（化学工艺专业论文）4三氟乙氧基苯酚的合成工艺研究.pdf

硕士论文 4 三氟乙氧甚苯酚的台成t 艺研究 摘要 4 - 三氟乙氧基苯酚是一种重要的药物中问体。以对溴苯酚和2 ，2 ，2 一三氟乙醇 钠为原料，在催化剂作用下，通过亲核取代反应合成出4 三氟乙氧基苯酚。通过酸化、 过滤、萃取、常压蒸馏和减压蒸馏等后处理手段，将产物分离出来。采用氢核磁共振 ( 1 h n m r ) 、氟核磁共振( 9 f - n m r ) 、气质联分( c _ r c m s ) 、红外光谱( 瓜) 、元素分 析、高效液相色谱( h p l c ) 等多种分析检测手段对产物进行定性定量分析，确定了 产物为目标产物4 _ 三氟乙氧基苯酚，产物含量在9 7 以t ，得率可高达8 5 9 3 ；还 对其沸点、熔点、溶解度、水分等物理性质进行了分析。通过对反应过程的讨论和影 响反应的各因素如溶剂、催化剂、时间、温度、物料比等的研究以及正交试验，得到 了合成反应的最佳工艺条件为：反应所用溶剂为n ，n - 二甲基乙酰胺( d m a c ) ；催 化剂为碘化亚铜；反应温度为1 2 0 ；n ( b r a r o h ) ：n ( c f 3 c h 2 0 n a ) ：n ( c u i ) = l ：2 ：6 ； 反应时间1 0 h 。依照所得最佳工艺条件进行验证实验，平均的得率可稳定在9 0 。通 过实验确定了适合本实验的催化剂和溶剂回收方法；为了适应工业化生产对制备工艺 放大实验进行了初步设计。 关键词：4 三氟乙氧基苯酚，合成工艺，亲核取代反应，催化剂， 碘化亚铜 硕卜论玄 4 - 三氟乙氧甚苯酚的合成工艺研究 a b s t r a c t 4 - t r i f l u o r o e t h o x yp h e n o li sa ni m p o r t a n tm e d i c i n a li n t e r m e d i a t e i ti sp r e p a r e db y n u c l e o p h i u cs u b s t i t u t i o nr e a c t i n g4 - b r o m o p h e n o lw i t hs o d i u m2 ，2 ，2 - t r i f l u o r o e t h y l a t ei n t h ep r e s e n c eo fc a t a l y s t t h r o u 曲t h es t e p ss u c ha sa c i d i 甄f i l t e r a t i o n ，e x t r a c t i o n ， d i s t i l l a t i o na n dv a c u u md i s t i l l a t i o n , t h ep r o d u c ti ss e p e r a t e df r o mc o m p o u n d s t h ep r o d u c t c a nb ed e t e r m i n e db yt h ew a y so fa n a l y s i ss u c ha sn m r ，g c m s ，i r ，e aa n dh p l c t h e c o n t e n to ft h ep r o d u c ti sa b o v e9 7 o b yt h eh p l ca n dt h ey i e l di s8 5 9 3 p h y s i c a l p r o p e r t i e ss u c h 鹤m e l t i n gp o i n t , b o i l i n gp o i n t , s o l u b i l i t ya n dm o i s t u r ea r e d e t e r m i n e d t h r o u g ht h er e s e a r c ho fr e a c t i o np r o c e s s ，i n f l u e n c i n gf a c t o r sa n do r t h o g o n a l e x p e r i m e n t , t h eb e s tp r o c e s sc a nb eo b t a i n e d 硇f o l l o w s ：t h ed m a ci st h es o l v e n t t h e c a t a l y s t i s c u p r i c i o d i d e ，t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s 1 2 0 ， n ( b r a r o h ) ：n ( c f 3 c h 2 0 n a ) ：n ( c u l ) = l ：2 ：6 t h er e a c t i o nt i m ei sl o b a c c o r d i n gt ot h e o p t i m u mt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n , t e s te x p e r i m e n t sc a nb ed o n ea n dt h ea v e r a g ey i e l di s a b o u t9 0 t h er e c o v e r yo fc a t a l y s ta n ds o l v e n ta r es e t t l e dt h r o u i g he x p e r i m e n t ；t h e e x p e r i m e n to f t e c h n i c a la m p l i f i c a t i o ni sd e s i g n e df o ri n d u s t r i a lp r o d u c t i o n k e y w o r d s ：4 - t r i f l u o r o e t h o x yp h e n o l ，s y n t h e s i s ，n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n ， c a t a l y s t ，c u p r i ci o d i d e 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名： 弛年叶 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 年6 月中 硕卜论支 4 - 二氟乙氧皋苯酚的合成工艺研究 1 引言 1 1 课题背景 含氟芳香族化合物可作为医药、农药等生理活性物质，也可作为染料、试剂、助 剂等。它的开发往往是以较简单的含氟芳香族化合物为起始原料，亦即从中间体开 始合成较为复杂的含氟芳香族化合物。 含氟芳香族化合物之所以有以上作用是由于氟原子的引入可以改善有机化合物 的生理活性，这是由氟原子的特性所决定的：氟原子的范德华半径与氢原子最为相近 ( r p 1 3 5 1 0 l o m , r h 1 1 1 0 - 1 0 m ) ，而氯原子的范德华半径就要大得多( r o 1 8 0 1 0 1 0 m ) 。故有机化合物中的氢原子被氟原子取代后，体积大小几乎没有变化， 因而不会被生物体中的酶受体所识别，能毫无困难地替代非氟母体进入生物体的代谢 过程，这就是所谓的伪拟效应。氟原子的电负性在所有的元素中为最高( h2 1 - c2 。5 ； c i3 0 ：f 4 0 ) 。分子中引入氟原子后电子云分布将发生偏移，分子的偶极矩、酸碱性 等将受到影响，邻位基团的性质、分子构型将发生变化，从而使含氟底物与受体的结 合不同于非氟底物，在某些情况下，这结合差异可以导致化学结果，形成共价键， 使受体发生不可逆失活，而且还能提高化合物的脂溶性。由于氟原子半径小，又具有 较大的电负性增加了氟与碳的亲核作用。氟原子很难以f + 的形式离去，而且由于c - f 键得键能较大( c f4 8 5 k j m o l ；c h4 1 6k j m o l 一；c c 13 2 8k j m o l l ) 它们所形成 的c f 键键能要比c h 键键能大得多，明显地增加了含氟有机化合物的稳定性，也 难以自由基形式离去。这样，代谢过程中，酶往往不能以断裂c h 键的方式断裂c f 键，结果是含氟化合物因伪拟效应参与代谢但又不能按正常的过程进行，在一定的阶 段就出现了代谢障碍，具有显著的抗代谢性并产生种种效应。当氟原子取代了这类化 合物中的氢原子，此类脂化合物在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸 收与传递速度，使生理作用发生变化。所以含氟化合物比不含氟化合物在医药，农药 等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的特点，这些生物活性含氟 化合物作为活性更强、选择性更高的药物及农药己被广泛应用。随着生命科学的发展， 生物活性含氟化合物具有更为深刻的意义，即这些化合物可作为标记的化合物模拟体 内代谢过程，为研究生命现象提供了重要手段1 2 ，引。用在染料七，由于c f 键键能大、 键长短、无伸缩性、折光率小等特点，氟原子引入染料分子后，反应活性高、稳定性 好，使被染物具有色泽鲜艳、耐晒、耐烟熏、不易褪色等优点。作为试剂、助剂等方 面，其活性、稳定性、光泽性也得到增加。瑞士著名有机化学家d s e e b a c h 最近提出， 今后推动有机合成发展的动力将不再是具有复杂结构有机分子的合成，分子结构与性 能关系的研究将取而代之上升到中心位置。所有重要的天然酶和受体的抑制剂将成为 硕十论文4 - 三氟乙氧基苯酚的台成t 艺研究 有机合成的重要目标物：由于许多氟原子取代的底物在作为生物过程的选择性抑制 剂、酶或代谢过程的探针、抗代谢物等方面具有重要作用，导致近年得到了不少国内 外有机化学工作者和有关公司的研究与开发| 2 “5 1 。 4 一三氟乙氧基苯酚属于医药中间体研究领域，本课题源于含氟芳香族化合物的研 究。含氟芳香族化合物主要是作为医药和农药等生理活性物质，也可作为染料液晶试 剂助剂等中间体。含氟芳香族化合物所特有的性质是氟元素属性所致，因此芳香族化 合物中氟原子的引入，可使最终产物的生理活性增倍。而舡三氟乙氧基苯酚也是含氟 芳香族化合物中一种重要的医药中间体，应用广泛。 1 1 1 禾三氟乙氧基苯酚的用途 4 _ 三氟乙氧基苯酚作为一种重要的药物中间体，具有重要的应用价值：主要用于 合成抗生素，治疗直肠癌等肿瘤病症的药物，抗惊厥及抑郁症等病症的治疗以及增加 药物吸收的辅药；在农业上用于合成多种含氟杀虫剂、除草剂和杀藻剂等；另外还用 作新型液晶材料的合成。 1 1 24 一三氟乙氧基苯酚国内外研究概况 国外对4 三氟乙氧基苯酚的研究报道很少，但对芳香族化合物的氟化报道很多。 最早的相关报道是采用氟元素直接对芳烃进行取代，这是十分激烈的反应。一般氟元 素必须在氮气或氲气的稀释下，在很低的温度下通入到芳烃的惰性溶解稀释液中进行 反应，这类反应机理类似于其它卤素分子的亲电取代反应。由于直接进行反应不易控 制，副反应较多，且反应条件对设备的要求比较苛刻，因此，这类反应较少用于含氟 芳香族化合物的合成。1 9 6 3 年w i l l i a m a s h e p p a r d 采用卤交换反应将芳烃中的氯交换 为氟。卤交换反应是最具工业应用价值的反应，该反应可以采用廉价的卤取代化合物 为原料，但在反应过程中使用的氟化氢有毒，刺激性强；芳环上的卤取代基是否被其 它基团活化常常决定了卤交换反应能否进行等原因，客观上限制了该法的工业应用。 2 0 世纪8 0 年代，j o h npi d o u x 等人开始避开直接氟化。而直接引入含氟的基团，此 方法简单、有效、清洁、反应温和i 卜1 。”。而国内未见对4 三氟乙氧基苯酚的研究报道。 由于4 _ 三氟乙氧基苯酚应用广泛，其研究具有重要价值，因此有良好的发展前景， 目前的研究趋势主要有以下几个方面：开发一种简单温和的生产工艺；由于最常用的 催化剂卤化亚铜比较昂贵，急切寻找一种催化效果好而又便宜的催化剂：反应后处理 方法不适合工业大批量生产，应开发一种能工业化的后处理方法；反应最终产物中易 有副产物生成，含量不高，应减少副产物的生成，制各高含量的4 _ 三氟乙氧基苯酚。 2 硕十论定 4 三氟乙氧巷苯酚的合成丁艺研究 同时，以4 _ 三氟乙氧基苯酚合成其它三氟乙氧基芳香族衍生物也是目前有关三氟乙氧 基芳香族研究较多的方面。 1 1 3 含氟芳香族化合物的几种合成方法及存在的问题 合成含氟芳香族化合物的方法很多，现总结几种具代表性的方法。 l - 1 3 1 重氮化脱重氮化- 氟化反应 将苯胺类化合物( a 心m 2 ) 重氮化得到芳香族氟硼酸重氮盐( a r n 2 b f 4 ) ，然后把 它分解而生成芳香族氟化物( a r f ) 的合成方法( b a l z - s h i e m a n n 反应) 。该方法具体 如下：a r n 2 b f 4 盐的制备方法是将苯胺的盐酸盐用亚硝酸钠等无机亚硝酸盐重氮化所 得到的a x n z c l 盐的冰水溶液中加入用硼酸及6 0 h f 酸调制而成氟硼酸，然后把析 出的结晶用冰、乙酸、乙醚等洗净，然后用重结晶制得。重氮盐干燥后用小火焰加热 晶体表面而得到氟苯p “j 。 1 1 3 2 用一些特殊试剂如o l a h 试剂，c t t 试剂，d a s t 试剂等 已有报道的种类繁多，只能选择有几个有代表性的介绍如下：乌尔曼( u u m a n n ) 反应足现在采用比较多的方法。如2 氯- 5 碘吡啶与三氟碘甲烷反应得2 氯5 一三氟甲 基吡啶。碘苯与三氟碘甲烷反应可得三氟甲苯，收率7 4 。卤素交换法仍然是制备含 氟中间体的主要方法，如2 ，6 - - - 氯苯氰经氟化钾氟化则得2 ，6 一二氟苯氰。一种新 的三氟甲基化试剂t n s t f ( n - 三氟甲基一n 亚硝基一三氟甲基磺酰胺) 是保存在乙腈 中的流动液体，可在苯环上直接三氟甲基化得三氟甲苯。o l a h 试剂，是由3 0 的吡 啶与7 0 无水氟化氢组成的络合物。这种络合溶液相当稳定，加热5 5 仍不挥发是 一种简便而有效的试剂。如苯胺用o l a h 试剂，一步即可得氟苯，收率达7 0 。希梯 梯( c r r ) 试剂为2 一氯一1 ，1 ，2 三氟三乙胺，氟化反应条件温和，适合天然产物的 氟化。达斯特( d a s t ) 试剂是由s f 4 制得三乙氨基三氟化硫，增加了四氟化硫氟化 的选择性，能在常压下进行，它是将羟基氟化的种好试剂。常用于甾体和糖类的氟 化1 4 1 。 1 1 3 3 用氟阴离子进行的芳香族氟化反应 1 1 3 3 1 卤素交换法产生的芳香族氟化反应 卤素交换法产生的氟化反应，一般出现在被硝基、氰基那样的强吸电子基团所活 化的芳香族卤化物与碱金属氟化物之间，结果将其他卤素换为氖的方法。这个方法是 3 硕卜论丈4 - 三氟乙氧基苯酚的合成r 艺研究 在2 0 世纪6 0 年代开发，现在已在工业上被广泛利用。 b a r - x + m 1 r e a f _ f + m + x e ：吸电子基( n 0 2 ，c n ，c f 3 ，其他) ； x ：卤素，特别是氯； m f ：c s f 。k f ，其他。 该反应为一种芳香族亲核取代反应，可看作是活性的“裸体”的氟离子，攻击芳 香族分子上电子密度低的碳原子，经由m e i s e n h e i m e r 型的中间体，然后发生卤离子 的消除和芳香族环再生的反应。 1 1 3 3 2 利用吸电子基团作为离去基团的氟化反应 该氟化反应是k f 等氟化试剂攻击n 0 2 等吸电子基团，之后吸电子基团脱离而被 氟原子取代的反应，最近十分注目。如脱硝基氟化、脱磺基氟化、脱三氟甲基而氟化 等3 1 。 1 1 3 4 直接引入含氟基团 利用各种反应直接引入目标含氟基团是一种方便，简单，条件温和的合成含氟芳 香族化合物方法。本实验就是利用亲核取代反应，将亲核基团三氟乙氧基引入芳香环 中。 在以上几种合成方法中，b a l z - s h i e m a n n 、h f - 重氮化和卤素交换法已比较完善。 前两种方法部必须经过先重氮化再氟化的过程，都需要有毒试剂，同时也存在潜在的 危险性，而且路线较长、成本高，所以现在工业上已经被淘汰【5 】。卤素交换氟化反应 由于原料易得，工艺简单、操作安全在2 0 世纪5 0 年代后得到了巨大的发展，并很快 代替重氮化方法成为合成含氟芳香化合物的主要工业化方法。但是，卤素交换氟化法 对设备的腐蚀性较强，且工业三废处理起来较为麻烦。综七几种合成方法，结合本实 验室软硬条件，选择直接将三氟乙氧基作为砌块引入芳香环中。此方法简单、清洁、 操作条件比较温和、所需设备要求不高、容易进行【4 0 1 6 1 1 2 本论文研究内容 本论文的主要研究任务是关于4 _ 三氟乙氧基苯酚的合成工艺的研究。结合国内外 已有的含氟芳香族化合物合成路线及其他合成路线的优缺点，寻找一条较佳的合成工 艺路线。在研究的过程中，本论文要完成和解决以下几方面的实验内容和问题。 4 硕十论文 4 - 三氟乙钮幕苯酚的合成t 艺研究 ( 1 ) 通过对4 _ 三氟乙氧基苯酚的合成工艺的研究，提高反应产物的得率。本论 文主要采用碘化亚铜作催化剂，对溴苯酚和2 ，2 ，2 一三氟乙醇钠为原料，通过亲核取 代反应，合成产物年三氟乙氧基苯酚。通过对温度、时间、催化剂用量、原料的物料 比、溶剂的种类、溶剂的用量等工艺条件的研究，确定较佳的合成工艺，提高反应产 物的得率。 ( 2 ) 本实验所用催化剂和溶剂，由于其价格较为昂贵，在后处理的过程中损失 很大，造成合成成本高、重金属环境污染严重。在本论文中，讨论如何回收循环利 用催化剂和溶剂，降低成产成本。 ( 3 ) 本实验还对制备工艺进行工艺放大实验设计，主要包括生产工艺流程、具 体的各个生产环节和主要工艺参数等。 5 母卜论文4 - 王氟乙氧幕苯酚的台成丁艺研究 2 实验与表征 2 1 试剂及仪器设备 2 1 1 试剂 乙酸乙酯 异丙醚 三氯甲烷 石油醚 乙醇( 9 5 ) n ，n 二甲基乙酰胺 1 一甲基。2 一吡咯烷酮 n ，n 一二甲基甲酰胺 六甲基磷酰三胺 2 ，2 ，2 三氟乙醇 对溴苯酚 对氯苯酚 对碘苯酚 氢碘酸 碘化亚铜 无水硫酸镁 无水氯化钙 硫代硫酸钠 硫氰化钾 氢化钠 盐酸 硝酸 硫酸 碘化钾 柱层析硅胶 氮气 a r国药集团化学试剂有限公司 c p上海凌峰化学试剂有限公司 c p 上海凌峰化学试剂有限公司 a r北京长海化工厂 a r 国药集团化学试剂有限公司 c p 上海凌峰化学试剂有限公司 c p 国药集团化学试剂有限公司 a r 国药集团化学试剂有限公司 c p国药集团化学试剂有限公司 工业级浙江上虞市三和医药化工有限公司 工业级山东省淄博市临淄天元福利化工厂 工业级江苏省金坛市华东化工研究所 工业级金坛市思达化工有限公司 工业级上海邦成化工有限公司 a r国药集团化学试剂有限公司 a r 上海试剂四厂 a r 广东汕头市西陇化工厂 a r 国药集团化学试剂有限公司 c p国药集团化学试剂有限公司 a r天津市化学试剂研究所 a r 南京化学试剂有限公司 c p上海前进化学试剂厂 a r南京化学试剂一厂 a r国药集团化学试剂有限公司 c p青岛海洋化工厂分厂 一级品中电集团公司南京第五十五研究所 6 面卜论文 4 三氟乙氧萆苯酚的台成工艺研究 2 1 2 仪器、设备 直形冷凝管，球形冷凝管，5 1 x h n l 雎口圆底烧瓶，2 5 0 m l 单口圆底烧瓶， 1 0 0 m l 量筒，5 0 m l 量简，1 0 m l 量筒，克氏蒸馏头，真空接液管，5 0 0 m l 四口围 底烧瓶，2 5 0 m l 四口圆底烧瓶，1 0 0 m l 磨i ：1 - - - 角烧瓶，5 0 m l 磨砂三角烧瓶，2 5 0 m l 三角烧瓶，5 0 0 m l 广口瓶，2 m l 移液管，1 0 0 0 m l 抽滤瓶，漏斗，玻璃棒，四氟搅 拌棒，层析柱，毛细管。 z f 4 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 h g l 0 1 1 烘箱南京盈鑫实验仪器有限公司 氮气减压阀青岛华青仪表( 集团) 有限公司 循环水式真空泵巩仪市英峪予华仪器厂 d w k 套式电热器江苏南兴乡荣原联合电器厂 搅拌电机金坛市新航仪器厂 水浴锅国华电器有限公司 j j l 增力电动搅拌器金坛市新航仪器厂 电子继电器上海浦东荣丰科学仪器有限公司 架盘天平江苏常熟市衡器厂 电子天平天津市天马仪器厂 2 2 样品的制备 2 2 1 反应部分 取一定量的氢化钠于四口烧瓶中，加入适量溶剂n ，n - - - 甲基乙酰胺( d m a c ) ， 打开机械搅拌，将适量的2 ，2 ，2 一三氟乙醇慢慢滴加进去并用冰水浴冷却。把对溴 苯酚和催化剂投入烧瓶中，搅拌半小时后加热，控制一定温度数小时。整个过程需 要在氮气保护下完成。 2 2 2 后处理部分 反应完毕后冷却至室温，用稀盐酸调p h 值至微酸性，用真空泵抽滤，用乙酸 乙酯萃取滤液，并用饱和食盐水洗之，之后用适量无水硫酸镁干燥过夜。经过简单 蒸馏、减压蒸馏可得租产品，再经过柱层析可得纯品。 7 硕t 论文4 - 三氟乙氧摹苯酚的台成丁艺研究 2 2 2 1 过滤 待反应液冷却至室温，用5 的稀盐酸调p h 值至微酸性，注意要边搅拌边加盐 酸，防止中和反应过快放出大量热，而使其中催化剂被空气氧化。调完p h 值静置， 待沉淀充分后进行过滤，为加速过滤可采用减压过滤，连续过滤两次，将滤液合并 进行萃取，收集滤饼以便回收催化剂。 2 2 2 2 萃取 将滤液倒入锥形漏斗中，加适量乙酸乙酯，旋卜旋塞用力振荡，待混合充分后 置于铁架台1 - 静置，观其分层完全后将下部水层放出进行下一次萃取，收集上层萃 取相，根据经验连续萃取三次即可，合并有机相并加适量无水硫酸镁进行干燥。注 意：若静置后不分层，可加适量饱和食盐水促使其快速分层，或再加适量乙酸乙酯 即可分层。 2 2 2 3 常压蒸馏 将干燥过的有机相倒入2 5 0 n d 。的单口烧瓶中加几片沸石，按照常压蒸馏的要 求蒸馏，用油浴加热升温，注意升温要均匀缓慢，7 0 8 0 c 时收集第馏分，此馏 分为乙酸乙酯。 2 2 2 4 减压蒸馏 该过程是提取产品禾三氟乙氧基苯酚的过程。将以上简单蒸馏得到的溶液按照 减压蒸馏要求进行蒸馏，用油浴升温，抽真空。在1 0 m m h g 的压力下，接取温度为 1 4 0 1 6 0 的馏出液。该馏出液通过气质联用( g c m s ) 进行定性分析初步确定是 产物为目标产物4 - 三氟乙氧基苯酚。 2 2 2 5 柱层析分离 柱层析法是实验室较常用的物理分离方法。当杂质与目标产品的极性相差较大 时，可以选用活性较高的吸附剂，利用产品与杂质与吸附剂吸附能力不同而使产品 和杂质彼此分开，达到提纯的效果。 根据气相色谱( 见附图a 1 ) 可看出减压蒸馏的产物中含有一些杂质，它们与 目标产品的出峰时间相差较大，其极性与产物的极性相差比较大，采用柱层析可以 将目标产品和杂质分离。 本试验采用硅胶为吸附剂，用湿法装柱，先将溶剂装入柱中，再将硅胶和溶剂 8 硕十论文 4 三氟乙氧基苯酚的合成工艺研究 调成浆状，慢慢倒入柱中，将柱子下端活塞打开，使溶剂流出，吸附剂渐渐下沉， 加完硅胶后，继续让溶剂流出，其间用洗耳球不断地敲打柱身，使装填均匀，待硅 胶沉淀不变为止，在顶部盖一层滤纸后装柱完成。将样品小心倾倒入柱子中，并用 溶剂不断洗脱，观察色带移动情况，用薄层分析法跟踪产品，有产品流出时，收集 此时组分直至收集完全。将收集的产品组分合并进行减压蒸馏即可得纯品。 2 3 工艺路线图 4 三氟乙氧基苯酚工艺路线图如图2 3 图2 34 - 三氟乙氧基苯酚工艺路线图 c h a r t2 3 p r o c e r o u t ec h a r to f 4 - t r i f l u o r o e t h o x yp h e n o l 2 4 样品表征 该物质是通过气质( g c - m s ) 、核磁( 1 h - n m r ) 、氟谱( 1 9 f n m r ) 、元素分析 和红外波谱( 己) 进行定性分析；通过液相色谱( h p l c ) 进行定量分析。 2 4 1 气质联分 b d c 。 由于本试验指标越高越好，即产率越高越理想。由m a x ( k 。k 2 。l 【3 ，) 相应的各因 子水平确定了合成4 一三氟乙氧基苯酚的最佳工艺条件为：a 1 8 2 c l d 2 ，即反应所用溶 剂为n ，n 二甲基乙酰胺( d m a c ) ； n ( b r a r o h ) ：n ( c f 3 c h 2 0 n a ) ：n ( c u i ) = l ：2 ：6 ； 反应温度为1 2 0 ；反应时间1 0 h 。根据以1 - 得出的最佳工艺经过三次验证试验，产 率均在9 0 以上，达到了预期的优化目的。 颂十论文 4 三氟乙氧堆苯盼的含成丁芝研究 4 溶剂和催化剂的循环利用 本实验所用溶剂n ，n 二甲基乙酰胺和催化剂碘化亚铜价格都比较昂贵，如果反 应完成后不经过处理就将其排放掉会对环境造成极大的污染。如果能将溶剂和催化剂 进行回收利用，既节约了原料达到经济的目的，又避免了对环境的污染，这也是近几 十年来所倡导的绿色工艺所要求的。所以，本实验对溶剂和催化剂的回收利用进行一 系列的研究。 4 1 溶剂的循环利用 在该反应中，所用的溶剂是n ，n 二甲基乙酰胺( d m a c ) ，它是一种常用的高 沸点( 沸点为1 6 5 5 c ) 极性溶剂，常用作溶剂与催化剂。在此反应中溶剂并不参与 反应。对回收溶剂的套用是适应工业化生产要求的，一方面可以节省生产成本，节约 开支；另方面也是环保需要，减少对环境的污染。因此，本论文对溶剂的回收再利 用进行了实验研究。 4 1 1 溶剂的回收 由于d m a c 的沸点比水高很多，当采用蒸馏方法进行回收时，需要对大量的水 进行蒸发，由于水的热容大，因此用蒸馏法处理存在能耗大的问题，这对于工业生产 来讲足不经济的，所以不考虑。 而溶剂萃取可以有选择的从废溶剂中提取d m a c ，然后用闪蒸的方法使萃取剂 回收循环利用，这不仅对废水进行了处理，而且也回收了d m a c ，能耗也不是太高， 因此，本实验研究了用溶剂萃取法回收废溶剂中d m a c 。 d m a c 中的酰胺基团在紫外光区1 9 8 r i m 处有最大吸收，且线性关系良好，可用 于对d m a c 浓度的定量分析。本实验所用分析仪器足u v - 1 6 0 1 型紫外一可见分光光度 计，厂家是日本的s h i m a d z u 公司。 本实验选择了三种工业上较常用的，回收方法较成熟的低沸点溶剂( 三氯甲烷， 乙酸乙酯，异丙醚) 对d m a c 进行萃取实验。 单级萃取操作如下：按所需的相比量取萃取剂与废液放入萃取瓶中后，用力振荡 5 m i n ，置于铁架台卜静置，待分层充分，将上层清夜的浓度做适量稀释，并用同样稀 释倍数的萃取剂达平衡的蒸馏水做空白，用紫外可见分光光度计测定萃余液中 d m a c 的浓度娜i 依照下列公式计算各自的分配系数。 硕十论文牟三氟乙氧毕苯酚的合成二r 艺研究 c 昌 西。k 公式中c 暑，c 2 分别为溶质b 在溶剂a ，b 中的浓度，k 为分配系数。 根据相似相溶的原理，萃取机理应是物理溶解萃取，草级萃取得到的分配系数及 热能国际的物理性质见表： 表4 1 1 低沸点萃取剂的性能参数 t a b l e4 1 1 p e r f o r m a n c ep a r a m e t e r so fl o w - b o i l i n ge x t r a c t a n t s 溶剂萃取法溶剂的选择是非常重要的，是此方法的关键。在选择萃取剂时，除了 要考虑它对d m a c 具有较好的萃取性能外，还要考虑到以下几点：萃取剂在水中的 溶解度低，以减少萃取剂夹带损失，并保证分离效果；与水的分相好，传质速度快， 不易乳化夹带：容易回收。 从表中可以看出，氯仿对d m a c 的萃取分配系数远大于其他丽种溶剂。同时它 的其它物理性质也适合作萃取剂，因此决定选用氯仿作为处理含d m a c 废液的萃取 溶剂。 萃取相经过简单蒸馏即可以得到高纯度的d m a c 。 4 1 2 回收溶剂套用对反应的影响 本论文对回收溶剂套用进行了实验研究。以回收的d m a c 为溶剂，反应物料比 n ( b r a r o h ) ：n ( c f 3 c h 2 0 n a ) ：n ( c u l ) = l ：2 ：4 ，保持反应温度1 4 0 。0 不变，选择反应时间范 围1 0 h 分别进行试验研究。 硕l 论文4 三氟乙瓴幕苯鼢的合成二r 艺研究 表4 1 2 回收溶剂套用对反应的影响 t a b l e 4 1 2 e f f e c t o f r e c o v e r ys o l v e n t 0 0 t h e r e a c t i o n 由衷可以看出，利用回收的d m a c 作为溶剂进行套用，依然有较高的收率。但 与原纯溶剂比起来收率有所降低，这足由于回收的溶剂中含有一部分杂质，主要是未 反应的三氟乙醇，水和其它杂质，所以进行套用会产生较多杂质。随着套用次数的增 加，产品的收率显著降低，这是由于其中含有的水在加热温度升高时，催化d m a c 分解，其中含水量越多，d m a c 的分解速率越快。所以可以将回收的溶剂经过干燥 后再循环使用。 4 2 催化剂的循环利用 以往的实验过程中，金属盐催化剂在后处理过程中因为投入量少而很难回收，损 失很大，真正能够回收利用的很少。这样，在工业化生产中势必会造成生产成本的提 高。另外，重金属盐的流失会造成严重的环保污染问题。本节将采用常规的方法对反 应催化剂碘化亚铜进行回收再利用。 4 2 1 催化剂的回收鲰删 本实验所用的催化剂碘化亚铜是工业中较为常用的催化剂。由于在反应中形成了 失去活性的铜盐、残余的钠盐及其它残余固体等，因而产生了催化剂废渣。在这种废 渣中，具有回收价值的主要是铜盐。废渣中所含有的铜主要以失去活性的碘化亚铜和 氧化亚铜的形式存在。为了从这种废渣中提取高活性碘化亚铜可运用：溶解还原法。 溶解还原法是将催化剂废渣加入反应器中，与一定浓度的“碘化钾一氢碘酸”料 液升温浸泡，不断进行搅拌，使废渣与料液充分接触，这样废渣中的碘化亚铜及由氧 化亚铜与酸反应都溶解在料液中。注意，在这一过程中，应控制液温不可高于7 2 ， 否则会使c u + 受热发生氧化生成c u “；此外还会使有毒的气体挥发出来，操作中一定 要注意。此点甚为关键，否则会影响到产品的纯度和活性。上述“络合溶解”反应 完毕后，让料液静置澄清。将1 - 层科液进行抽滤，滤液送至还原程序中；下部滤渣等 再用酸充分洗涤、抽干后，洗液与滤液合并，其它废渣弃去。将卜述经合并的溶液在 充分搅拌下，加入适量去离子水进行稀释，并加入适量的亚硫酸钠进行反应，温度控 制在6 5 7 0 之间。有关反应式为： 2 c u “+ 2 r + s 0 ，玉+ h 2 0 呻2 c u il + s 0 4 2 + 2 h + 硕论文4 - - - 氟乙氧堆苯盼的合成丁艺研究 还原反应完全后，静置，让析出的碘化亚铜沉淀充分沉降。虹吸出h 层清液后， 将下层沉淀物进行抽滤并用去离子水一稀酸一乙醇依次进行洗涤( 乙醇洗涤液要加以 回收) 、抽滤尽干。将抽滤干后的碘化亚铜结晶粉末放置于搪瓷盘中，送入真空干燥 器中于6 0 下烘干后可制得灰白色疏松的碘化亚铜粉末，装入洁净干燥的瓶中密封， 即为碘化亚铜成品。 4 2 2 碘化亚铜的测定4 2 1 本实验对回收的碘化亚铜采取氧化还原滴定法进行测定，具体的操作步骤如下所 所述。 用分析天平准确称取0 5 0 6 9 上述所得碘化亚铜样品于2 5 0 m l 锥形瓶中，加入 适量的浓硝酸，加热数分钟除去生成的碘，然后加入5 m l 硫酸( o 5 m o l l 1 ) ，加热除 去多余的硝酸，加2 5 m l 蒸馏水溶解，加1 0 k i 溶液1 0 m l ，立即用n a 2 s 2 0 3 标准溶 液滴至浅黄色，加淀粉指示剂2 m l ，继续滴至浅蓝色，再加入1 0 硫氰化钾溶液1 0 m l 摇均，溶液的蓝色转深，在继续用硫代硫酸钠标准溶液滴至蓝色刚好消失为止，记录 所消耗硫代硫酸钠标准溶液的体积。 按下列计算碘化亚铜的百分含量： c u i = c v t 丽1 9 0 - 4 5 w 1 9 0 4 5c v 1 0 0 = 一 w 式中：c 硫代硫酸钠标准溶液的浓度，t o o l l 1 ： v - 滴定时消耗硫代硫酸钠标准溶液的体积，札； w - 碘化亚铜样品的质量，g ； 1 9 0 4 5 碘化亚铜的摩尔质量，g t o o l l 。 下表是对同一批回收的催化剂百分含量的测定结果。 表4 2 2 回收催化剂含量 t a b l e4 2 2 r e c o v e r yc a t a l y s tc o n t e n t 从表可以看出，利用以方法所回收的催化剂碘化亚铜的平均百分含量达到 碗卜论文4 = ：氟乙氧堆苯酚的台成二r 艺研究 9 0 ，达到再利用所要求的含量。 4 2 3 回收催化剂套用对反应的影响 要检验回收的催化剂是否能达到再利用所要求的就是对回收的催化剂进行套用， 看其对反应收率的影响。所以本节就是利用回收的催化剂循环套用进行实验研究。以 回收的碘化亚铜为催化剂，以d m a c 为反应溶剂，反应物料比 n ( b r a r o h ) ：n ( c f 3 c h 2 0 n a ) ：n ( c u i ) = 1 ：2 ：4 ，保持反应温度1 4 0 不变，选择反应时间1 0 h 分别进行实验研究。下表为实验结果。 表4 2 3 回收催化剂套用对反应产物得率的影响 t a b l e4 2 3e f f e c to f r e c o v e r yc a t a l y s to nt h er e a c t i o n 从衷中可以看出，回收的催化剂的催化效果与原催化剂的催化效果相差不大，而 且每次产率都在8 0 左右非常稳定，说明回收的催化剂达到了可循环利用的目的，也 说明以上的催化剂回收方法可行，适于推广。 顾l 论文 4 - 一氟乙氧摹苯酚的合成t 艺研究 5 制备工艺放大实验设计 为了将实验室小试结果中试化，所以参考实际操作情况，初步设计以下工艺放大 实验。但由于时间仓促，未进行工业化初步实验。 5 1 中试生产工艺流程图嘲 图5 1 中试生产工艺流程图 c h a r t 5 1p r o c e s s f l o w d i a g r a m o f p i l o t p r o d u c t i o n 5 2 中试生产工艺流程说明 5 2 1 反应原理和工艺特点 5 2 11 取代反应工序 向合成釜中依次加入三氟乙醇钠、溶剂、催化剂、对溴苯酚等原料，然后进行氮 气置换，在4 0 6 0 分钟内升温到1 1 0 1 3 0 c ，并再此温度下保持l o d , 时。反应结束后， 2 8 硕十论文4 - - - 氟乙氧摹苯 吩的合i 豌丁艺研究 降温至3 0 c ，压料到酸化釜。 5 2 12 后处理工序 在酸化釜放入盐酸进行酸化，将禾三氟乙氧基苯酚钠盐中和成4 三氟乙氧基苯 酚，然后用过滤器将催化剂和中和所得的钠盐过滤掉，将滤液打入萃取器中用乙酸乙 酯进行三次萃取，将禾三氟乙氧基苯酚从水相中彻底萃取出来。萃取后水相放入废水 储罐并进行进步处理：每批料的第一次萃取后油相直接进行蒸馏分离乙酸乙酯和产 品，二、三次萃取后乙酸乙酯在下一批料的第一次萃取中进行套用，蒸馏后乙酸乙酯 套用到萃取中，4 三氟乙氧基苯酚放入产品储罐供给下一步工序使用。 5 2 2 工艺流程叙述 5 2 2 1 取代反应 将d m a c 用泵从d m a c 储罐中打到d m a c 计量槽，准确计量后，加入到反应釜 中。开动搅拌器，低速搅拌。由手孔依次加入对溴苯酚，三氟乙醇钠、催化剂。关闭 手孔及各计量槽阀门，用氮气试压。在确定设备密封完好后，保留氮气余压至0 4 mp a ， 开动导热油系统升温。在4 0 - 6 0 分钟内升温至1 2 0 ( 2 ，并在1 2 0 。c 保持1 0 小时。釜内压 力在1 2 。1 6 m p a 之间。待反应结束后，用釜内蛇管在3 0 - 4 0 分内将物料降温至3 0 c ，放 压至0 2 o m p a ，用釜内余将物料压至酸化釜中。 5 2 2 2 酸化 待反应物料压至酸化釜后稳定3 0 分钟，用耐酸输送泵从盐酸储罐将盐酸压入酸化 釜中( 在机械搅拌下加) ，至p h 值为5 左右时，停止加盐酸，保持1 0 分钟p h 值不变为 酸化终点。用氮气将物料经过滤器压入到萃取器中。 5 2 2 3 萃取 通过乙酸乙酯计量槽准确计量乙酸乙酯，快速搅拌下加入到萃取器中，快速搅拌 2 0 3 0 分钟，使水油两相充分混合后，静止分层2 0 一3 0 分钟，利用锅底放料管线上的视 镜和p h 测定仪表对油水相进行分离，将下层的水相用泵打入到萃取器中进行下次萃 取，上层油相经过滤器压入到储罐中。按以上操作连续萃取三次。 硕士论文 4 - 三氟乙氧堆苯酚的合成t 艺研究 5 2 2 4 蒸馏 5 2 2 4 1 常压蒸馏 先预热再沸器，当釜温1 2 0 c ，用4 一三氟乙氧基苯酚乙酸乙酯输送泵将储罐中的 舢三氟乙氧基苯酚一乙酸乙酯以一定流速输送到再沸器中，再沸器的釜温为1 2 0 4 c ，收 集7 0 8 5 。c 的馏分，经冷凝器冷凝，回收的乙酸乙酯放入到4 一三氟乙氧基苯酚一乙酸乙 酯p 1 收储罐中，待所有的乙酸乙酯全部蒸馏完后，进行减压蒸馏。 5 2 2 4 2 减压蒸馏 开动真空系统，在真空度1 0 m m h g t ，收集1 4 0 1 6 0 。c 的馏分，经冷凝器放入产品 储罐中。将残液放入到回收储罐中。 5 2 2 5 结晶 用泵将油状产品压到结晶釜中，用石油醚输送泵从石油醚储罐压入结晶釜中，待 结晶充分后，经过滤将产品送至真空干燥器中进行于燥。 5 2 3 主要工艺参数 5 2 3 1 取代反应工序 升温时间为4 0 - 6 0 分钟，保持温度1 1 m 1 3 0 ，保持时间1 0 4 , 时，保持釜内压力在 1 2 - 1 6 m p a 之间，降温时间3 0 分钟，降温后温度3 0 c 。 5 2 - = i 2 酸化、萃取工序 酸化加酸时间为3 0 分钟，保持时间为l o 分钟，酸化终点p h 值为4 6 ：三次萃取的 搅拌时间均为2 0 - 3 0 分钟，静止分层时间均为2 0 一3 0 分钟。 5 2 3 3 蒸馏工序 常压蒸馏的再沸器温度为1 2 0 c ，常压蒸馏收集馏分的气相温度为7 0 8 5 ( 2 ，减压 蒸馏的真空度为1 0 m m h g ，减压蒸馏收集产品的温度为1 4 0 - 1 6 0 。c 。 硕十论文4 - 三氟乙瓴甚苯酚的合成丁艺研究 6 结论 本论文通过大量文献的查阅和研究，结合国内外已有的含氟芳香族化合物合成路 线及其合成路线的优缺点，寻找一条较佳的合成工艺路线。在此合成路线的基础上， 着重对反应体系进行了研究并合成出目标产物。通过n m r 、g c - m s 、i r 、元素分析 以及h p l c 等检测手段，对反应产物进行定性和定量分析，确定了目标产物，并对目 标产物进行了物理性质的分析。论文主要从三个方面进行了重点研究。 实验确定的工艺路线是采用碘化亚铜作催化剂，对溴苯酚和2 ，2 ，2 - 三氟乙醇 钠为原料，通过亲核取代反应，合成产物4 _ 三氟乙氧基苯酚。通过对温度、时间、 催化剂用量、原料的物料比、溶剂的种类、溶剂的用量等工艺的研究，确定了最佳 的工艺条件：反应所用溶剂为n ，n 二甲基乙酰胺( d m a c ) ：反应温度为1 2 0 ； n ( b r a r o h ) ：n ( c f 3 c h 2 0 n a ) ：n ( c u d = 1 ：2 ：6 ：反应时间l o h 。 实验所用催化剂和溶剂，由于其价格较为昂贵，在后处理的过程中损失很大，造 成合成成本高、重金属环境污染严重。在本实验中，参考相关文献通过实验确定了 适合本实验的停化剂和溶剂回收方法。 为了适应工业生产，本实验还对工艺进行工艺放大实验初步设计，主要包括生产 工艺流程、具体的各个生产环节、主要工艺参数等。 由于时间仓促，本实验还存在很多不足，如研究催化剂的催化机理，继而开发一 种既经济又易回收的催化剂；进行工艺放大实验，通过实验建立一套适于工业生产的 优化工艺从而达到工业化的目的。 3 l 硕t 论文4 - 兰氟乙氧基苯酚的合成丁艺研究 致谢 本论文是在导师陆明教授的悉心指导和关怀下完成的。两年多来陆老师在生活 上和学习k 均给了我很大的帮助以及很多的支持与鼓励，使我能顺利地完成我的学位 论文，我从内心深处感谢陆老师。陆老师以身作则、言传身教，使我受益匪浅；陆老 师严谨的治学态度、渊博的学识和平易近人的性格给我留下了终生难忘的印象，在此 谨致以最衷心的感谢和最荚好的祝福! 在论文期间，得到了课题组及3 0 2 教研室的老师们的指导和帮助