（应用化学专业论文）α苯乙醇唑类抗真菌药物的合成.pdf

口苯乙醇唑类抗真菌药物的合成 摘要 近年来，随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素等应用的增多，人的 机体对真菌的抵抗力不断降低。大型移植手术、肿瘤和严重损害机体免疫机能的艾 滋病等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多，其深部真菌病的发病率及死 亡率明显增加，因此有效控制深部真菌病有重要的临床意义。唑类化合物能选择性 抑制真菌细胞色素p 一4 5 0 依赖性的1 4 一口一去甲基酶，使细胞膜麦角固醇不能合成， 导致细胞内重要物质丢失而使真菌死亡，如咪康唑、益康唑、氟康唑等都有广谱抗 真菌作用，在临床上得到大量应用。随着对不同光学异构体药物药理作用研究的进 展及对外消旋药物申报和使用的种种限制，手性药物的开发和研制已经成为国际新 药研究的热点和方向。为了增加药效和降低副作用，光学活性氮唑类药物是未来抗真 菌药物研究开发的一个趋势。 本文合成了光学活性咪康唑、益康唑、噻康唑，并且用氟取代苯基上的氯，合 成了氟代咪康唑、氟代益康唑、氟代噻康唑的消旋体和光学活性新型抗真菌药。 问二氯苯、问二氟苯既为反应物又作为反应介质，氯乙酰氯为酰化剂，在无水 三氯化铝催化下进行f r i e d e l c r a f t s 反应，避免了使用有毒易燃的有机溶剂，高产率、 高纯度合成了2 一氯1 ( 2 ，4 二氯苯基) 乙酮和2 氯1 一( 2 ，4 - 二氟苯基) 乙酮。 用硼氢化钠( 钾) 在甲醇中还原2 氯一1 ( 2 ，4 - 二氯( 或氟) 苯基) 乙酮制备 相应的1 ( 2 ，4 一二氯( 或氟) 苯基) 2 氯乙醇。详细研究了反应温度对还原产物 的影响，并对其形成机理进行了探讨。加入氯化钙和氧化镧等金属氯化物，能够促 进还原。氯代苯乙酮反应的专一性，提出了金属离子的作用机理。另一方法是在非 质子溶剂t h f 中加入阳离子树脂，还原反应也具有较高的产率和选择性。 用脂肪酶催化不可逆转酯化反应制备本文所合成的药物的关键手性中间体 ( r ) 、( s ) - - 2 氯- 1 一( 2 ，4 - 二氯苯基) 一乙醇和( r ) 、( s ) 一2 一氯一1 ( 2 ，4 二氟苯 基) 一乙醇，以来源于p s e u d o m o n a ss t u t g e r i 的脂肪酶为催化剂，乙酸乙烯酯同时作 酰化剂和溶剂，消旋底物的合适浓度为o 4 m o l l 。体系的碱度对酶的活性和选择性 的影响很大，通过加入三乙胺、二甲胺等有机碱，使体系的碱度增大，显著提高了 酶的活性，加快了转酯化反应速度。2 氯- 1 - ( 2 ，4 一二氟苯基) 乙醇的转酯化反应 有较高的对映选择性( e = 1 9 ) ，一次拆分即可得到高e e ，值的( r ) 一2 - 氯1 一( 2 ， 4 一二氟苯基) 一乙醇。由于2 一氯1 一( 2 ，4 - 二氯苯基) 一乙醇的对映选择性低( e = 7 ) ， 通过二次拆分提高了其光学纯度。通过硅胶柱层析法分离未反应的俾) 对映体醇和 反应产生的f 研一乙酸酯。在优化条件下制备( 詹) 一2 一氯一1 一( 2 ，4 - 二氯苯基) 一乙醇 和( r ) - - 2 氯一1 一( 2 ，4 - 二氟苯基) 乙醇的总产率分别为2 3 3 6 和3 7 9 2 ，对映 体过剩值e e 。分别达9 0 和9 5 以上。 使用四丁基溴化铵( t b a b ) 或p e g 4 0 0 、p e g 6 0 0 作催化剂，以氢氧化钠代替传 统方法所用的氢化钠、醇钠、氨基化钠等强碱，采用固一液相转移催化法，在四氢 呋喃( t h f ) 中由卜( 2 ，4 一二氯( 或氟) 苯基) 一2 一氯一乙醇与咪唑进行胪烷基化反 应制备卜( 2 ，4 一二氯( 或氟) 苯基) 一2 一( 卜咪唑基) 一乙醇。详细研究了影响反应的 因素，在优化条件下，卜( 2 ，4 一二氯苯基) 一2 一( 1 一咪唑基) 一乙醇的产率在8 8 以上， 卜( 2 ，4 一二氟苯基) 一2 一( 卜咪唑基) 一乙醇的产率在7 0 以上，副产物少，产物易分离。 以相转移催化法，以多聚甲醛一浓盐酸为氯甲基化试剂，四丁基溴化铵( t b a b ) 为催化剂，合成了噻康唑的原料之一2 一氯3 氯甲基一噻吩，产率7 7 6 。 用液一液相转移催化法完成1 ( 2 ，4 - 二氯( 或氟) 苯基) 一2 一( 1 h 眯唑基) 乙醇与 2 ，4 二氯氯苄、4 氯氯苄、2 壤e 3 一氯甲基噻吩的醚化反应合成咪康唑、益康唑、 噻康唑及其氟代类似物。研究了反应条件对0 一烷基化反应产率的影响，确定优化反 应条件为：四丁基溴化铵( t b a b ) 为催化剂，t h f - - 水作反应介质，1 f 2 ，4 - 二氯 苯基) 2 - ( 1 h 一咪唑基) 乙醇和1 一( 2 ，4 - 二氟苯基) 一2 ( 1 h 一咪唑基) 乙醇为反应物时n a 0 h 的用量分别是2 0 和1 5 倍反应物物质的量。 以光学活性2 氯1 ( 2 ，4 - 二氯( 或氟) 苯基) 乙醇为手性源，按胪烷基化、 d - 烷基化反应的优化条件合成了手性咪康唑、益康唑、噻康唑及其氟代物。体外抗 真菌试验结果表明：对临床上常见的几种念珠菌、曲霉菌，氟代咪康唑、氟代益康 唑、氟代噻康唑的抗真菌活性高于相应的咪康哗、益康唑、噻康唑，而且对氟康唑耐 药的曲霉菌也表现出良好的抗菌活性：俾) 一型的抗真菌活性大多高于其型和外 消旋型。 关键词手性抗真菌药，咪康唑，益康唑， 化，硼氢化钠还原，相转移催化， 噻康唑，酶促拆分，f r i e d e l c r a f t s 酰基 一烷基化，0 一烷基化 a b s t r a c t s y n t h e s i so fa - p h e n y l e t h a n o li m i d a z o l e d e r i v a t i v e sa n t i f u n g a la g e n t s i nr e c e n ty e a r s ，t h ef r e q u e n c i e so fi n v a s i v ea n ds y s t e m i cf u n g a li n f e c t i o n sh a v e i n c r e a s e d d r a m a t i c a l l y i nt h e p o p u l a t i o n w i t ha l t e r e d i m m u n i t yb y u s eo f i m m u n o s u p p r e s s a n t ，c o r t i na n da n t i b i o t i c se t c o p p o r t u n i s t i cf u n g a li n f e c t i o n sr e p r e s e n t s i g n i f i c a n tc a u s eo fm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t yi nt h ei m m u n o c o m p r o m i s e dp a t i e n t s ，s u c h a st h o s ew i t ha i d s ，n e o p l a s m s ，a n dt r a n s p l a n t s t h e r e f o r e ，e f f e c t i v e l yc o n t r o lo f s y s t e m i cf u n g a ld i s e a s eh a sc l i n i c a ls i g n i f i c a n c e t h ea z o l ea n t i f u n g a la g e n t sw o r kb y i n h i b i t i n gc y t o c h r o m ep 一4 5 0 - d e p e n d e n t1 4 a s t e r o ld e m e t h y l a s e ( p 一4 5 0 d m ) ，a ni m p o r t a n t e n z y m ei ne r g o s t e r o lb i o s y n t h e s i si nf u n g ia n dc h o l e s t e r o ls y n t h e s i si nm a m m a l i a nc e l l s f o re x a m p l e ，a sw i d ep e d i g r e ea c t i v ea n t i f u n g a la z o l e s ，m i c o n a z o l e ，e c o n a z o l ea n d f l u c o n a z o l ee t c h a v eb e e nd e v e l o p e da n dc u r r e n t l yu s e di nc l i n i c a la n t i f u n g a l c h e m o t h e r a p y w i t ht h ep r o g r e s si np h a r m a c o l o g yo fc h i r a lp h a r m a c e u t i c a l sa n dt h e s t r i c tr e g u l a t i o ni nt h ea p p l i c a t i o no fn e wr a e e m i cd r u gi nr e c e n ty e a r s ，t h er e s e a r c ha n d d e v e l o p m e n to fc h i r a lp h a r m a c e u t i c a l sh a v eb e c o m et h en e wd i r e c t i o na n df o c u s i n t e r n a t i o n a l l y r e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to fa n t i f u n g a ld r u g st e n dt of o c u so i lo p t i c a l l y a c t i v ea z o l e sa g e n t si nr e c e n tf u t u r ef o rt h e i rh i g h 髓e f f i c a c ya n dl o w e rt o x i c i t y i nt h i sp a p e r , o p t i c a l l ya c t i v ea n t i f u n g a la g e n t sm i c o n a z o l e ，e c o n a z o l e ，t i o c o n a z o l ea n d t h e i ra n a l o g u e sf l u m i e o n a z o l e ，f l u e c o n a z o l ea n df l u t i o c o n a z o l e ( c h l o r i n eo nt h eb e n z e n e i ss u b s t i t u t e db yf l u o r i n e ) h a v eb e e ns y n t h e s i z e da sn e w d e s i g n e da n t i f u n g a la g e n t s 2 - c h l o r o 一1 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n e t h y l ) 一k e t o n e a n d 2 - c h l o r o 一1 一( 2 ，4 一d i f l u o r o - p h e n e t h y l ) - k e t o n ew e r es y n t h e s i z e dw i t hh i g hy i e l da n dp u r i t yi ns o l v e n t f r e es y s t e mb y t h ec a t a l y s i so fa l u m i n i u mt r i c h l o r i d ev i af r i e d e l c r a f t sr e a c t i o nf r o mc o r r e s p o n d i n g m d i c h l o r o b e n z e n ea n dm d i f l u o r o b e n z e n e w h e r ea c y l a t i o na g e n tw a sc h l o r o a c e t y l c h l o r i d e i nt h i sr e s e a r c h ，a sag r e a ti m p r o v e m e n t ，t o x i ca n dc o m b u s t i b l eo r g a n i cs o l v e n t h a sb e e na v o i d e d 1 ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) - 2 一c h l o r o e t h a n o la n d1 - ( 2 ，4 一d i f l u o r o p h e n y l ) 一2 一e h l o r o e t h a - n o lw e r ep r e p a r e db yr e d u c t i o no fc o r r e s p o n d i n gk e t o n ew i t hs o d i u m ( o rp o t a s s u i m ) b o r o h y r d r i d ei nm e t h a n 0 1 t e m p e r a t u r ee f f e c to nt h er e a c t i o nw a si n v e s t i g a t e da n dt h e m e c h a n i s mo ff o r m i n gt a r g e tp r o d u c ta n db y p r o d u c t sw a sd i s c u s s e d t h er e a c t i o n s p e c i f i c i t yw a se f f i c i e n t l yi m p r o v e db yc a l c i u mc h l o r i d ea n dl a n t h a n u mc h l o r i d ee t c a n d t h ea c t i o nm e c h a n i s mw a sp r e s e n t e d i nt h ep r e s e n c eo fa m b e r l y s t - 7 3 2 ( h + ) t h er e a c t i o n w a ss m o o t h l yc a r r i e do u ti na p r o t i cs o l v e n ts u c ha st h fw i t hh i g hy i e l da n ds p e c i f i c i t y e n a n t i o m e r i c a l l yp u r es e c o n d a r ya l c o h o l s ( r ) ，( s ) 一1 - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 一c h l o r o e t h a n o la n d ( r ) ，( s ) 一1 - ( 2 ，4 - d i f l u o r o p h e n y l ) 一2 - c h l o r o e t h a n o l ，w h i c h w e r ek e yc h i r a ls y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e so fo p t i c a l l ya c t i v ed r u g s ，h a v eb e e np r e p a r e db y i r r e v e r s i b l et r a n s e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o nc a t a l y z e db yl i p a s ef r o mp s e u d o m o n a ss t u t z e r i ， w h e r ev i n y la c e t a t ew a su s e da sa w ld o n o ra n do r g a n i cs o l v e n t o p t i m u mc o n c e n t r a t i o n o fr a c e m i cs u b s t r a t ew a s0 4 m o l l t h eb a s i c i t yi ns y s t e md r a m a t i c a l l ya f f e c t st h e a c t i v i t ya n ds e l e c t i v i t yo fl i p a s e i n c r e a s eo fb a s i c i t yt h r o u g ha d d i t i o no fo r g a n i ca l k a l i s u c ha st r i e t h y l a m i n ea n dd i m e t h y l a m i n et ot h es y s t e mc o u l dm a r k e d l ye n h a n c et h e a c t i v i t y o f l i p a s e a n dr e a c t i o nr a t e t h et r a n s e s t e r i f i c a t i o n r e a c t i o nf o r l - ( 2 ，4 - d i f l u o r o p h e n y l ) 一2 - c h l o r o e t h a n o lh a sh i g h e re n a n t i o s e l e c t i v i t y ( e = 1 9 ) ，s ot h a t o n et i m e sr e s o l u t i o nc o u l do b t a i n 俾) - i s o m e rw i t hh i g he e sv a l u e b u te n a n t i o s e l e c t i v i t y f o r1 - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 一c h l o r o e t h a n o lw a sl o w e r ( e = 7 ) ，e n a n t i o m e r i c a lp u r i t yo f ( r ) i s o m e rw a se n h a n c e db yt w ot i m e sr e s o l u t i o n r e m a i n e d 俾) - i s o m e ro fa l c o h o la n d p r o d u c e d ( 回一i s o m e ro fa c e t a t ew e r es e p a r a t e db ys i l i c ag e lc o l u m nc h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 0 3 0 0m e s h ) t o t a ly i e l do f ( r ) 一1 一( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) - 2 一c h l o r o - e t h a n o l a n d 僻) - 1 一( 2 ，4 - d i f l u o r o p h e n y l ) - 2 - c h l o r o e t h a n o lw e r e2 3 3 6 w i t h9 0 e e sa n d3 7 9 2 w i t h9 5 e e sr e s p e c t i v e l y t h en - a l k y l a t i o nr e a c t i o nb e t w e e n1 - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 一c h l o r o e t h a n o lo r 卜( 2 ， 4 - d i f l u o r o p h e n y l ) - 2 - c h l o r o - e t h a n o la n di m i d a z o l ew a sc a r r i e do u tt os y n t h e s i z e 1 一f 2 4 - d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 一( 1 - i m i d a z 0 1 ) - e t h a n o lo r1 - ( 2 ，4 - d i f l u o r o p h e n y l ) - 2 一( 1 一i m i d a z 0 1 ) 一 e t h a n o li nt h f s o l i dn a o hb i p h a s i cs y s t e mt h r o u g hs o l i d l i q u i dp h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s m e t h o d t e t r a b u t y la n m a o n i t m ab r o m i d e ( t b a b ) a n dp o l y e t h y l e n eg l y c o l4 0 0 ( p e g 4 0 0 ) a n dp o l y - e t h y l e n eg l y c o l6 0 0 ( p e g 6 0 0 ) w e r ee m p l o y e da sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t s n a o h w a su s e di n s t e a do f n a h ，n a o r ，a n dn a n h 2w h i c hw e r ee m p l o y e di nt r a d i t i o n a lm e t h o d t h ee f f e c t so fc a t a l y s t ，o r g a n i cs o l v e n t ，h a l o g e nl e a v i n gg r o u po nt h ea l k y lh a l i d e ，k i n d o f b a s e sa n dt h e i ra m o u n t s ，t e m p e r a t u r ea n da g i t a t i o no nt h er e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e d t h ey i e l d so f1 - ( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 - ( 1 一i m i d a z 0 1 ) - e t h a n o la n d1 一( 2 ，4 - d i f l u o r o p h e n y l ) - 2 - f 1 一i m i d a z 0 1 ) - e t h a n o lw e r et f i 【g h e rt h a n8 8 a n d7 0 r e s p e c t i v e l ya to p t i m i z e d c o n d i t i o n s t h eb y p r o d u c t sw e r el i t t l ea n dt h ep r o d u c tc o u l db ee a s i l ys e p a r a t e d t h ec h l o r o m e t h y l a t i o nr e a c t i o no f2 - c h l o r o - t h i o p h e n eb yp h a s et r a n s f e rc a t a l y s i sw a s c a r r i e do u tt o s y n t h e s i z e2 - c h l o r o 3 c h l o r o m e t h y l t h i o p h e n e ，w h e r et h ec a t a l y s tw a s t e t r a b u t y l a m m o n i u m b r o m i d e ( t b a b ) t h ec h l o r o m e t h y l a t i o n r e a g e n t s a r e p a r a f o r r n a l d e h y d ea n d3 7 c o n c e n t r a t e dh y d r o c h l o r i ca c i d t h ey i e l do f 2 - c h l o r o - 3 一c h l o r o m e t - h y l - t h i o p h e n ew a s7 7 6 t h eo a l k y l a t i o nr e a c t i o n sb e t w e e nc o m p o u n d1 - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 一( 1 一i m i - d a z 0 1 ) - e t h a n o lo r1 - ( 2 ，4 一d i f l u o r o p h e n y l ) 一2 ( 1 - i m i d a z 0 1 ) - e t h a n o la n db e n z y l c h l o r i d e d e r i v a t i v e ss u c ha s2 , 4 - d i c h l o r ob e n z y lc h l o r i d e ，4 - c h l o r ob e n z y lc h l o r i d ea n d 2 - c h l o r o - 3 c h l o r o m e t h y l - t h i o p h e n ew e r ep e r f o r m e da tl i q u i d - - l i q u i dp h a s et r a n s f e r c a t a l y t i cc o n d i t i o nt os y n t h e s i z em i c o n a z o l e ，e c o n a z o l e ，t i o c o n a z o l ea n dt h e i r a n a l o g u e sf l u o r i d e e f f e c t so fr e a c t i o nc o n d i t i o n so nt h er e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e da n d t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o nw a sc o n f i r m e d t e t r a b u t y la m m o n i u mb r o m i d e ( t b a b ) w a s u s e da sc a t a l y s t ，t h f - w a t e rs y s t e mw a su s e da sr e a c t i o nm e d i a ，t h em o l a rr a t i o so f n a o ht os u b s t r a t e1 一( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 - ( 1 i m i d a z 0 1 ) 一e t h a o la n d 1 一( 2 ，4 - d i f l u o r o p h e n y l ) 一2 一( 1 一i m i d a z 0 1 ) - e t h a n o lw e r e2 0a n d1 5r e s p e c t i v e l y c h i r a ld r a g sm i c o n a z o l e ，e c o n a z o l e ，t i o c o n a z o l ea n dt h e i ra n a l o g u e sf l u o r i d ew e r e s y n t h e s i z e da to p t i m i z e dn - a n do a l k y l a t i o nr e a c t i o nc o n d i t i o n ，w h e r et h eo p t i c a l l y a c t i v ec o m p o u n d s1 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) 一2 一c h l o r o e t h a n o la n d1 - ( 2 。4 一d i f l u o r o p h e n y l ) 一 2 - c h l o r o e t h a n o lw a su s e da sc h i r a lr e a g e n t t h ei nv i t r oa n t i f u n g a la c t i v i t yw a sp r i m a r i l y e v a l u a t e db yt h em e t h o d so ft h ea g a rd i l u t i o na n dt h ef i l t e rp a p e rd i s cd i f f u s i o n t h e a n t i f u n g a lt e s t s r e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o m p o u n d sf l u o r i d ew e r em o r ea c t i v et h a n m i c o n a z o l e ，e c o n a z o l ea n dt i o c o n a z o l ef o rs e v e r a lk i n d so fc a n d i d a ，a n dh a da n t i f u n g a l e f f e c to na s p e r g i l l u s ，o nw h i c hf r u c o n a z o l eh a sn oe f f e c t ；( r ) - i s o m e rw a sm o r ea c t i v e t h a nt h e ( 回一i s o m e ra n dr a c e m a t ei nm o s tc a s e s k e yw o r d s ： c h i r a la n t i f u n g a ld r u g ，m i e o n a z o l e ，e c o n a z o l e ，t i o c o n a z o l e ， e n z y m e c a t a l y z e dr e s o l u t i o n ，f r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o n ，r e d u c t i o n 、v i t l l s o d i u mb o r o h y d r i d e ，p h a s et r a n s f e rc a t a l y s is ，n a l k y l a t i o n ， d a l k v l a t i o n 浙江大学博士学位论文 第一章绪论 第一章绪论 1 1 抗真菌药物的研究进展和开发意义 真菌可弓 起皮肤、粘膜、皮下组织和内脏的感染，其中表皮、毛发和指甲等的真 菌感染称为浅表真菌病，而皮下组织和内脏的真菌感染称为深部真菌病。浅表真菌病 的致病菌主要有表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌等，其传染性强，是一类常见病和多发 病，约占真菌病患者的9 0 以上。深部真菌病的致病菌可分为二类，一类是原发致菌 病，包括粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、申克氏孢子丝菌、巴西副球孢子菌和皮炎芽 生菌等：另一类是条件或继发致病真菌，包括各种念珠菌、新型隐球菌、毛霉菌和曲 霉菌等，是导致免疫受损的机会性真菌感染的主要致病菌。深部真菌病虽不如浅表真 菌病普遍，但危害性大，常可导致死亡。特别近几十年来临床上广谱抗菌素的大量应 用，破坏了细胞和真菌间正常的菌丛共生关系；皮质激素、免疫抑制药、放疗和化疗 的使用，使机体对真菌的抵抗力降低；大型手术的实施如心、肾等脏器的移植和严重 损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多， 使深部真菌及其死亡率明显增加 i - 5 10 三唑类抗真菌药物是临床上应用最为广泛的抗 真菌药物，其中酮康唑、氟康唑、伊曲康唑为研发成功的该类主要药物哺1 。 但是目前临床上使用的抗真菌药物大多抗菌谱较窄、毒性较大、抗菌活性也较低， 再加之耐药菌株的出现，已成为医学上一个棘手的问题”。文献【89 峙艮道，虽然氟康 唑抗菌谱较广，并且具有水溶性好，口服生物利用度高，能透过血脑屏障进入脑脊液， 以及毒性低等优点，但氟康唑对爱滋病患者并发的隐球菌性脑膜炎并无明显的治疗效 果 ，对丝状真菌和薰烟曲霉菌感染的疗效也不理想 1 0 1 ，还有一定的不良反应12 1 ， 而且氟康唑耐药菌株不断增多。伊曲康唑尽管对丝状真菌有较好活性，但疗效不能持 久“。在美国，1 9 9 3 年以后，临床常见致病真菌菌株相继出现耐药性，并且出现了 一些具有内在耐药性的真菌菌株如克柔念珠菌和脱毛念珠菌等1 1 3 1 4 。1 5 1 。因此，研究 和开发广谱、高效、低毒的新型抗真菌药物，日益受到人们的重视。光学活性氮唑类 药物的开发是未来研究的一个趋势 1 6j 。 治疗皮肤真菌病可追溯至r j l 9 0 3 年用碘化钾治疗孢子丝菌病m 1 。抗真菌药物经过 氏期缓慢发展阶段后，到了上世纪5 0 年代发现了具有特效抗真菌作用的药物两性霉素 b ( a m p h o t e r i c i nb ) ，1 9 5 8 年引入灰黄霉素治疗浅表真菌感染带来了一场治疗真菌感 染的革命性变化。然而在抗真菌治疗上的实质性突破是近二十年来取得的。唑类、烯 1 浙江大学博士学位论文 第一章绪论 丙胺类、吗啉衍生物类抗真菌药物的出现开辟了更加广阔的空间，因为它们有高活性、 低毒性和更广的抗菌谱【1 8 l 。从上世纪6 0 年代抗真菌药物有了快速的发展，上市药物 显著增加，迄今约有8 0 多种抗真菌药物应用于临床。这些药物的抗菌范围、作用机制 各有特点。根据其化学结构和生物学来源的不同，大致可分为七种类型：( 1 ) 抗生素 类：灰黄霉素、两性霉素b 、制霉菌素等，近年来进入临床阶段的脂肽棘球菌素b 、尼 可霉素z 、帕曲星及其衍生物。( 2 ) 唑类( 眯唑和三唑) ：眯康唑、益康唑、噻康唑、 克霉唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等。( 3 ) 烯丙胺类：萘替芬( n a f t i f i n e ) 、特比 萘芬( t e r b i n a f i n e ) 和布替萘芬( b u t e n a f i n e ) 等。( 4 ) 硫代氨基甲酸类：托萘酯 ( t o l n a f t a t e ，发癣退) 、托西拉酯( t o l c i c l a t e ) 利拉綮酯( 1 i r a n a f t a t e ) 。( 5 ) 二甲基吗啉类：阿莫罗芬( a m o r o l f i n e ) 。( 6 ) 吡酮类：环吡酮胺( c i c l o p i t o xo l a m i n e ) 。 ( 7 ) 嘧啶类：氟胞嘧啶。其中以唑类药物发展最为迅速。 从6 0 年代末克霉唑上市以来，由于其疗效好、毒性低、可口服、耐受性良好， 是抗真菌治疗发展史上的一个里程碑。现已有2 0 多个唑类药物用于真菌病治疗， 很多产品已由各国药典收载。该类药物具有代谢稳定，既可口服又可注射，对浅部 真菌和深部真菌都有疗效等优点，成为目前临床主要治疗真菌感染药物。唑类抗真 菌药可分为三代。第一代以克霉唑和咪康唑等咪唑类药物为标志，主要用于治疗浅 部真菌感染。本品有广谱抗真菌活性，对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、 隐球菌属和念珠菌属均有较好抗菌作用，对申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、粗球孢 子菌属、组织浆胞菌属等也有一定抗菌活性，而对曲霉、某些暗色孢科、毛霉菌属 等作用差。眯康唑用于治疗深部真菌的感染，多通过静脉注射给药；第二代以酮康 唑的出现为标志，曾以其广谱、高效的特点被用于治疗慢性粘膜念珠菌、副球孢子 菌深部真菌感染，后来发现有严重的肝毒性，现在用于浅部真菌感染的首选药物； 第三代是9 0 年代三唑类氟康唑和伊曲康唑，具有广谱、高效、低毒的特点，对条 件性和地方性真菌感染的治疗，获得了很大的成功。氟康唑己广泛地应用于治疗念 珠菌病和隐球菌病，伊曲康唑更多地用于治疗曲霉病。近年来对氟康唑的结构改造 工作中又发现了一些抗真菌活性较好的化合物，如i c i1 9 5 7 3 9 ，活力康唑 ( v o r i c o n a z o l e ) ，拉夫康唑( r a v u c o n a z o l e ) ，普沙康唑( p o s a c o n a z o l e ) ，s m 8 6 6 8 ， s y n 一2 8 6 9 ，t a k 一1 8 7 ，氟曲马唑( f l u t f i m a z o l e ) ，8 d z 一8 9 4 8 5 ，其中由p f i z e r 公司 开发的活力康唑v o r i c o n a z o l e 已进入三期临床试验。鉴于三唑醇类化合物在临床 深部真菌感染治疗中表现出的优越性，已成为合成抗真菌药物研究中的热点 1 6 ，1 9 2 2 1 。 羊毛甾醇1 4 口去甲基化酶( p 4 5 0 。) 是真菌细胞膜麦角甾醇生物合成过程中一 浙江大学博士学位论文 第一章绪论 个关键酶。麦角甾醇是真菌细胞膜基本组成成分，它的缺乏将导致膜结构和功能消 失，最终导致真菌死亡。氮唑类抗真菌药物就是通过抑制p 4 5 0 一，使真菌体内麦角 甾醇生物合成缺乏而起药效作用的c 2 4 3 。 为了寻找高效广谱抗真菌药物和治疗高胆固醇血症，针对p 4 6 0 t 一一己合成测试了 大量竞争性抑制剂，发现该酶的高效竞争性抑制剂必需有以下三种基团：1 ) 与酶 活性位点血红素辅基螯合的特定基团；2 ) 能与酶底物结合部位结合的专一疏水基 团：3 ) 能与酶活性位点及底物进出通道残基作用的基团。唑类( a z o l e s ) 抗真菌化 合物的基本结构总结如下( 如图1 1 所示) 。 研究表明，苯环上2 位有电负性取代基、4 位有一定体积和或电负性取代基对 抗真菌活性有利，一般以2 ，4 一二氟和2 ，4 一二氯取代为佳。 多项研究表明，氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格。在各异构体中以 ( 2 r ，3 r ) 构型的活性最好，其他构型活性较差或基本丧失活性。t a s a k a 等”“在对新 型三唑类抗菌剂t a k 一1 8 7 ，化学名为2 ( 1 r ，2 r ) 一2 一( 2 ，4 一二氟苯基) 一2 一羟基一卜甲基 一3 一( 1 h1 ，2 ，4 一三唑一基) 一丙基卜4 一 4 一( 2 ，2 ，3 ，3 一四氟丙氧基) 苯 基 一3 ( 2 h ，4 h ) 一l ，2 ，4 一三唑酮，及其三个立体异构一( 1 s ，2 s ) ( 1 r ，2 s ) ( 1 s ，2 r ) 的活性 研究中发现，三个异构体的活性均不如该化合物本身。这可能是由予( 2 r ，3 r ) 构型 与真菌毛甾醇1 4 a 一去甲基化酶的活性位点具有较好的空间匹配，可形成特异性结 合，而其他构型则难以与靶酶活性位点匹配。 s h 一争s 一2 _ p n 删麒删n 图1 一l 唑类( a l e s ) 抗真菌化合物的基本结构 1 2 味唑类抗真菌药物介绍 1 2 1 药物作用瞳印 目前市场上出售和临床应用的咪唑类抗真菌药物主要有咪康唑、益康唑和噻康 唑。咪康唑( m i c o n a z o l e ) ，别名：二氯苯咪唑硝酸盐，化学名：l 一2 一( 2 ，4 一二 氯苄氧基) 2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一乙基1 1 h 咪唑硝酸盐( 英文命名： 1 一 2 - 【( 2 a - d i c h l o r o p h e n y l ) m e t h o x y 2 ( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) e t h y l 一1 h i m i d a z o l e n i t r a t e ) 。是高