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文档简介

外周T细胞淋巴瘤诊断及治疗新进展,中山大学肿瘤医院化疗科,1,淋巴瘤(TVSB),好彩是B细胞!,T细胞,真倒霉!,2,淋巴瘤(TVSB),B细胞淋巴瘤方案多,效果好有效药物多DFSOS,T细胞巴瘤方案少,效果差有效药物少dsfos,3,WHO分类:各亚型比例,国际淋巴瘤分类研究组:对1403例分类研究,24%,5%,6%,6%,6%,22%,31%,弥漫大B细胞(DLBCL)滤泡(FL)小淋巴细胞(SLL)套细胞(MCL)周围T细胞结外边缘区(MALT)余下各亚型,4,T/NK细胞淋巴瘤(WHO2001),白血病/弥漫性1.前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)2.慢性(幼)淋巴细胞白血病(T-CLL/PLL)3.大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)4.侵袭性NK细胞白血病(ANKCL)5.成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)皮肤型6.菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)7.原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),5,T/NK细胞淋巴瘤(WHO2001),其它结外型8.节外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL)9.肠病型T细胞淋巴瘤(ITCL)10.肝脾T细胞淋巴瘤11.皮下皮下脂炎膜样T细胞淋巴瘤淋巴结型12.周围T细胞淋巴瘤(PTL)13.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)14.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),原发性全身型,6,T-NHL的治疗现状,T-NHL占NHL的10%-15%,我国比例略高,约占NHL的2535。发病率低、异质性明显、往往缺乏T细胞克隆免疫表型。整体来说,T-NHL预后较类似B细胞淋巴瘤差。尚缺乏随机多中心比较化疗和其它治疗方法的临床实验。增强剂量化疗、造血干细胞移植以及新药的临床应用可能提高疗效,改善T-NHL的预后。,7,8,9,10,LymphomaWHOClassification,11,12,其传统化疗的5年生存率为3035,13,NasalNKcelllymphomaaffectingnose,lipsandpalate,14,NK/TNHL,15,Diagnosis,CENSOR,FAIL,TOTAL,MEDIAN,NasalNK/T-celllymphoma,42,50,92,1.61,NK/T,Nasaltype/Aggressive/Unclass.,7,35,42,0.34,p0.001,Proportion,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Overallsurvival:NasalvsOtherNK/Tcatagories,Nasaln=92,Nasaltype+unclassifiedn=42,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,外周T细胞性淋巴瘤的治疗,27,化疗对结内PTCL的效果,CHOP对于非(alk+)ALCL病人不能提供长期PFS增强剂量包含蒽环类药物的方案,疗效类似:HyperCVAD49%3年OSVSCHOP43%(EscalonetalCancer2005;103:2091-2098)ACVBP:5年OS33%GELALNH87,93trials(MouradetalBlood2008;108:397)剂量密度CHOEP-14:6周期后CR52%(移植前)(dAmoretealASH2006abs401),28,T细胞淋巴瘤自体干细胞移植,研究,类型,诊断,状态,F/U,OS(月),EFS(月),Blystad等,自体,ALCL=14PTCL=20,CR/敏感,36,58,48,Rodriguez,MDACC,自体,ALCL=7PTCL=20,CR/敏感,43,39,32,Jantunen等芬兰,自体,ALCL=14PTCL=14,CR/PR1=18,24,54,46,Kewalramani等,MSKCC,自体,PTCL=18,14例复发7例难治,36,33,22,GELl-TAMO,自体,PTCL=35,31PR,4NR,34,51,43,Corradini等,自体,PTCL=20,17upfront,3例复发,41,40,38,Corradini等,异基因,PTCL=13,13例第1次可第2次复发,31,76,67,FrancineFoss医生提供,29,自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性,54例可评估的患者,中位年龄50岁81%为III/IV期方案CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAPPBSC采集CyTBI(环磷酰胺全身照射)结果39%由于疾病进展未能行移植67%在10个月时完全缓解27%移植后疾病进展,Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904,CHOP:环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,强的松;DexaBEAM:地塞米松,卡莫司汀,依托泊苷,阿糖胞苷,美法仑;ESHAP:依托泊苷,甲基强的松龙,阿糖胞苷,顺铂,30,31,32,33,34,35,36,37,38,亚洲人的经验,10ICMLLUGANOSWISSLAND,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,Alemtuzumab/联合化疗治疗PTCL主要临床试验,54,55,56,57,58,59,T细胞淋巴瘤新药,核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA、Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗,许多膜相关靶点IL2受体-地尼白介素-白喉毒素CD4CD2CD30(3个不同的分子)CD52-阿仑单抗趋化因子受体其它,SAHA:辛二酰苯胺异羟肟酸,60,C-N-C-CH2-CH2-COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,HC,H,H,N,N,N,N,H2N,CH,H3C,H,10,NH2,Pralatrexate(PDX),HCCH2,C-N-C-CH2-CH2-COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,N,H,H,N,N,N,N,H2N,CH2,H3C,H,10,NH2,甲氨喋呤,61,质膜,溶酶体,cysteine,cysteine,半胱氨酸,cysteine,PDX,PDX(和天然叶酸盐),PDX,FPGS,ATP+MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH+SH,Gn,?,ATP,ADP,肿瘤细胞,RFC-1,cMOAT/MRPATPase,PDX(G)n,三甲喋呤,与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞(RFC-1)且更易于停留(FPGS),FPGS:多聚谷氨酸合成酶;cMOAT/MRP:多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白,62,Pralatrexate2期:中期更新,I/II期:T细胞淋巴瘤:11例可评估的患者(3例不可评估,4例太早),8例CR,没有PR,3例POD;总有效率72%,63,Pralatrexate国际多中心试验,总有效率(CR+PR)为主要终点目前状况:美国16家,加拿大2家,欧洲5家(最终可能35家)已获得孤儿药(OrphanDrug)资格。特殊评估方案(SPA)Pralatrexate+吉西他滨正在进行I期研究,64,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,65,摘自NatRevCancer1,194,2001,组蛋白构成DNA,66,Depsipeptide(FK228),III类HDACs抑制剂(体外IC50nM)体外增殖阻断效应体内肿瘤生长抑制效应临床前数据:黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、P388耐药白血病细胞心脏毒性猝死,1.DeRuijterAJMetal.BiochemJ.2003;370:373-749.2.YuXetal.JNatCanInst.2002;94:504-513.3.MarshallJLetal.JExpTherOncol.2002;2:325-332.4.AronJL.Blood.2003;102:652-658.,67,PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeeting,外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者特征:n=26,68,PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeeting,PTCL中Depsipeptide的疗效:n=26,69,复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤HDACIBelinostat(PXD101)II期试验,Advaniet.al.ASH2007,Abstract#3453,疗效持续时间,CTCL=中位17周PTCL=18+、21+周,Belinostat在21天疗程中的第1-5天每天1次以1000mg/m2的剂量输注30分钟,各级恶心(66%)和疲乏(47%)常见1例死亡:室颤,70,HDAC抑制剂,恶性肿瘤HDAC活性增高,导致肿瘤抑制基因表达减少,细胞增殖失调,细胞存活时间延长HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应诱导产生肿瘤抑制基因选择性肿瘤细胞凋亡SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性,需要进一步的研究。,71,地尼白介素白喉毒素连接物(DenileukinDiftitox),72,地尼白介素白喉毒素的有效性和安全性CD25+皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)III期、双盲、安慰剂对照研究,Negro-Vilaretal,ASCO2007,Abstract8026,CTCL患者,随机分组,L4389-11研究(n=144),L4389-14研究(n=92),地尼白介素-白喉毒素9g/kg/day,地尼白介素-白喉毒素18g/kg/d

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