调脂防治冠心病现状与展望PPT课件.ppt

调脂防治冠心病现状与展望,冠心病的基本概念,冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)狭窄痉挛血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病,胆固醇升高是冠心病致病性危险因素,动物试验流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）,动脉粥样硬化发生机制：2008,动脉粥样硬化发病机制,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS),？,动脉粥样硬化的脂蛋白滞留-反应学说及其临床应用,脂蛋白滞留-应答学说的基本内涵,1,血管内皮下脂蛋白滞留的过程,2,影响脂蛋白滞留的因素,3,一、脂蛋白滞留-反应学说的基本内涵,From:Gustafsson:CurrOpinLipidol,Volume15(5).October2004.505-514,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据(一),WylervonBM.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:359364.,NievelsteinPFEM.ArteriosclerThrombVascBiol.1991;11:1795-1805.,滞留前期,滞留期,滞留后反应早期,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（二）,早期动脉粥样硬化病变进展（人右冠状动脉尸体解剖）,From:NakashimaY.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:986989.,流行病学研究及降脂治疗的临床试验均发现，降低LDL-C水平与降低心脏病的风险之间呈正相关。,许多大规模随机的冠心病二级预防临床试验均已表明,他汀类药物减少心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、心力衰竭等AS的各种并发症的发病率,并减少冠脉血运重建的需要。,降脂治疗在心血管疾病防治方面取得的巨大成功更是为该学说提供了最直接的证据,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（三）,迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言，降低血浆LDL-C是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明显疗效。该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依据。,一、脂蛋白滞留-反应学说的临床意义（四）,二、内皮下脂蛋白滞留-反应的过程,三、影响脂蛋白滞留的因素（一）,1、脂蛋白特性及内皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、电荷、胆固醇含量内皮通透性：内皮细胞更新和凋亡,2.含apoB脂蛋白水平及其持续作用时间血浆LDL的浓度越高脂质滞留速度越快脂蛋白浓度升高的持续时间：Bogalusa心脏研究,三、影响脂蛋白滞留的因素（二）,3.内皮下基质分子种类：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各种骨骼相关基质分子分布：动脉粥样硬化病变易感区域(弥漫性内膜增厚区域)作用机制：,三、影响脂蛋白滞留的因素（三）,4.辅助分子脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶A2,三、影响脂蛋白滞留的因素（四）,四、滞留-反应学说与干预靶点（一）,他汀类药物依折麦布鲨烯合酶抑制剂抑制apoB-100的合成的反义核苷类MTP抑制剂PCSK9抑制剂apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂,1.阻止含apoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下,2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子（蛋白聚糖等）的相互作用,四、滞留-反应学说与干预靶点（二）,采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病变区）方式阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶涉及白细胞募集和粘附的细胞因子,3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除,四、滞留-反应学说与干预靶点（三）,升高HDL-CCETP抑制剂torcetrabit治疗性的生活方式改变改善HDL功能促进胆固醇逆转运,冠心病防治总过程上游:冠状动脉粥样硬化（1）防止病变发生或进展中游：狭窄、痉挛、血栓形成（2）缓解症状或防止事件中游：心肌缺血、缺氧下游:冠心病(AMI、猝死）（3）防范与减轻事件后果下游：AMI复发、猝死、心衰（4）防治复发或延缓病情,（1）防止病变发生或进展,AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要,他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效（ASTEROID试验）,507例患者具有基线IVUS检查结果，并接受至少1剂研究药物。在24个月后，349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果。干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗。,终点分析：关键IVUS参数的变化,Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验,强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大,现有证据表明,人体内动脉粥样硬化斑块可消退。斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关。降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展。,冠心病临床整体治疗（2）防止事件，缓解症状,解除狭窄斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？稳定斑块：他汀类；ACEI？机械作用：冠脉介入治疗缓解痉挛直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）,（2）防止事件，缓解症状,抗血栓形成抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；他汀类；GPIIb/IIIa拮抗剂抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类心肌缺血、缺氧老三类药（硝酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂）新三类药（他汀类、曲美他秦、ACEI？）,TNT:NEnglJMed2005;352.,COURAGE研究证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位,HR=1.05*(0.87-1.27)P=0.62,BodenWEetal.NEnglJMed.2007;356.,总死亡率与心梗,*Unadjusted,MedicaltherapyPCI+medicaltherapy,无事件生存,0,2,4,7,0,0.5,0.6,0.7,0.8,1.0,0.9,Years,6,5,3,1,血脂目标LDL-C:60-85mg/dl辛伐他汀依折麦布HDL-C:大于40mg/dlTG:小于150mg/dl,当前临床降脂治疗重点,遵循血脂防治指南，提高治疗率和达标率。,中国成人血脂异常防治指南出台,1997年血脂异常防治建议2007年中国成人血脂异常防治指南,20年流行病学资料借鉴国际上的防治经验原则上保持一致，具体上有所区别,2007年5月公布,中国成人血脂异常防治指南,LDL-C2.0(80mg/dl),极高危:缺血性心血管疾病(CHD)+1)急性冠脉综合征2)糖尿病,LDL-C2.6（100mg/dl),高危:冠心病或其等危症,LDL-C3.4,中危:（10年危险性5%-10%）,LDL-C4.1,低危:（10年危险性598mmolL或TG226mmol/L，565mmolLHDL-c：男性1.04mmol/L、女性1.l7mmol/L统计终点时间：服药后8周,脂必泰组：0.24g,Bid,血脂康组：0.60g,Bid,(n=300),(n=450),(n=150),试验流程,服药8周后进行结果分析,血脂异常病人,试验结果脂必泰对血脂指标的影响,脂必泰胶囊治疗前后TC降低值与血脂康胶囊组比较有统计学差异，p0.05；其余组间比较均无统计学差异，治疗前后比较有统计学差异，p0.01,脂必泰对ApoA1，ApoB100和动脉粥样硬化指数的作用,脂必泰升高ApoA1(p0.01)和降低ApoB100(p0.05)优于血脂康。,结论：脂必泰综合调脂疗效确切,TC23.5%,TG30.3%,LDL18.9%,HDL21.0%,安全性评价,治疗过程中未发现脂必泰引起的不良反应，血、尿、粪常规，肝、肾功能检查亦未发现有临床意义的变化。,中国新药与临床杂志.1999；18（6）：365-367,脂必泰胶囊在研临床试验,中南大学湘雅二院心血管内科,脂必泰胶囊治疗动脉粥样硬化的RCT研究,研究方案：(1)试验组(50例)：基本治疗脂必泰胶囊480mg，每日两次，连用2月(2)对照组(50例)：基本治疗阿托伐他汀10mg，每日一次，连用2月观察指标：1.动脉粥样硬化测定：动脉波速度（PWV）的测定。2.血管内皮功能超声：血流介导的动脉扩张（FMD）,试验进度,本试验于2007年8月正式开始收集病例，根据收