（应用数学专业论文）基于fmri简单数字计算的有效连接性研究.pdf

独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特n ；d n 以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得电子科技大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示谢意。 签名： 日期：如厶年月日 论文使用授权 本学位论文作者完全了解电子科技大学有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁 盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权电子科技大学可以将学位论文 的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或 扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此规定) ， ， ，、 签名：剿导师签名：早雌 日期：j 口，年加多日 - 7 - 伴随着对脑功能磁共振成像技术研究越来越深入，f m r i 在认知神经科学研究 中的运用也逐渐增多，已经被成功的运用到了脑功能连通性和有效连接性的研究。 这一课题研究使我们能深入分析人脑系统水平上的动态运动模式，已经成为当今 各国研究神经科学领域的热点。而脑成像技术已经不能仅仅满足在简单的脑功能 定位上，而应把研究的重点放在研究分析大脑皮层功能区各区域之间的动态功能 上。如何有效的从功能磁共振成像数据中提取脑功能活动的相关信息找出感兴趣 区域之间的所存在的联系，对于探讨脑功能活动存在着极其重要的意义。这也是 本论文研究的主要目的。 本文针对功能磁共振成像对人体简单数字计算的研究，主要展开运用了以下 两种功能连通性的研究方法： 1 基于动态因果模型应用功能磁共振成像来分析人脑对简单数字计算的有效 连通性。通过对功能磁共振成像数据的预处理和统计分析，找出与简单数字计算 相关的感兴趣区域并设计出两组动态因果模型，通过d c m 计算出这两组动态因果 模型的区域之间的相关联系系数。最后通过贝叶斯分析来评判出较优的动态模型 并证明了这个模型的有效连通性。 2 基于g r a n g e r 因果模型应用功能磁共振成像来分析人脑对简单数字的计算 的有效连通性。利用g r a n g e r 因果分析方法来分析感兴趣区域之间的有效连接性， 进一步我们取其中一感兴趣区域为种子区域研究它与全脑之间以及全脑对它之间 相互的有效连接性，同样证实了与计算相关的脑功能区域之间确实存在着一定的 连接，单个区域与整个全脑之间也是如此。 关键词：f m r i 数据分析，脑功能连接，d c m 动态因果模型，g r a n g e r 因果模型 a b s t r a c t w i t ht h er a p i dg r o w t ho ff u n c t i o n a lm a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g ，t h eu s i n go f f m r ii nc o g n i t i v en e u r o s c i e n c er e s e a r c hi sg r a d u a l l yi n c r e a s e di nm a n yk i n d so ff i e l d s ， w h i c ha l s oc o u l db es u c c e s s f u l l ya p p l i e dt ot h e b r a i n f u n c t i o n a lc o n n e c t i v i t ya n d e f f e c t i v ec o n n e c t i v i t ys t u d y t h i sr e s e a r c hp r o j e c tw i l le n a b l eu st oi n v e s t i g a t et h e h u m a nb r a i ns y s t e mo nt h ed y n a m i cm o d e l ，a n di th a sb e c o m et h eh o ts p o t si nt h ef i e l d o fn e u r o s c i e n c er e s e a r c hi nm a n yc o u n t r i e s a l t h o u g hr e c e n ts t u d i e so nf m r ih a v eb e e n j u s tr e s e a r c h e da b o u ts o m es i m p l ep o s i t i o n i n go fb r a i nf u n c t i o n , w h i c hm u c hl e s si s k n o w na b o u tt h ed y n a m i cf u n c t i o n a ls t u d yi nv a r i o u sc o r t i c a lr e g i o n s t h ea u t h o r d i s c u s s e dt h ew a y st oe f f e c t i v e l yf i n do u tr e l e v a n tf u n c t i o n a li n f o r m a t i o nf r o md a t ao f b r a i nt or e g i o n so fi n t e r e s t si nf m r i ，w h i c hi sa ne x t r e m e l ys i g n i f i c a n ti m p l i c a t i o nt o e x p l o r et h eb r a i nf u n c t i o n a la c t i v i t i e s t h i si sa l s ot h em a i np u r p o s eo f t h i st h e s i s t h i sp a p e ri sm a i n l yg i v e na l la c c o u n tt h a tu s i n gt w of u n c t i o n a lc o n n e c t i v i t y r e s e a r c hm e t h o d so ns i m p l ef i g u r e ss t u d y 1i ti si n v e s t i g a t e df u n c t i o n a lc o n n e c t i v i t yo fh u m a ns i m p l ef i g u r e ss t u d yi nf m r i b yd y n a m i cc a u s a lm o d e l ( d c m ) ) t h eb r a i na c t i v a t i o nw a st e s t e db ys p mb a s e do n g e n e r a l i z e dl i n e a rm o d e l w eh a v ed e s i g n e dt w od y n a m i cc a u s a lm o d e l st od e t e r m i n e t h eb e t t e ro n e b a s eo nr e l e v a n tc o n n e c t i o nt o e 佑c i e n t ，ab e t t e rm o d e lw a sd e t e r m i n e d b yb a y e s i a na n a l y s i s 2i ti si n v e s t i g a t e df u n c t i o n a lc o n n e c t i v i t yo fh u m a ns i m p l ef i g u r e ss t u d yi nf m r i b yg r a n g e rc a u s a l i t ym a p p i n g ( g c m ) a tf i r s t ，i t c a l lb ef o u n ds o m ee f f e c t i v e c o n n e c t i v i t yt h r o u g hu s i n gg c m t oe x p l o r ef o u rr e g i o n so fi n t e r e s t s a n dt h e n ，i tc a nb e c a l c u l a t et h ee f f e c t i v ec o n n e c t i v i t yb e t w e e nt h ea r e a sa n da l lt h ew h o l eb r a i nt h r o u g h t h es a m ew a yt ot a k eo nr e g i o no fi n t e r e s ta ss e e dr e g i o n a d d i t i o n a l l y , i tc a np r o v et h e e x i s to ff u n c t i o n a lc o n n e c t i v i t y k e yw o r d s ：f m p 4 ，d c m ，g c m ，b r a i n i i 目录 第一章绪论1 1 1 人脑的生理结构及其大脑功能连接1 1 1 1 人脑的生理结构1 1 1 2 神经成像发展史3 1 1 3 大脑成像技术介绍3 1 2 磁共振成像技术简介4 1 2 1 磁共振成像技术相关背景4 1 2 2 磁共振成像基本原理一5 1 3 功能磁共振成像特点8 1 4 功能磁共振应用9 1 5 功能磁共振成像的未来发展1 0 第二章基于d c m 的f m ri 对简单数字计算的研究1 1 2 1 动态因果模型原理1 1 2 1 1 动态因果模型原理简介1 2 2 1 2 动态因果模型参数估计1 3 2 2 用d c m 研究数字的简单计算中的脑功能连接1 4 2 2 1 实验设计以及实验数据获取1 4 2 2 2 贝叶斯模型选择2 4 2 3 小结2 5 第三章基于g r a n g e r 因果关系的f m r i 对简单数字计算的研究2 6 3 1 基本原理2 6 3 1 1 多元自回归模型2 6 3 1 2 格兰杰因果关系2 7 3 1 3 有效连通性2 8 3 1 4 简单数字计算的有效连接性分析2 8 3 1 5 小结。3l 第四章总结和展望3 2 4 1 本论文总结3 2 l i ! 目录 4 2 工作展望3 2 致谢3 4 参考文献3 5 攻硕期间取得的研究成果。3 8 1liili 叫 第一章绪论 人类大脑是人类经过几亿年自然进化而形成的最高级最复杂的体系框架。脑 是如何进行运行工作的? 它的功能是什么? 它究竟在人体中占有多么重要的地 位? 千百年来，这些问题吸引无数人的兴趣而对人类对于大脑的研究一直都没有 停止过，总的来说，人脑的进化也诠释着人类的进步。随着科学水平的不断进步， 人类对大脑结构和功能的研究也越来越系统化和科学化，对于脑奥秘的探索也越 来越深入，人类终于有足够的能力来研究这一领域。 人脑不仅仅是作为人体独立组成的一个重要部分，它与人体的生命活动的表 现也是密不可分的，人的日常行为活动需要人脑神经进行调节，而人脑也需要人 体生命来支持，它们是一个整体，不能分开。人的主体以及其活动表现直接由脑 的神经结构决定，而神经结构则由脑直接控制。 近二十年来，随着医学成像技术的发展，人们开始可以更进一步深入地、系 统地研究大脑结构与功能的特点、发展变化规律。这里也有几种探索人体大脑活 动通过三维成像的方法。像最老的两种方法s p e c t 和p e t ，是基于对血液里放射 性示踪剂的追踪的原理。而最新的方法功能磁共振成像技术( f u n c t i o n a lm a g n e t i e r e s o n a l l c ei m a 西n g ，f m r n 的发展大大的提高了空间分辨率而且不涉及任何放射性。 利用现有的最强大的磁化仪器，功能磁共振成像可以使人体内一个很小的区域活 动立体化。缺点是它的时间分辨率低，随着大脑活动的增加，血液流动的反应会 延迟1 5 秒，持续至少l o 秒。因此，功能磁共振成像是一个学习研究大脑区域的 特定行为所涉及的非常有用的工具，但提供的有关它们的时间动态的资料很少。 不过功能磁共振成像也拥有它的优点，因为它的非侵入性，所以很适合用于人体。 这对临床治疗和认知科学研究有着非常重要的意义。该论文的核心内容是利用功 能磁共振脑成像研究认知神经之间的功能连接。 1 1 人脑的生理结构及其大脑功能连接 1 1 1 人脑的生理结构 人类的大脑，又称瑞脑，是人体神经系统中心，也是人体最高级最复杂的器 官。在封闭的头盖骨里，它具有与其它哺乳动物的大脑相同的结构，但是也有一 电子科技大学硕士学位论文 个典型哺乳动物具有的脑组织的三倍大【1 1 。它的表面积大约有2 2 0 0 c m 2 ，脑的平均 重量为1 4 0 0 9 ，由1 4 0 亿个细胞构成。大部分组织的增长都来自于大脑皮层，这是 一个令人费解的神经组织层而且覆盖了前脑的表面。尤其是额叶的扩展，这里涉 及到多种行政职能，如自我控制、规划、推理和抽象思维的区域。对于视觉区域 作为大脑的一部分也同样扩大了人类的视野。 大脑的进化，从最原始的灵长类哺乳动物到最早的原始人，其脑的发育和在 身体中占得比例都在逐步发展。人类的大脑估计已经包含5 0 1 0 0 亿根神经元，其 中约有l o 亿美元是皮质锥体细胞。这些细胞信号传递到对方通过多达1 0 0 0 万亿 突触连接【2 j 。 图卜1 人脑左半球结构图 大脑的每个神经细胞可生长出2 万个树状的树突，是高度复杂的脑机能活动 的主要生物学基础，而且大脑还拥有比神经细胞多l o 5 0 倍的神经胶质细胞。神经 胶质细胞是用来输送营养物质和维持适宜的离子浓度，作为支撑结构。覆盖于大 脑半球表面的灰质，作为神经元细胞集中的地方称为大脑皮层。皮层的深处就是 白质，白质内包括灰质核，这些核比较靠近脑地，称为基底神经节。 大脑检测和调节人体的行动和反应，它不断地接受感官信息，迅速分析数据， 然后做出反应继而控制了整个身体的行动和职能。脑干用于控制呼吸、心率和其 它自主进程。大脑皮层是高级控制思想、学习和记忆的中心。小脑则对身体的平 衡、姿态和行动起到了协调功能。由于它是通过头骨后脑脊液来分开贯穿骨头并 第一章绪论 从血脑屏障血液来分离和保护的，不过人类的大脑活动由于各种可能会受到伤害 的疾病而变的很微妙。头部中风或由化学物质作为神经毒素使脑部中毒这些都是 身体最为常见的损害形式。由于外在的保护使大脑很少受到感染不过如果发生的 话将会非常严重。人类的大脑也很容易受疾病影响而退化，比如：帕金森氏症、 多发性硬化症、阿尔茨海默氏症。对于一些精神疾病，如精神分裂症、抑郁症和 被广泛认同的脑功能障碍，这些脑部的异常现象也了解很少。 1 1 2 神经成像发展史 1 9 1 8 年，美国神经外科医生沃尔特丹迪【3 】发现了心室造影技术。大脑系统的x 射线图像在大脑中，得到了空气的过滤，直接注入到了大脑的一个或两个侧脑室。 丹迪还介绍了通过腰椎穿刺可进入大脑脑室，这也证明了脑脊髓液体覆盖了脑以 及的它的表面。1 9 2 7 年埃加斯莫斯【4 】介绍了脑血管造影技术，即正常和不正常的 血管和周围的大脑都可以非常精确地可视化。在2 0 世纪7 0 年底初，阿兰麦克莱 和戈弗雷纽博尔德豪森菲尔德接受了计算机轴向断层扫描( c a t 或c t ) ，对诊断 和研究用途使大脑解剖图像更加详细。1 9 7 9 年他们获得诺贝尔生理医学奖【5 】。不 久后，8 0 年代初c a t 引进，放射性的发展出现了电子计算机断层显像( s p e c t ) 和正电子发射断层扫描( 聚酯) 。差不多同时，磁共振成像( m r i ) 的研发人员彼 得菲尔德和保罗劳特布尔在2 0 0 3 年被授予诺贝尔生理医学奖。2 0 世纪8 0 年代初， 随着磁共振成像的引入到临床研究，8 0 年代的磁共振技术的应用和研究引起世人 的注意。科学家们很快地发现以前p e t 测量血液流动的变化同样也可以用磁共振 成像来确定。2 0 世纪，功能磁共振成像技术诞生，由于其低侵透性，低辐射和相 对广泛的可用性，功能磁共振成像一下占据了大脑成像领域，开始主导临床治疗 领域。2 1 世纪初，影像学终于在脑功能成像有限的实际应用中成为可行的领域。 1 i 3 大脑成像技术介绍 除了血氧功能磁共振成像外，还有其它相关的大脑活动方式都是用到磁性。 如：基于功能磁共振扩散、磁共振对比技术、动脉自旋标记技术、磁共振波普成 像、弥散张量成像、脑磁震和核神经影印。 1 2 磁共振成 功能核磁共 或其它动物内部 神经活动。它也 能磁共振成像就 在大脑成像领域 1 2 1 磁共振 自从1 9 世纪9 0 年代以后，人们已经认识到大脑中的血液流动和血氧变化与 神经活动密切相关【6 】。神经细胞一活跃就会增加它们对葡萄糖的能量消耗，减少对 氧气的需求，积极有效的切换到最少，但是需要更为快速的有氧糖酵解。对此， 对这种能源利用的最直接反应就是增加神经活动的区域的血液流动，在其发生后 约1 5 秒钟的延迟。这个血液动力学反应上升到一个峰值超过今5 秒后再回落到基 线上( 通常程度不足略) 。这些又都会影响到血氧和脱氧血红蛋白、局部脑血液量 和局部脑血流量相对集中的变化。 历史上的血氧水平依赖：1 9 9 0 年d , ) l l 诚二【h 博士首次发现血液中脱氧血红蛋 白的磁共振对比并指出了磁共振成像的功能大脑成像的血氧水平依赖的潜在重要 性。第一篇使用相关图像序列的功能分析的文献是由雅德维加在马萨诸塞州总医 院的影像与药物研究中心提出，并接受计算机辅助层析成像杂志修订于19 2 2 年9 月出版。同年，还有其他两篇关于血氧水平依赖对比磁共振成像的文章发表。一 篇由美国威斯康星医学院的彼得班代蒂尼于2 月5 日提交并于1 9 9 2 年6 月在医学 磁共振( m r m ) 上发表【8 】。第二篇文章同样是关于把血氧水平依赖运用到磁共振 的人体活动区域的成像中由丁午光提出，并于3 月2 6 日在美国国家科学院刊上发 表 9 1 。1 9 9 3 年班代蒂尼又发表了一篇文章证明了功能活动区域图像的定量测赳1 0 】。 生理学上的血氧水平依赖：因为神经元细胞不能提供内部的葡萄糖和氧气储 备，所以它们需要更多的能量进行很快的传递。它们甚至没有为自己产生能量的 能力，完全依靠胶制细胞。通过一个称为血液动力学反应的过程，血液对他们释 放出葡萄糖以允许他们产生所必须的能量。它导致了在静脉区域内氧气和血氧血 红蛋白的比例的扩大。 当被氧化的时候血红蛋白是抗磁性的，在不同的氧化水平下磁共振的血液中 的信号会稍有不同，由于血红蛋白的磁化率浓度在起伏时更接近组织磁化率更强 4 率一个序列的磁共 振扫描数据能评估出其在血氧水平依赖的对比的改变。这些变化起积极还是消极 作用完全取决于大脑血液流动和氧气的消耗的变化多少。大脑血液流动的增加如 果超过氧气的消耗将会导致血氧水平依赖信号的增加，相反的大脑血液流动的减 少如果超过氧气的消耗的话就会导致血氧水平依赖信号强度的下降。信号差异非 常小，但是给出的许多重复的思想、行动或经验还有统计方法都能可靠地确定大 脑区域，这些区域能显示出更多的差异作为结果。 目前几乎所有的功能磁共振成像研究都以血氧水平依赖作为确定大脑活动区 域的方法，但对于一些严谨的问题信号是相对的并非个别定量。还有一些其它的 确定直接测量大脑区域神经活动的方法已经得到了尝试，但是因为一个活跃的神 经元产生的电磁场是非常微弱的，信噪比也相对低，在一定程度上用在提取定量 数据的统计成功率都很低。 1 2 2 磁共振成像基本原理 原子核中含有单数质子的，比如我们人体内广泛存在的氢原子核，它的质子 能产生磁矩，自旋运动，带正电，如这样一个小磁体( 图1 - 2 ) ，小磁体自旋轴的 排列是杂乱无章的，没有一定规律的。但如果在均匀的强磁场中，小磁体的自旋 轴则将重新排列，而且是按磁场磁力线的方向( 图1 3 ) 。一般情况下。磁场越强， 磁场矢量就越大。根据磁共振成像的基础l a r m o r 公式 缈= 2 矿= 声。 其中f 表示进动频率；r 表示旋磁比( 氢质一般为4 2 6 m 赫兹) ；b 。表示静磁 场强度。于是在这种状态下用特定频率的r f 脉冲对原子核进行激发，这种r f 脉 冲必须与氢原子核粒频率一致并且要有一定的持续时间。结果组成体素的所有质 子的进动相位就有了一定程度的一致( 同相位) ，在垂直于静磁场方向的平面内形 成宏观磁化矢量。作为小磁体的氢原子核在吸收一定的能量后产生共振，就是所 谓的磁共振现象。在停止发射射频脉冲之后会发现体素发射信号( 进动没有消失) 。 这一恢复过程我们称之为弛豫过程( r e l a x a t i o np r o c e s s ) ，从恢复到原来平衡状态所 需的时间我们称之为弛豫时间( r e l a x a t i o nt i m e ) 。弛豫时间分为两种：第一种是自 旋一晶格弛豫时间( s p i n 1 a t t i c er e l a x a t i o nt i m e ) 又称纵向弛豫时间( 1 0 n g i t u d i n a l r e l a x a t i o nt i m e ) ，它是反映自旋核把吸收的能量传给周围晶格所需要的时间，也就 是9 0 。射频脉冲质子由纵向磁化转到横向磁化之后再恢复到纵向磁化激发前状态 一 一 一 一 电子科技大学硕士学位论文 所需时间，称t 1 ；第2 种是自旋一自旋弛豫时间( s p i n s p i nr e l a x a t i o nt i m e ) ，又称 横向弛豫时间( t r a n s v e r s er e l a x a t i o n t i m e ) ，它是反映横向磁化衰减、丧失的过程， 也可以说是横向磁化所维持的时间，称t 2 。t 2 衰减是由共振质子之间相互磁化作 用所引起，总的信号的衰减也是由驰豫时间常数t 2 决定的。t 1 与t 2 之间的关系 是： 1 t 2 * = l t 2 + 1 t 2 图卜2 带正电荷的质子像地球一样在不停地绕轴旋转并有自己的磁场 图卜3 当把处于正常情况下杂乱无章的排列状态的质子放入一个强外磁场中时会发 生改变。它们仅在平行或反平行于外磁场两个方向上排列。 6 第一章绪论 1 3 与神经相关的血氧水平依赖( b o l d ) 在神经信号和血氧水平依赖之间的准确关系目前正在积极研究。一般来说， 血氧水平依赖的信号与血液流动的相关变化有关。在过去几十年间许多研究已经 确认出代谢率和血流量之间的耦合，那就是血液供应在提供大脑新陈代谢中空间 和时间上都受到了严格的控制。然后，神经学家已经都在探索血液供应和神经输 入( 输出) 之间存在的更直接的关系。 同时目前的数据表明局部场电位，电活动的综合指数与神经之间的联系有着 更多更直接的联系，迄今为止没有一种专i - n 量电活动来提供新陈代谢和整个动 态范围内的血液供应之间关系的方法模式。据推测，这反映了一种复杂的自然新 陈代谢的过程。一些最近的研究结果表明随着神经活动，脑血液流动增加并不会 受到大脑区域的新陈代谢要求所影响，而是来源于神经递质谷氨酸、血清素、一 氧化氮氧化物、胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素的影响【1 1 1 。 其它一些最近的研究结果也说明了一个原始的很小的积极的血氧水平依赖的 负信号非常强而且也与组织内的氧浓度有关( 衡量当地跌幅相关性增加可能反映 了当地在神经元激活新陈代谢) 。使用这种更多的负血氧水平依赖信号就能使人的 初级视皮成像，约o 5 毫米。但这种技术有一个问题就是早期的负面血氧水平依赖 的信号很小，要用至少3 特斯拉的较大磁场扫描仪才能观测到。此外，这种信号 比正常的血氧水平依赖信号要小的多，从噪声中提取信号也相当难。而且，在最 初的1 2 秒刺激发生时信号都不可能被捕获。如果t r 时间够低，由于血管活性药 物或一些天然的差异这种血液流动的快速增加可能会进一步掩盖最初的观察效 果。血氧水平依赖的信号时由较大动脉、静脉、小动脉、小静脉和毛细血管的脑 血流量构成的。实验结果表明，血氧水平依赖信号可以对较小的血管进行加权， 通过使用较大的磁场而更接近活跃的神经元。比如，较大的血管中约有百分之七 十的血氧水平依赖信号只能在1 5 特斯拉的扫描仪中扫描出；较小血管中的约有百 分之七十的血氧水平依赖信号要用7 特斯拉的扫描仪扫描。此外，信号也会随着 磁场强度的大小而增加。因此会出现较大领域的扫描器来推动和提高信号【l2 1 。 血氧水平依赖作用测量是运用了对通过t 1 或t 2 两种加权驰豫时间的对比成 像来快速提取的。这种成像是通过了一定的时间和空间方法来提取的，图像通常 在每1 4 秒提取，其生成图像的体素代表人的2 4 立方毫米。随着技术的进步，像 高磁场的应用和射频接收，其空间分辨率都达到了毫米的规模。虽然对刺激比较 接近的的反应如1 2 秒之间都是可以彼此区分的，利用事件功能磁共振成像的方 7 电子科技大学硕士学位论文 法，是一个大胆的对整个时间内的血氧水平依赖的反应持续1 5 秒的强劲的积极回 应。 1 3 功能磁共振成像特点 功能磁共振成像的优点： 1 它无外创无辐射，这些比其他的扫描方式( c t 和p e t ) 更没有风险。 2 它具有较高的空间分辨率，一般的空间分辨率在2 3 毫米而它可高达1 毫 米。 3 它可以纪录大脑的所用活动领域，丽e e g m e g 确不能。 4 功能磁共振成像在数据分析上的研究已经在研究学者对实验室中结果比较 中进行开发。 5 脑功能磁共振成像产生的画面非常生动。 缺点： 1 由于产生的相关性并不能说明其因果关系再加上大脑的活动是非常复杂 的，所以其产生的影响还需要仔细详尽的解释。 2 因为有可能会产生一些虚假的效应，所以统计学方法必须要慎用。一位研 究人类情绪表达的研究人员报道了他在死去的鲑鱼脑中没用采用多重比较校正体 素，这说明了严谨的统计分析的需要。 3 血氧水平信号的神经活动只是一个简洁的措施，因此很容易受到人体内其 它非神经变化的影响。 4 血氧水平信号会受到所输入区域的强烈的影响相比输出区域，所以它很有 可能( 虽然不大可能) 信号就在一个特定的领域内，即使目前没有任何一个单位 的活动。 5 因为功能磁共振成像的时间分辨率并不高，所以其信号反应最长要在5 秒 神经元放电后才开始。这也意味着功能磁共振成像很难区分在很多的时间内不同 的事件反应，不过严谨的实验设计可以尽量减轻这个问题。此外，一些研究小组 正在试图把功能磁共振成像与其它相对高时间分辨率但低空间分辨率的信号技术 如脑电图或脑磁图结合起来。 6 功能磁共振成像常常被用来显示局限于特定区域活化，从而减少神经网络 的分布式处理的性质。最近的几项多元统计方法都围绕着区域单变量技术的相互 作用而展开。 基于上述原因，神经功能成像提供了神经生理学研究中神经活动的一种新的 见解。 1 4 功能磁共振应用 随着科学技术的发展，实验设计方案的精确，f m r i 的研究范围逐渐扩展到了 认知、听觉、语言、智商与情绪等功能皮层及记忆等心理活动的大脑区域功能定 位研究中。另外，f m r i 的临床应用也开始成为社会研究的热点，如脑肿瘤、癫痫 的治疗，老年痴呆、脑萃中、帕金森综合症以及脑硬化等疾病的治疗，还有对一 些精神疾病如精神分裂症、抑郁症、儿童孤独症、儿童注意缺陷症的治疗。这些 研究相辅相成，它是一个高级的多学科之间的研究，许多研究都涉及到了各个领 域的知识：( 1 ) 物理学：功能磁共振信号是以物理学位基础，其许多研究都需要对这些 基本原理有所认识。( 2 ) 心理学：基本上所有的功能磁共振成像都是研究认知心理 学。在磁共振扫描中认知心理、认知生理或心理学实验都是用行为或脑电图来提 取。( 3 ) 神经解剖学：功能磁共振信号可以用于对以前神经解剖学的内容了解。( 4 ) 统计学：为了避免虚假积极的结果，正确的统计应用也是不可少的。( 5 ) 电生理学： 对电生理中的神经元活动的熟悉能帮助研究人员设计一个非常有用的功能磁共振 实验。此外还涉及到生物物理学、神经生理学、神经生物学、认知科学、病理学 和精神科学、神经网络、计算机等学科。这些研究成果可以互相借鉴为研究患者 的异常脑功能和行为提供了重要的依据。 1 f m r i 研究可结合多技术综合方向发展。例如，将t m r i 和e e g 采用融合或 配准技术就可得到更多的脑功能性活动信息。 2 临床应用研究。如今f l v l p d 已在神经外科、神经内科、精神病学和药理学等 领域应用十分广泛。功能磁共振成像也正在成为医疗诊断的常用方法，对病患或 其它受伤的大脑工作评估手术或其它侵入性治疗脑的潜在风险。它可用于大脑的 解剖；能精确地确定大脑哪些区域是处理如思想、语言、行动和知觉等功能；帮 助评估中风、外伤或退化性疾病( 如阿尔茨海默氏症) t 1 3 】对脑部伤害后的大脑功 能；监测脑肿瘤的生长和功能；能对大脑手术、放射治疗和脑外科治疗进行规划 指导。 3 f m r i 对正常人脑功能区的研究方面也取得了很大的进展：对视觉皮层的研 究，对听觉系统可信度的研究，检测嗅觉刺激脑皮层反应和对简单想像运动任务 的功能连接等方面的研究。 9 电子科技大学硕士学位论文 4 大多数功能性磁共振扫描时为了研究或临床应用，它的商业用途还比较有 限。不过还是有比较大型的公司在为磁共振成像研究和临床使用做功能磁共振的 硬件和功能服务。 1 5 功能磁共振成像的未来发展 如果现有的几个市场可能的话，比如减少f m r i 造价，设计更微型的系统，那 么功能磁共振的应用将会在医学成像领域应用相当广泛。如果功能磁共振成像将 会取代x 射线，会取缔c t 你相信吗? 但这不是玩笑，是事实。其实现在的状况 本章应用动态因果模型用功能磁共振来分析人脑简单数字计算的有效连通 性。通过对功能磁共振成像数据的预处理和统计分析，找出与简单数字计算相关 的感兴趣区域并设计出两组动态因果模型，通过d c m 计算出这两组动态因果模型 的区域之间的相关联系系数。最后通过贝叶斯分析来评判出较优的动态模型并证 明了这个模型的有效连通性。 2 1 动态因果模型原理 动态因果模型是一种非线性神经系统模型，专门用在e e g 、m e g 和i m p , j 上 的数据分析的功能连通性方法。它把脑功能构造成一个具有“因果”的动态系统： 利用了贝叶斯估计非常标准的非线性系统分辨方法【l6 】，整个系统可以作为大脑激 活区域的一个相互作用数量。我们将集中于一个特定形式的动态相当于一个双线 性近似于任何分析系统。对于这个非线性的神经系统，动态因果模型可以把大脑 的神经系统表示成一个输入状态输出的状态。这个模型可用双线性的微分方程组 来近似表示。其实，动态因果模型总的思想并不局限于双线性的微分方程组形式。 其中包含了三类连通性参数：第一类参数，即“内在连通性 ，指在没有实验设计 干扰的状态下一个区域对另一个区域的影响。第二类参数，即“双线性参数”，指 的是由操作实验条件所决定的区域之间内在的连通性变化，即有效连通性。第三 类参数表示的是外部刺激直接对神经激活区域程度的影响。 用贝叶斯估计来分析以上几类参数，通过调整整个模型的血液动力学和神经 动力学的参数，就能使得动态因果模型与f m r i 计算结果的数据得到最佳的拟合。 目前，受到计算复杂性的限制，应用s p m 2 ( s t a t i s t i c a lp a r a m e t r i cm a p p i n g , w e l c o m e d e p a r t m e n to fi m a g i n gn e u r o s c i e n c e ，l o n d o n ，u k ；h t t p ：w w w f i l i o n u c l a g u k ) 做数据分 析时，d c m 模型目前建模不能超过8 个独立的功能区【1 7 】。我们在动态因果模型研 究中最常用的方法是将要研究的问题建模成一个相互竞争的假设模型，然后再用 贝叶斯估计来比较所有建模模型最后得到一个最理想的模型，使得这个模型的拟 合度和复杂程度之间平衡。 动态因果模型是用相对精确的方法对皮层激活区域和实验的条件等各个因素 电子科技大学硕士学位论文 在神经元水平进行建模，这样比多元自回归模型和多元模型有更优的应用，更适 合于解释人体大脑的信息流动方向。不过动态因果模型也有它的局限性，即不能 区分大脑神经活动中兴奋和抑制等不同的活动状态。 2 1 1 动态因果模型原理简介 d c m 是一个多输入多输出非线性神经系统模型，利用双线性微分方程组来近 似描述输入对应设计的原因，用贝叶斯分析来评估模型各生理参数【1 8 】。通过调整 动态因果模型的血液动力学和神经动力学参数，使该模型预测所得到的信号与 f m r i 观测所得到的信号最佳逼近。每个输出与实际观测的b o l d 信号相对应， 所以d c m 的两个子模型：神经动力学模型和血液动力学模型能直接推断与神经 动力学有关的假设模型【1 9 1 。在d c m 模型中假设有n 个预先选择好的脑区，每 个区域中，一共有5 个状态变量。 首先介绍神经元状态方程【2 0 】：设神经元状态为z = 匕，毛】r ，对这个有效连接， 可以假设任意的形式或模式 z = f ( z ，“，p ) ( 2 一1 ) 其中f 是一个非线性函数，表示神经生理学影响。z 是z 关于时间的偏微分， 臼是参数模型。( 1 ) 式是一个矩阵形式但并不是必须要求制定( 1 ) 的具体形式， 通过有效连接，( 1 ) 式的双线性可以近似为一种参数重构方法。( 1 ) 式的双线性 近似如下： z a z + “b 7 z + c u = 么+ 甜，b z + c u = ( 彳+ “b ) z + c u a ：望：丝 ( 2 2 )= = 厶。厶， a z0 z b ，：兰生：旦丝 a z a ui8 a u ja z c ：望 氛l 这种方法希望能达到在神经水平上辨别并能定义大脑区域之间的功能结构和 交互作用。表达式中，矩阵a 、召7 和c 都是常数矩阵。雅克比矩阵a 表示各脑区 1 2 研究 的内在连接，矩阵召7 表示由第j 个输入引起有效连接的改变参数，矩阵c 表示外 界输入对神经元活性的影响。 0 = 彳，b 。，c ) 描述的是所希望达到的链接或耦合矩阵。在神经系统中，这些参数一般能够 对应系统区域之间的连接时间常数和突触程度。而且这里连接系数的单位是s 1 ， 即频率( h z ) ，因为在动态模型中，主要讨论瞬时性，强调在很短的时间内连通性 的改变。 2 1 2 动态因果模型参数估计 没有输入时，动态因果系统肯定会回到一个相对稳定的模式，这说明了在耦 合矩阵中的特征值的最大实验部分不超过0 ，我们知道l y a p u n o v 指数不超过0 ， 所以参数服从高斯分布的假设就可以估计这个参数a 的先验密度。 假设将神经元状态系统和血氧动力学状态系统相结合，构成工= 扛，j ，f ，1 ，g ) ， 提供了一个正向网络，即z = f ( x ，“，口) ，y = 旯( x ) ，其中允是超参数，0 = 矽。，口6 ) ， 其他所有的参数和输入都能经过状态方程进行拟合然后再输出非线性状态方程 x = f ( x ，u ，口) ，给出预计的响应h ( u ，臼) 。综合利用这些神经状态中神经动力学和血 液动力学的方程以及参数向量0 = 缈c , 0 6 ，最后生成f m r i 信号的预测模型 h ( u ，目) 。刺激实验中单个观测到的蹦r i 数据y 可以表示成： y = h ( u ，旬+ 筇+ 国 ( 2 3 ) ( 3 ) 式中x 表示不感兴趣的效应所对应的矩阵，i s 表示其未知参数， 国表 示预测误差。给定上面这些关系，我们就可以按照如下公式： y h ( u ，r i o ，) 一m i n ( 2 4 ) 通过( 4 ) 式，开始估计未知参数口和。这个方法要求涉及到了未知参数的 先验概率，先验参数值在d c m 中已知。假设向量0 里的每一个元素都是高斯分布 且相互独立，这样决定先验概率的唯一参数就是这些参数的均值和方差。f r i s t o n 等 7 提出了俨里每一个参数的先验方差值，给出了向量扩的均值和方差。我们用 p ( o ) 表示，可以写出后验概率分布为： p ( o y ) ：p ( yj o _ ) p ( o ) ( 2 - 5 ) p y 1 这样，动态因果模型的参数故居流程就基本上完成了，得到了我们感兴趣模 电子科技大学硕士学位论文 型参数的后验分布，基于数据和先验假设模型也就确定了。如果遇到有多种其它 不同的先验连接情况，也能对应得出其他不同的动态因果模型，需要通过系统辨 识来比较哪个模型更贴近于实际数据。 2 2 用d c m 研究数字的简单计算中的脑功能连接 2 2 1 实验设计以及实验数据获取 选出1 2 名实验被试者：( 5 男，7 女) ，右利手，平均年龄2 4 岁，平均教育经 历1 7 年且均无精神方面疾病。我们给出一个简单的数字序列，要求被试根据已经 给出的数字进行简单的加法计算和乘法计算，这些计算都是个位计算。例如： “l + 2 + 3 + 1 + 2 ”。在正式实验前，我们先对被试者进行的简单的培训以及讲解实验 一些的主要步骤和实验的注意事项，在数字计算题目出现在屏幕中厚，被试心算后 尽快选出2 个备选答案中的1 个正确答案。采用g e3 t ( e x c i t e ，g e n e r a le l e c t r i c , m i l w a u k e e ，u s a ) m r i 扫描仪进行实验。实验结束后我们运用了s p m 软件来进行 数据的预处理和统计分析。在进行完1 2 个被试的分析后，我们找出了对实验激活 的相关区域如下表所示 表2 1 计算激活区域 竺：=蚤￥= = ：坠! ! ：! s u p e r i o rf r o n t a lg y m s l - 85 63 03 3 15 2 7 r1 04 6 4 4 1 53 1 8 m i d d l e f r o n t a l c y r u s 。 l ；“- 3 0 ， 1 6 ，；4 6 二1 2 5 ，。，5 5 6 m e d i a lf r o n t a lg y r u sl- 65 82 6514 5 9 rl o4 44 443 0 9 s “p c n o rr e m p o 蹦l5 6- 6 62 83 15 1 4 t j y r u s 。j l l ：5 8- 6 62 8 3 03 2 2 m i 硼l 三愉驴m 1l5 47 22 87 46 4 3 u y r u s r 5 6 - 6 8 ，：， 2 82 03 0 3 a n g u l a rc y r u s l- 4 0一7 4 ，4 4 9 7 86 , 7 4 r4 8- 7 04 01 3 2 44 2 5 c e r e b e l u m45 l2 0- 65 203 3 4 一一 r8- 4 601 03 3 8 c i n g u l u m _ a n t l05 21 29 0 86 1 7 。 r44 62 87 2 33 1 4 i n f e r i o rp a r i e t a ll o b u l el- 4 47 24 21 2 04 4 4 r5 0- 7 04 26 76 4 4 t h a l a m u sl1 63 285 336 5 曼曼曼! 曼! 曼曼曼曼曼曼曼曼皇曼皇i 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