 、。v八 r r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r 2 r 1 6 0 r = h ，m e o r o e t m e s h o v e y d a g r u b b si s d c e r e f l u x r z + h o v e y d a - g r u b b sl i r 2 图1 2 4 o o r 1 6 2 r 1 6 1 1 2 3 串联反应合成杂环化合物 1 2 3 1 离子型串联反应 离子型的有机反应包括a l d o l 缩合反应、m i c h a e l 力l l 成反应、m a n n i c h 反应、w i t t i g 反应、亲核取代反应等几种类型【3 0 1 。由这些基元反应组合构成的串联反应已经被广 泛应用于杂环化合物的合成。在2 0 0 7 年，w 砸g 及其合作者1 3 l l 报道了邻巯基苯甲醛 6 3 和a ，不饱和的哑唑啉酮6 4 在手性的氨基硫脲催化剂作用下发生串联的 m i c h a e l a l d o l 反应( 图1 - 2 5 ) 。催化剂两个位点分别与两个底物形成多重氢键控制反 应的选择性，此外氨基又可以作为碱对硫酚去质子增强底物的亲核性，因此该催化 剂又称为双功能的手性催化剂。 1 4 7 一几 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s o c h i r a lt h i o u r e a m e o o h o o n 八o u h n a r a r = 3 5 - ( c f 3 ) 2 c 6 h 3 c h i r a lt h i o u r e a 图l 一2 5 1 2 3 2 环加成串联反应 属于环加成反应的种类很多，例女1 ：1 1 4 + 2 坏加成反应、 2 + 2 】坏加成反席、1 ，3 一 偶极环加成反应等，由这些反应与其他类型反应相互结合形成的串联反应应用于有 机合成中，可以高效地合成一些结构复杂的分子【3 2 1 。t a n g d 、组例在2 0 0 7 年，发现化 合物6 6 在2 0m 0 1 的p p h 3 为催化剂，n a 2 c 0 3 作为碱促进串联的形 e v v g n a 2 c 0 3 ，2 0m 0 1 p p h 3 t o l u e n e e t 0 2 c e w ge 、g e t 0 2 rr 6 7 6 8 2 0m 0 1 p p h 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c s 2 c 0 3 ，t o l u e n e o n 6 97 0 。 图1 2 6 式上的【3 + 2 】环加成反应，并以优秀的产率获得了苯并双环 4 3 o 】杂环化合物，为了 扩展该催化体系的底物适用性，作者合成了一系列不饱和直链的碳基化合物6 9 ，当 x 为氧、碳或氮都能以较好的收率获得并双环 3 3 o 】五元杂环化合物7 0 ( 图1 - 2 6 ) 。 1s o， o = l 莓e 。影诊时一斗e 。影分p h y l o 影诊p h 丫o 影阳 8 99 0 图2 8 全。令人可惜的是化合物8 9 非常不稳定我们不能分离到纯的化合物8 9 ，进而得不 到累积二烯中间体9 0 ( 图2 8 ) 。但是我们仔细分析了p a t ha 异构化关环的历程发现 化合物8 6 中炔丙位碳原子一卜两个氢h a 和h b 在异构化前后化学环境发生了很大变 化，因此我们利用核磁来监测该碳原予上氢在反应过程中的化学位移的变化情况。 将3 0m g 的化合物8 6 在氮气保护下装于核磁管中，溶于o 5m ld 6 一d m s o 中) j h , k 1 5e q u i vt - b u o k 后室温2 5o c 中反应1 5 小时，然后升温至4 0o c 反应1 5 小时， 76 54 p h l h 於h d 占h n t s q l ? 9 0 图2 9 图2 - 9 显示了反应过程中h a 和h b 的变化情况。化合物8 6 中炔丙位碳原子上h a 和 h b 原来化学位移为64 2 左右，随着反应的进行h 8 和h b 信号明显变弱，在67 0 附 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 近有两个新的特征峰出现，这与文献中报道的具有相似结构的累积二烯化合物两个 氢的化学位移相符合 4 2 1 ，所以我们用核磁证明了化合物9 0 在反应过程中是存在， 对我们推测的第二步反应机理中异构化关环的历程提供了理论上的依据。 综上所述，我们认为反应经历开坏，异构化，关环三个关键步骤进行。 2 4 实验部分 2 4 1 实验仪器与试剂 实验仪器：b r u k e rd r x4 0 0 核磁仪，以t m s 、c d c l 3 为内标测定【c d c l 3 ：6 7 2 6 ( i hn m r ) ；7 7 7 ( 1 3 cn m r ) 】；a p p l i e db i o s y s t e m sm a r i n e rs y s t e m5 3 0 3 高分辨质 谱仪：j a s c o p 1 0 2 0 型旋光仪；a g i l e n t6 8 9 0 气相分析仪；a g i l e n t1 1 0 0s e r i e s q u a t e r n a r yp u m p ；b r u k e rs m a r ta p e xa r e ac c d ；b t i c h i 旋转蒸发仪。 试剂：三乙胺，三氨基醇，对甲苯磺酰氯，炔丙醇，碘苯，3 甲基碘苯，| 、目j 三 氟甲基碘苯，对澳碘苯，卜溴萘，2 溴噻吩，叔丁基醇钾，三甲皋氯硅烷，四丁基 溴化铵，二甲亚砜，碘化业铜，无水k 2 c 0 3 ，d m a p 。所有溶剂在使用前均按标准 纯化操作进行处理，具体处理方法参照试剂纯化手册。 2 4 2 实验过程 2 4 2 1n - t s 氮杂环丙烷的合成 在2 5 0m l 三口瓶加入1 0m m o l 手性的氨基醇，溶解于8 0m lc h 3 c n 搅拌下 加入1 2m le t 3 n 体系成乳白色悬浊液，在0o c 下搅拌3 0m i n 后将2 2e q u i v 的t s c i 和0 1e q u i v 的d m a p 溶于1 5m lc h 3 c n 装于2 0m l 恒压滴液漏斗中向体系缓慢滴 加混合液，滴加完毕后t l c 监测至反应完全。停止反应体系抽滤，收集滤液旋干后 加入c h 2 c 1 2 溶解用饱和n a c l 洗涤两次后合并有机层，无水n a 2 s 0 4 干燥有机相， 过滤后旋去有机溶剂用c h 2 c 1 2 石油醚重结晶得目标化合物。 2 4 2 2 芳基炔丙醇的合成 在n 2 保护下，5 0m l 三口瓶中依次加入1 0m m o l 卤代芳香化合物和o 1e q u i v 【( p p h 3 ) 2 p d c l 2 】并溶于2 5m le t 3 n 搅拌下加入0 2e q u i v 的c u i 室温搅拌3 0m i n 后体 系呈黄色，将1 1e q u i v 炔丙醇溶于1 5m le t 3 n 装于2 0m l 恒压滴液漏斗中向体系 缓慢滴加混合液，体系变成黑色滴加完毕后t l c 监测反应至完全。停止反应体系抽 滤，滤液旋干后加入2 0m le t o a c 溶解，分别用1nh c i ，饱和n a c i 洗涤，无水 n a 2 s 0 4 干燥，过滤后旋去有机溶剂柱层析得到目标化合物。 2 4 2 3 目标化合物合成 2 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 在n 2 保护下，1 0m ls c h l e n k 瓶中加入0 5m m o l 的氮杂环丙烷和0 6m m o l 芳 基炔丙醇并溶于3m ld m s o 搅拌下加入1 5e q u i vt - b u o k ，室温搅拌5m i n 后放置 油浴4 0o c 下反应，t l c 监测反应至完全后停止反应。冷却后向体系中加入2 0m l e t o a e ，用1 5m lh 2 0 洗涤三次后收集有机溶剂，无水n a s 0 4 干燥过滤后旋去有机 溶