帕金森病的治疗静中心剖析.ppt

帕金森病的治疗,JamesParkinson1817,“帕金森病”的由来-伦敦医生Parkinson,ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans),历史和现实,1817年JamesParkinson首次描述以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病“震颤麻痹”(shakingpalsy)1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病(Pakinson,sdisease，PD)65岁以上的人群患病率达1.7%，全球患者超过600万中国有200万患者，每年新增近10万,帕金森病可以出现的临床表现,静止性震颤(statictremor),肢体远端搓丸样动作频率：46Hz静止性,动作迟缓(bradykinesia),日常活动减慢（使用餐具、进食、个人卫生）、联带摆动减少、拖步小写症起身困难、翻身困难,强直（rigidity）,铅管样强直齿轮样强直特殊姿势：面具脸构音不清、吞咽困难,6,平衡障碍慌张步态构音障碍、流涎、吞咽困难日常生活不能自理,姿势反射障碍,7,非运动症状,感觉症状：嗅觉减退、疼痛植物神经症状：便秘、多汗、小便障碍、体位性低血压抑郁、认知功能障碍、幻觉、精神障碍睡眠障碍体重减轻,非运动症状,PD患者视幻觉-艺术家PD患者的描绘,治疗计划,康复及运动治疗心理治疗药物治疗手术治疗,抗胆碱能药物：苯海索（安坦）MAO-B抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰减少多巴胺重吸收：金刚烷胺多巴胺受体激动剂：吡贝地尔、普拉克索左旋多巴及其复方制剂：美多芭、息宁控释片COMT抑制剂：恩他卡朋（珂丹）,帕金森病的治疗药物,药物治疗,抗胆碱能药特点：主要改善震颤及肌强直常用药物：安坦，12mg,t.i.d东莨菪碱，0.2mg,t.i.d副作用：口干、瞳孔散大及调节障碍面红及出汗减少、便秘，记忆力下降,金刚烷胺,特点促进多巴胺释放减少重吸收拮抗兴奋性氨基酸的毒性作用剂量0.1b.i.dt.i.d,一般在3pm前服用副作用失眠、足踝水肿、皮肤网状青斑等,DA的代谢途径,L-DA,3-MT,DA,BBB,DA,3-MT,DOPAC,HVA,COMT,MAO-B,MAO-B,COMT,酪氨酸,TH,多巴胺受体,DDC：多巴脱羧酶DOPAC：二羟苯乙酸3-MT：甲基多巴胺HVA：高香草酸DA：多巴胺L-DA：左旋多巴,DDC,B-单胺氧化酶抑制剂特点：与多巴制剂合用可减少后者用量可减轻多巴制剂引起的轻度症状波动可能有神经保护作用轻度抗抑郁作用药物：司来吉兰(咪哆吡，金思平),5mg,b.i.d雷沙吉兰1-2mg，q.d.副作用：恶心，轻度心律失常，多梦、幻觉，有精神病的PD患者禁用，骨骼肌不适，轻度肝功能异常,多巴胺受体激动剂特点：早期应用，减少多巴制剂用量；可能会延缓病情进展；常用药物：溴隐停2.5mgbid协良行普拉克索0.25mgtid泰舒达50mgbid副作用：胃肠道反应、体位性低血压、口干、便秘或腹泻、幻觉,儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂特点：阻止DA降解，增强多巴制剂疗效；改善PD患者剂末或“开-关”现象；单用无效药物：托卡朋(答是美)0.1tid首剂与多巴制剂同服恩他卡朋(珂丹)0.2tid与多巴制剂同服副作用：口干、头晕、失眠、腹泻、肝损害,多巴胺替代疗法特点：对PD各种症状都有效常用药物：左旋多巴：现已少用复方多巴制剂：美多巴、息宁等副作用：胃肠道反应、低血压、“开-关”现象和“剂末”现象、异动症、精神情感异常,开关现象（onoff）,帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象一天当中，患者的症状在突然缓解（开期）与加重（关期）之间波动，可反复迅速交替出现变化速度非常快，且不可预测，如同电源开关一样。,剂末现象（wearingoff）,又称疗效减退或剂末恶化,是指每次用左旋多巴类药物的有效作用时间缩短,症状随血液药物浓度发生规律性波动。与“开-关现象”相似，但可以预测治疗5-6个月，2年内发生率40%,异动症（dyskinesia）,“异动症”是为一种舞蹈样、手足徐动样或简单重复的不自主动作，常见于面部肌肉，颈、背和肢体亦可出现。不自主动作幅度可以很大,可持续整个左旋多巴的起效期分为剂峰型和双相型，前者出现在多巴制剂服用药效最佳的时期；后者常出现在药效快出现前或消失前。,多巴制剂发展历史,左旋多巴治疗帕金森病已有40年的历史，至今仍是最有效药物1913,MarcusGuggenheim从蚕豆中提取左旋多巴1966,Birkmayer从罗氏公司得到了脱羧酶抑制剂苄丝肼1967,Birkmayer报告显示，在口服左旋多巴后运动障碍获得戏剧性的改善1973美多巴-左旋多巴和苄丝肼复合片诞生1968威廉诺尔斯“镜像催化”生产高纯度左旋多巴,2000年诺贝尔生理医学奖2001年诺贝尔化学奖,早期PD的治疗,绝大数应采取综合治疗康复治疗心理治疗药物治疗药物治疗是首选且是主要的治疗手段目标在改善运动症状的同时，重在延缓病情的进展,预防和减少运动并发症的发生,初始治疗的选药原则,65岁，且无认知功能障碍者,DR激动剂,司来吉兰,复方多巴制剂COMT-I,复方多巴制剂,安坦（以震颤为主者）金刚烷胺,65岁，或有认知功能障碍者,复方多巴制剂COMT-I,复方多巴制剂,DR激动剂/司来吉兰复方多巴制剂COMT-I,手术治疗,若在早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，则症状改善往往已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗早期选择低剂量复方左旋多巴治疗的患者，发展至中期时症状改善往往也不显著，应加大剂量或添加DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺或COMT抑制剂,中期PD治疗,晚期PD治疗,晚期PD的临床表现极其复杂，其中有药物不良反应，也有疾病本身进展因素参与继续力求改善运动症状处理一些可能产生的运动并发症和非运动并发症,非运动症状的治疗,自主神经功能障碍的治疗,治疗便秘增加饮水量和高纤维含量的食物，可以考虑停用抗胆碱能药，加用通便药治疗泌尿障碍减少晚餐后的摄水量，效果不佳者可应用外周抗胆碱能药物，尿频者可试用舍尼亭（托特罗定）治疗直立性低血压去除引起低血压的药物，睡眠时应抬高头位，不要平躺；患者和家属应认识到饱食、高温和用力会降低血压，高盐饮食、打绑腿、穿弹力袜等,失眠的处理,夜间PD症状相关者，加用L-Dopa控释片、长效DA受体激动剂或COMT抑制剂会有效峰值异动症引起的，将睡前药物减量，如仍不能控制症状，则可加用氯氮平等如上述方法均无效，则考虑加用安定类镇静剂，严重者可用小剂量的抗精神病药物，如氯氮平、喹硫平等,嗜睡的处理,白天睡眠增多纠正睡眠倒错增加白天的活动量减少抗精神病药物的用量，如氯氮平等减少多巴胺受体激动剂的用量或或换用另一种类型的多巴胺受体激动剂,不安腿综合征和周期性肢体运动综合征的处理,DA受体激动剂如森福罗等治疗有效对于正在进行L-Dopa单药治疗或左旋多巴合用DA受体激动剂治疗的患者，增加睡前L-Dopa控释片的剂量也可奏效如果半夜醒来后出现，则可将美多芭改为息宁或增加服用美多芭的次数，也可加用珂丹,精神症状的治疗,先停用最后应用的药物或者首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DA受体激动剂；若采取以上措施患者仍有症状，则将L-Dopa逐步减量对认知障碍和痴呆可应用胆碱酯酶抑制剂对幻觉和谵妄可选用氯氮平、喹硫平等对于易激惹状态可应用劳拉西泮和地西泮抑郁的治疗:舍曲林,外科治疗,丘脑切开术立体定向苍白球切开术特点：治疗震颤疗效明显运动减少几乎无效适应证：以震颤和/或强直为主者并发症：运动、言语障碍，精神障碍,脑深部电刺激(DeepBrainStimulateDBS),通过植入大脑中的电极，发放高频电刺激至以下控制运动的相关神经核团:丘脑腹外侧核(Vim)丘脑底核(STN)苍白球内侧部(GPi)电刺激干扰异常神经电活动，将运动控制环路恢复到相对正常的功能状态全球有超过75,000患者受益于脑深部电刺激疗法中国有超过2,200患者受益于脑深部电刺激疗法,脑深部电刺激(DeepBrainStimulateDBS),Soletra单通道输出,Kinetra双通道输出,8840NVision临床医生用程控仪,脑深部电刺激(DeepBrainStimulateDBS),禁忌证：明显的认知障碍显著的、难以控制的精神疾患相对禁忌：曾经接受过毁损术者稳定控制的高血压患者其他共患基础疾患心脏起搏器抗凝、抗血小板聚集轻度情感障碍、焦虑症和明确的由PD药物引起的幻觉或行为障碍,适应证：药物难以控制的震颤不能耐受药物治疗运动波动/异动,最佳患者人选：多巴制剂反应性好病程短年纪小于70岁,STN-DBS治疗对运动状况的改善-系统回顾,Hamani等在STN-DBS相关文献的系统回顾中所得出的运动功能受益情况。已发表的471例STN-DBS患者效果（患者来源于13个国家34个中心所开展的38项研究。（后13）,澳大利亚转诊指南临床神经科学杂志16(2009)10011008,用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量长期维持最后需要强调的是PD患者的非药物治