病理学-肿瘤间质与浸润和转移的关系ppt课件.ppt

肿瘤间质与浸润和转移的关系 第一临床医学院病理学教研室吕自力 2019 12 20 病理教研室吕自力 1 第一节肿瘤间质 2 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 2019 12 20 病理教研室吕自力 Theparenchyma 实质 Neoplasticcells Determinebiologicbehavior Thesupporting non neoplasticstroma 间质 Connectivetissueandbloodvessels Supplyblood Providesupportforthegrowthofparenchymacells Basiccomponentsofneoplasm 4 2019 12 20 病理教研室吕自力 肿瘤的实质与间质 肿瘤的组成 Thecontentsofneoplasiasupportingstroma BloodvesselsConnectivetissueLymphaticstissue 5 2019 12 20 病理教研室吕自力 一 血管 肿瘤血管的形态肿瘤血管的生成过程肿瘤血管生成的调节抗血管生成疗法肿瘤坏死的原因 6 2019 12 20 病理教研室吕自力 1 肿瘤血管形态 肿瘤性血管主要是毛细血管 小静脉 小动脉 肿瘤血管的主要表现形式为 1 无血管 2 血窦样结构 3 血管内皮增生 4 血管球样增生 恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多 尤其在肿瘤的边缘 7 2019 12 20 病理教研室吕自力 8 2019 12 20 病理教研室吕自力 9 2019 12 20 病理教研室吕自力 10 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 肿瘤血管生成过程 血管内皮基膜溶解内皮细胞向肿瘤组织迁移内皮细胞在迁移前沿增殖内皮细胞管道化 分支形成血管环形成新的基膜 11 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 肿瘤血管生成调节 新生血管形成的平衡假说 12 2019 12 20 病理教研室吕自力 A 肿瘤血管形成因子 TAF 的发现胚胎组织移植物血管与宿主相接成年组织移植在角膜血管破坏 无血管生成肿瘤组织宿主血管伸入肿瘤组织 13 2019 12 20 病理教研室吕自力 1 肿瘤血管刺激因子 B 肿瘤血管生成因子的特点 来源于肿瘤细胞 无种属特异性存在于细胞浆 诱导毛细血管内皮细胞分裂 刺激毛细血管形成 14 2019 12 20 病理教研室吕自力 C 肿瘤血管生成刺激因子的成分 生长因子IL 15 2019 12 20 病理教研室吕自力 FGFVEGFPDGFIGFEGFTGF 血管膨胀 内皮细胞变形毛细血管芽生长毛细血管开口端封闭 VEGF及其受体在新生血管中的作用 增强血管通透性 引起血浆蛋白渗出 为建立新生毛细血管网提供及基质 与受体结合 发挥内皮细胞分裂原的活性 诱导内皮细胞增殖 促进蛋白水解酶 间质胶原酶的活性 促进血管构建 16 2019 12 20 病理教研室吕自力 A 内皮抑素 Endostatin 胶原蛋白18的C 末端非胶原区内的184个氨基酸片段 抗肿瘤机制是 阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放 中和已释放的血管形成因子 阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应 17 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 肿瘤血管形成抑制因子 B 栓桥蛋白 Thrombospondin p53基因表达p53基因的丧失 栓桥蛋白VEGF表达抗血管生成血管生成 18 2019 12 20 病理教研室吕自力 C 血管抑素 Angiostatin 纤维蛋白溶解酶原内的一个片段 19 2019 12 20 病理教研室吕自力 4 抗肿瘤血管生成疗法 20 2019 12 20 病理教研室吕自力 根据这一理论 抑制新生血管的策略有 拮抗血管生成刺激因子 应用血管生成抑制因子以纠正病理性平衡失调 抗肿瘤血管生成治疗多种VEGF抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果 如反义VEGF核苷酸 抗VEGF或其受体的抗体 结合毒素的抗VEGF受体的抗体 VEGF受体激酶抑制剂等 21 2019 12 20 病理教研室吕自力 血管靶向疗法特异性地破坏已存在的血管 从而导致肿瘤坏死血管抑素 20 g g 内皮抑素 10 g g 这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物 因而不会使机体产生免疫反应或耐药性 可反复使用 而且无毒 副作用 22 2019 12 20 病理教研室吕自力 肿瘤坏死原因 1 瘤细胞生长速度比血管生长快2 肿瘤内压高 血供不够3 血管构造异常 血供不均匀4 细胞因子如肿瘤坏死因子 23 2019 12 20 病理教研室吕自力 24 2019 12 20 病理教研室吕自力 二 结缔组织肿瘤结缔组织多少不等 硬癌多 软癌少 癌有间质分隔 肉瘤则没有 主要为血管 胶原蛋白 二 结缔组织 1 细胞间物质2 细胞成分 26 2019 12 20 病理教研室吕自力 纤维 胶原纤维 弹力纤维 网状纤维 基质 纤维连接蛋白 粘蛋白 软骨素 基底膜 IV型胶原 层粘连蛋白 纤维母细胞 间充质细胞 巨噬细胞 树突状细胞 肥大细胞 1 纤维A 胶原纤维 由癌细胞和纤维母细胞产生 直径为1 2 m 有明暗周期性横纹 胶原纤维分 IV 五种类型 型见于皮肤 肌腱 骨 韧带 内脏 型见于软骨 椎间盘 型见于皮肤 血管 内脏IV型见于基底膜 型广泛分布 27 2019 12 20 病理教研室吕自力 28 2019 12 20 病理教研室吕自力 胶原纤维的结构 胶原蛋白链中 每隔2个氨基酸 就有1个甘氨酸 Gly x y 肿瘤结缔组织增生 硬化 原因 1 癌细胞分泌结缔组织活性肽2 癌细胞合成分泌胶原3 原有组织的塌陷融合4 宿主合成 以限制肿瘤组织的扩展 5 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成 29 2019 12 20 病理教研室吕自力 30 2019 12 20 病理教研室吕自力 乳腺硬癌 B 弹力纤维由癌细胞和 肌 纤维母细胞产生意义 1 肿瘤早期浸润标志2 宿主局部防御反应3 作为预后的指标 C 网状纤维 嗜银纤维 由纤维母细胞产生意义 1 区别淋巴瘤或未分化癌2 鉴别神经系统肿瘤 阴性 和肉瘤3 区别原位癌或浸润癌4 鉴别是否血管源性肿瘤 32 2019 12 20 病理教研室吕自力 33 2019 12 20 病理教研室吕自力 血管内皮瘤的银纤维染色 由多种细胞和瘤细胞产生 为细胞周边蛋白作用 对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种细胞外基质连接 桥梁作用 恶性转化的细胞表面FN减少 容易脱离原来部位造成浸润和转移 肿瘤细胞表面FN功能下降的机理 1 局部蛋白酶降解2 成分改变或聚合程度改变3 结构异常致识别位点不同4 肿瘤细胞表面FN受体改变 2 基质A 纤维粘连蛋白 Fibronectin 35 2019 12 20 病理教研室吕自力 纤维粘连蛋白左上 胃高分化腺癌左下 胃低分化腺癌右下 肝细胞癌 B 粘蛋白占细胞外基质干重30 由多个氨基多糖链连在核心蛋白上组成 调节水份和离子含量 3 基底膜位于上皮层下 主要由 型胶原 层粘连蛋白和糖蛋白组成 A 型胶原 六角型网状结构 有弹性 38 2019 12 20 病理教研室吕自力 B 层粘连蛋白 Laminin 由上皮和内皮细胞产生 呈十字形 交叉处为受体结合位点 主要位于癌的基底膜上 层粘连蛋白受体肿瘤细胞LM受体比正常细胞多 恶性比良性多 封闭LM受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合 2 间质中细胞成分 1 纤维母细胞 2 间充质细胞 有分化潜能 3 巨噬细胞 单核细胞和组织细胞 有吞噬能力和参与免疫反应 4 树状突细胞 抗原呈递细胞 能摄取 处理抗原 包括肿瘤性抗原 然后能活化CD4 和CD8 T淋巴细胞 并聚集在肿瘤部位 发挥细胞毒性作用 杀伤肿瘤细胞 40 2019 12 20 病理教研室吕自力 41 2019 12 20 病理教研室吕自力 5 肥大细胞 增多时预后好 有促进血管生长作用 三 肿瘤间质反应性细胞1 淋巴细胞 增多时预后好从恶性肿瘤组织中分离浸润的淋巴细胞主要为T淋巴细胞 经在体外用IL 1刺激增生和繁殖 再回输到该患者的体内 可使病人肿瘤减小或使病人的生存率提高 2 浆细胞 产生抗体 负责肿瘤体液免疫 43 2019 12 20 病理教研室吕自力 癌组织中浸润的淋巴细胞 四 间质化生间质细胞化生 软骨 骨和脂肪 间质细胞也可恶变成肉瘤 癌肉瘤 五 组织液肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性 44 2019 12 20 病理教研室吕自力 第二节肿瘤浸润 46 2019 12 20 病理教研室吕自力 InfiltrationofTumor 47 2019 12 20 病理教研室吕自力 肿瘤浸润 一 定义 瘤细胞从其起源组织不断迁移 侵入周围组织的过程称为浸润 二 肿瘤浸润机理 1机械压力作用2瘤细胞迁移和化学趋化性3细胞外基质的酶解 48 2019 12 20 病理教研室吕自力 一 机械压力作用瘤细胞快速增生 并向周围阻力低处挤压 迁移 造成局部浸润 不能成立的理由 1 小堆恶性瘤细胞可呈明显浸润 如乳腺癌 2 恶性肿瘤早期即可浸润及转移 3 体外无机械压力下可见瘤细胞浸润 肿瘤浸润机理 二 瘤细胞迁移和化学趋化性瘤细胞运动活跃 胞浆突起钻入并撬开组织 C5分解物对瘤细胞有化学趋化性 1 炎症区转移 2 动物实验证据 骨质吸收因子有趋向作用 骨转移 三 细胞外基质的酶解恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加 肿瘤浸润外基质三步过程 1 瘤细胞特异性受体与LM和FN结合 粘附 2 分泌蛋白酶 原 降解外基质 3 瘤细胞迁入外基质区 上述过程中降解和迁移反复进行 造成浸润 1 肿瘤细胞产生的蛋白酶作用 1 尿激酶型纤溶酶原激活物 uPA uPA受体 纤溶酶原 纤溶酶 胶原酶原 胶原酶 降解胶原 FN LM等 2 基质金属蛋白酶MMP包括胶原酶 collagenase 明胶酶 gelatinase 基质溶素 stromallysin 弹力蛋白酶 elastinase 等 MMP与许多生理和病理过程都有关 例如伤口愈合 骨重建 子宫内膜溶解 滋养层植入 血管生成 慢性炎症和各种退化性疾病 肿瘤浸润转移 53 2019 12 20 病理教研室吕自力 MMP结构和功能特点 酶分子含有Ca2 和Zn2 因此可被螯合剂所抑制 以酶原形式出胞 需要被激活才具有蛋白溶解活力 可被金属蛋白酶组织抑制剂 TIMP 所抑制 54 2019 12 20 病理教研室吕自力 MMP及其底物MMP1胶原酶原纤维胶原MMP2明胶酶AIV V型胶原fibronectinMMP3基质溶素1laminin fibronectinMMP7基质溶素laminin fibronectinMMP8胶原酶原纤维胶原MMP9明胶酶AIV V型胶原MMP10基质溶素2laminin fibronectinMMP11基质溶素3SerpinMMP12弹力蛋白酶弹力蛋白MMP13胶原酶3原纤维胶原 55 2019 12 20 病理教研室吕自力 MMP 14膜型金属蛋白酶 型胶原 FnMMP 15MMP 16膜型金属蛋白酶MMP其他成员激活MMP 17和信号转导MMP 18胶原酶纤维胶原MMP 19未归类MMP 20未归类参与牙釉质降解MMP 21未归类MMP 22未归类MMP 23未归类MMP 24未归类 56 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 组织蛋白酶B胶原 LM粘蛋白降解活化胶原酶原成为胶原酶 4 粘蛋白酶 糖苷酶水解氨基多糖侧链蛋白酶水解中心区蛋白 2 基底膜的降解1 粘附瘤细胞依赖受体与LM和FN结合 再与 型胶原连接 粘附于基底膜 2 酶解分泌胶原酶 裂解 型胶原的六角型结构 基底膜对组织蛋白酶B和纤溶酶也很敏感3 迁移 存活 3 间质胶原纤维的降解瘤细胞分泌间质胶原酶 裂解 型胶原分子的3 4和1 4交界处 裂解后的片断在明胶酶和中性蛋白酶作用下进一步降解 4 非胶原性基质成分的降解瘤细胞分泌糖苷酶降解LM FN 蛋白聚糖的碳水化合物成分 蛋白质部分则由非特异性蛋白酶完成 四 细胞外基质降解与瘤细胞的迁移局部水肿和基质溶解是肿瘤细胞浸润的良好环境 不少物质的裂解产物 C5 对瘤细胞有趋化作用 浸润性癌细胞周围的透明质酸浓度比肿瘤内高3倍 透明质酸选择性沉积可成为浸润通道 瘤细胞透明质酸受体与细胞迁移有关 常见浸润相关基因 E 钙黏素 介导同型细胞间的黏附 维持组织结构的极性和完整性 低表达参与肿瘤的浸润 CD44V6 黏附分子 高表达参与肿瘤的浸润 VEGF 刺激血管形成 增加通透性 高表达参与肿瘤的浸润 uPA 溶解基质MMPs 降解细胞外基质和基底膜 62 2019 12 20 病理教研室吕自力 肿瘤浸润相关基因 MIF 诱导p53失活 增加血管生成 降解基质HER 2 调节细胞增殖 活化 移动COX 2 促进血管生成 上调VEGF PDGF FGF的功能LN 层粘连蛋白 肿瘤浸润时被破坏 骨桥蛋白和骨连接蛋白 参与细胞迁移 Syndecan 参与细胞与基质 细胞 细胞黏附 63 2019 12 20 病理教研室吕自力 常见标记血管内皮细胞指标 CD34CD31VIIICD105 64 2019 12 20 病理教研室吕自力 65 2019 12 20 病理教研室吕自力 第三节肿瘤转移 66 2019 12 20 病理教研室吕自力 内容 肿瘤转移概述肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的分子生物学基础影响肿瘤转移的因素阻止肿瘤转移的发展方向 67 2019 12 20 病理教研室吕自力 一 肿瘤转移概述 Metastasis Thedevelopmentofsecondaryimplantsdiscontinuouswiththeprimarytumor possiblyinremotetissuesSecondaryimplants 转移瘤的发现 Recamer 1892 乳腺癌转移Thiersch 1895 子宫颈癌转移 68 2019 12 20 病理教研室吕自力 二 肿瘤转移的基本过程 一 肿瘤多步骤转移机制1 早期原发癌生长2 肿瘤血管生成3 肿瘤细胞脱落并侵入基质4 进入脉管系统5 瘤栓形成6 继发组织器官定位生长7 转移瘤继续扩散 69 2019 12 20 病理教研室吕自力 二 肿瘤细胞从循环系统进入继发器官的步骤 肿瘤细胞锚定粘附 选择素系列黏附因子 CD44及其变异片段肿瘤细胞逸出脉管系统 蛋白溶解酶肿瘤细胞定位生长 生长因子 自分泌 旁分泌转移的休眠 机体免疫功能和肿瘤血管生成缺如 70 2019 12 20 病理教研室吕自力 三 肿瘤转移的类型 1 Hematogenous2 Lymphatic3 Seeding 71 2019 12 20 病理教研室吕自力 1 Hematogenousspread转移形成的步骤 1 瘤细胞与原发瘤脱离A 瘤细胞表面负电荷增加 Ca B 瘤细胞同质粘附力下降瘤细胞表达的表面粘附蛋白 如E 钙粘素 下调 72 2019 12 20 病理教研室吕自力 C 瘤细胞异质粘附力增加整合素能与 型胶原 LM FN 纤维蛋白原等结合 促进肿瘤的浸润转移 CD44是一种跨膜的透明质酸受体 与细胞外基质中的配体结合 导致细胞形态和游走性改变 从而促进肿瘤细胞的浸润和转移 73 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 局部浸润细胞外基质瘤细胞迁移能力 胞浆突起钻入基质和杠杆作用 化学趋化作用基质溶解酶的酶解肿瘤细胞的增殖 74 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 穿透血管壁 75 2019 12 20 病理教研室吕自力 4 在循环中存活瘤细胞侵入血管 增殖 脱落成为瘤栓子 机体抗体和自然杀伤细胞对瘤细胞的杀伤 瘤细胞抗挤压能力与细胞表面唾液酸含量有负相关 与细胞周期有关 因此成团比单个瘤细胞转移成功率高 12 20 2019 75 76 2019 12 20 病理教研室吕自力 血管中的癌栓 77 2019 12 20 病理教研室吕自力 肉瘤的血道转移 78 2019 12 20 病理教研室吕自力 5 与血管内皮粘附及瘤细胞血栓形成瘤细胞表面有纤连蛋白 FN 受体 与FN形成的桥接作用 瘤细胞血栓形成 造成微循环缺氧 血管内膜受损 癌细胞分泌的癌凝固因子也参与这一过程 机体抗凝机制 如分泌纤溶酶原激活物 使癌栓形成受阻 79 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 79 80 2019 12 20 病理教研室吕自力 6 基底膜浸润及局部转移灶形成瘤细胞与内皮细胞相互作用 粘附 溶解和穿破基底膜 形成微转移灶 7 转移瘤形成微转移灶血供获得 肿瘤血管形成因子肿瘤间质形成 瘤细胞分泌结缔组织活性肽和合成胶原的脯氨酰羟化酶 甲状旁腺素 前列腺素 破骨细胞激活因子以及局部组织损伤等因素均有利于转移瘤形成 81 2019 12 20 病理教研室吕自力 经上述各步骤 已有99 9 的瘤细胞死亡 仅0 1 存活 因而血液中有瘤细胞不一定有转移 82 2019 12 20 病理教研室吕自力 83 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 Lymphaticspread1 瘤细胞对淋巴管的侵入淋巴管基底膜不完整 内皮细胞间有裂隙 瘤细胞的阿米巴运动 组织中强大的淋巴流冲击 84 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 淋巴管内瘤细胞的运行瘤细胞瘤栓淋巴结淋巴结边缘窦 增殖 侵犯髓质邻近淋巴结 胸导管血道转移 85 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 淋巴结屏障功能和免疫作用机械过滤 窦性组织细胞增生 皮质旁T淋巴细胞增生 4 淋巴结转移形态学早期在淋巴结包膜内 后期与多个淋巴结及周围组织粘连 淋巴结大小不是转移的标志 86 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 thedepartmentofpathology 86 87 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 thedepartmentofpathology 87 88 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 种植性转移当体腔内器官肿瘤蔓延至器官表面并脱落 种植在其它器官上形成转移瘤1 腹腔如胃癌 卵巢 形成Krukenberg瘤2 胸腔如肺癌 胸膜3 颅腔小脑髓母细胞瘤 脊髓 89 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 thedepartmentofpathology 89 90 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 thedepartmentofpathology 90 Krukenbergtumor 91 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 91 92 2019 12 20 病理教研室吕自力 12 20 2019 92 93 2019 12 20 病理教研室吕自力 四 肿瘤转移的器官选择性 1 肿瘤转移的器官选择性规律 1 肿瘤转移的器官亲和性如 肺癌 脑 肾上腺甲状腺癌 肾癌 前列腺癌 骨乳腺癌 肺 肝 骨 卵巢 肾上腺神经母细胞瘤 肝 肾上腺心 脾和肌肉不易发生转移瘤 12 20 2019 93 94 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 机械学说 沿血循环或淋巴引流转移 3 种子和土壤学说 血供丰富 如肺和肝脏 和生长促进物质 如肝脏 95 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 肿瘤细胞异质性 同一肿瘤由具有不同生物学特性的瘤细胞克隆组成 即为异质性 瘤组织出现具有不同生物学行为的细胞亚群 这些细胞亚群的浸润性 生长率 转移能力 核型 对激素的反应 对抗癌药物的敏感性均不同 96 2019 12 20 病理教研室吕自力 四 肿瘤转移的器官选择性 3 组织器官微循环差异性 原发肿瘤脏器 不同的肿瘤细胞移植于相同的脏器继发转移脏器 相同肿瘤细胞移植于不同的脏器 97 2019 12 20 病理教研室吕自力 四 肿瘤转移的器官选择性 4 参与肿瘤转移器官选择性的相关因素 1 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素 IL IL 1与TNF 促进转移肺癌与脉管内皮结合 2 化学趋化因子脑提取液 趋化黑色素瘤B16 Br2和乳腺癌MCF 7细胞到脑 98 2019 12 20 病理教研室吕自力 四 肿瘤转移的器官选择性 4 参与肿瘤转移器官选择性的相关因素 3 脏器相关免疫状态NK 自然杀伤 LAK 淋巴因子激活杀伤细胞 TIL 肿瘤浸润淋巴细胞 4 其他因素生长因子 FGF MGF EGFR 12 20 2019 98 99 2019 12 20 病理教研室吕自力 肿瘤转移的规律性 100 2019 12 20 病理教研室吕自力 肿瘤转移好发部位与原发肿瘤 101 2019 12 20 病理教研室吕自力 淋巴结转移部位与原发肿瘤 102 2019 12 20 病理教研室吕自力 三 肿瘤转移的分子生物学基础 一 基因调控下的肿瘤转移肿瘤转移与转移抑制基因1 转移基因 指可诱发或促进肿瘤细胞转移潜能的基因 称转移诱导基因 如ras mos fes fms src myc fos erb B 2 p53 变异型 CD44 变异型 12 20 2019 102 103 2019 12 20 病理教研室吕自力 2 转移抑制基因 nm23 1 低转移的黑色素细胞nm23的RNA水平比高转移细胞高10倍 2 将nm23cDNA转染高转移的黑色素瘤细胞 其转移能力降低90 成瘤率也降低 3 nm23抑制转移的机制主要是使瘤细胞对一些生长因子不敏感 如TGF4 nm23 H1等位基因缺失与否对肿瘤患者术后是否发生转移有预示作用 104 2019 12 20 病理教研室吕自力 3 金属蛋白酶组织抑制剂基因 TIMP TIMP有3种 分别为 1 2 3 均为糖蛋白 能与胶原酶和其它活化的基质溶解酶以1 1比例结合使其活性降低 主要作用为 1 阻止肿瘤的局部生长 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力 2 促使肿瘤细胞凋亡 3 抑制新生血管的形成 阻止继发灶的形成 105 2019 12 20 病理教研室吕自力 二 黏附因子改变与转移 1 细胞之间的黏附相同细胞之间 钙连接素不同细胞之间2 细胞与细胞外基质的黏附3 黏附因子分类 1 整合素 2 钙连素 3 选择素 4 免疫球蛋白类 106 2019 12 20 病理教研室吕自力 四 影响转移发生的因素肿瘤细胞从发生到转移需要具备 1 生长增殖 2 转移潜能 3 免疫逃逸 107 2019 12 20 病理教研室吕自力 四 影响转移发生的因素1 肿瘤1 肿瘤的大小 隐匿癌 在原发癌细小甚至不能发现时已发生转移 2 肿瘤生长速度3 肿瘤分化程度 基底细胞癌除外 4 组织学类型 甲状腺滤