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第四章单基因疾病的遗传 医学遗传学 第一节系谱及系谱分析 第二节常染色体显性遗传病的遗传 第三节常染色体隐形遗传病的遗传 第四节X连锁显性遗传病的遗传 第五节X连锁隐形遗传病的遗传 第六节Y连锁遗传病的遗传 第七节影响单基因遗传病分析的因素 课后测试题 第一节系谱及系谱分析 单基因遗传病 monogenicdisease 简称单基因病 singlegenedisorder 是指单一基因突变引起的疾病 符合孟德尔遗传方式 又称孟德尔式遗传病 单基因遗传 指某种性状的遗传主要受一对等位基因的控制 等位基因 allele 指一对同源染色体相对应位置上的基因 控制同一相对性状的形成 一 基本概念 同源染色体 两条染色体大小 形态均一样 一条来自父亲 一条来自母亲 基因型 genotype 指特定基因座位上的等位基因构成 表现型 phenotype 指基因型所表现出的遗传性状 纯合子 homozygote 像AA aa基因座位上全部为显性基因或隐性基因的个体为纯合子 杂合子 heterozygote 基因座位上既有显性基因 又有隐性基因的个体为杂合子 如Aa 一 基本概念 二 单基因病的分类 三 单基因病的研究方法 系谱分析 系谱 pedigree 是指将调查某患者家族成员所得到的该病或性状发生情况的资料 按一定格式绘制成的图解 先证者 就是家族中首先被医生发现并诊为遗传病的患者 系谱分析 根据绘制成的系谱进行回顾性的分析 图系谱符号 12 123 系谱常见符号 四 概率在遗传学分析中的应用 一 概念 概率 指某事件可能发生的百分率 二 基本定理 1 加法定律 是指两个相互排斥的事件的总概率是他们各自概率的和 2 乘法定律 是指两个独立的事件同时发生的概率是他们各自概率的乘积 第二节常染色体显性遗传 常染色体显性遗传 autosomaldominantinheritance AD 一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上 其性质是显性的 这种遗传方式称为常染色体显性遗传 由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病 Aa aa 一 常见的婚配类型 图一例短指症系谱 二 AD病系谱特征 1 男女发病机会均等 2 后代发病风险是1 2 也可以说患者每生育一次 都有1 2的机会生出病孩 3 患者的双亲之一有病 4 发病具有遗传性 三 常染色体显性遗传病的类型 延迟显性遗传 delayeddominance 完全显性遗传 completedominance 不完全显性遗传 incompletedominance 共显性遗传 codominance 不规则显性遗传 irregulardominance 并指 型 MIM185900 1 完全显性遗传 completedominance 指杂合子 Aa 患者表现型与显性纯合子 AA 的表型完全一致 并指 包括骨性结构并指和软组织并指 图并指症 并指症 少指 趾 常为手中线第3指或第3 4指缺如 后者不对称掌面呈 龙虾爪 状 病情严重婴儿期夭亡 2 不完全显性 incompletedominance 指杂合子 Aa 在表型上介于显性纯合子 AA 和隐性纯合子 aa 之间 也称半显性 图一个软骨发育不全的系谱 侏儒 软骨发育不全 基因位于4p16 3 家族性高胆固醇血症 AA血清胆固醇为600mg dl 20多岁发生冠心病Aa血清胆固醇为300 400mg dl 50多岁发生冠心病aa血清胆固醇为150 250mg dl 正常 基本缺陷为细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷致病基因定位19p13表现为不完全显性 3 不规则显性 irregulardominance Aa中的显性基因表现型不一 可以表现为显性 也可以表现为隐性 使这种传递方式不规则 称为不规则显性 如多指 图一例多指症的系谱 外显率 penetrance 是指一定基因型的个体在特定的环境中出现的表现型的比例 一般用百分率来表示 钝挫型 formefruste 具有致病基因而未外显的个体 称为钝挫型 主基因 是指对表现型有显著效用的基因 即控制单基因遗传性状形成的基因 修饰基因 是指本身没有表型效应 可对主基因的表型有增加或削弱的作用 从而出现不完全的外显率 完全外显 completepenetrance 外显不全 incompletepenetrance 表现度 表现度 expressivity 指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异 如Marfan综合征 如成骨不全症 致病基因定位于17q21 成骨不全 型青春期后发病 骨质疏松致脆性增加而易反复发生骨折而引起多处骨折 蓝色巩膜 传导性耳聋 牙生长不良 畸形 成骨不全 型宫内即可因骨质疏松 发脆引起四肢 肋骨骨折 而导致四肢弯曲 缩短和胸廓狭窄 变形 Marfan综合征 MIM134797 表现度 Marfan综合征 蜘蛛样指 表现度 Marfan综合征 晶状体脱位 表现度 Marfan综合征 二尖瓣功能障碍 表现度 4 共显性 co dominace 在杂合子Aa时 一对等位基因的作用均得到表达 而且各自产生相应的基因产物 这种遗传方式称为共显性遗传 复等位基因 multiplealleles 是指一个基因座位上有三个以上的等位基因 如MN血型系统 ABO血型系统 MIM110300 抗原AB AB血型ABOAB基因型IAIAIBIBiiIAIBIAiIBi ABO血型的表现型和基因型 共显性 5 延迟显性 delayeddominance 杂合子 Aa 个体在生命早期致病基因作用并不表达 达到一定年龄后 致病基因的作用才表达出来 称延迟显性 如遗传性舞蹈症 遗传性小脑共济失调 Huntington舞蹈症系谱 MIM143100 基因 IT15 4p16 3 遗传印记动态突变外显子 CAG n9 34次 平均20次37 100次 平均46次 Huntington舞蹈症系谱 MIM143100 一个遗传性小脑运动失调 Marie型 的系谱 致病基因定位于6p23 6 从性遗传和限性遗传 从性遗传 sex conditionedinheritance 是指位于常染色体上的基因在不同的性别有不同的表达程度和表达方式 从而造成男女性状分布上的差异 早秃 MIM109200 限性遗传 sex limitedinheritance 是指常染色体上的基因只在一种性别中表达 而在另一种性别完全不表达 如女性子宫阴道积水 男性的尿道下裂 常染色体显性遗传病的种类 偏头痛遗传性耳聋成人型多囊肾阵发性心动过速神经纤维瘤家族性结肠息肉蜘蛛指样综合征遗传性出血性毛细血管扩张 常染色体显性遗传病的种类 遗传性巨大血小板症结节性脑硬化血色素沉着肌强直性营养不良家族性痛风 48 本章节重点 单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析AD病的系谱特征AD的各种类型 49 第三节常染色体隐性遗传病 概念 控制某种性状或遗传病的基因位于常染色体上 基因的性质是隐性的 随常染色体向下一代传递 这种致病基因所引起的疾病为常染色体隐性遗传病 autosomalrecessiveinheritance AR 隐性遗传病发病的特点是只有在致病基因纯合时 aa 才发病 致病基因携带者 carrier 带有隐性致病基因而不发病的个体称为致病基因携带者 垂体性侏儒症家族 一 常见的婚配类型 Aa Aa 携带者 携带者 一 常见的婚配类型 Aa Aa 携带者 携带者 肯定携带者 能肯定的携带者 可能携带者 不能确定基因型但有可能是携带者的个体 先天聋哑 设 致病基因 a正常基因 A aa Aa Aa Aa Aa aa Aa 2 3 二 AR病的系谱特征 1 双亲外表正常 后代有病 双亲肯定为携带者 2 后代发病风险为1 4 而且男女得病机率均等 正常同胞中有2 3的可能为携带者 3 发病不连续 常常是散发的 4 近亲婚配时 子女的患病风险增加 临床症状 智力低下 60 患儿有脑电图异常 头发细黄 皮肤色浅和虹膜淡黄色 惊厥 尿有 发霉 臭味或鼠尿味 苯丙酮尿症 12q24 1 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸酪氨酸黑色素过量堆积苯丙酮酸血液中含量高苯乳酸 苯乙酸经汗液尿液排泄 酪氨酸酶 苯丙酮尿症 12q24 1 苯丙酮尿诊断尿三氯化铁试验血氨基酸分析酶学分析DNA分析预防和治疗 苯丙酮尿症 西红柿女孩有一女孩患苯丙酮尿症 是真正意义上的不食 人间烟火 能吃的食物仅有西红柿 目前 低苯丙氨酸饮食疗法是全世界治疗苯丙酮尿症唯一的方法 所以 让女孩延续生命的食物全是化学产品 近些的在北京 远些的就在日本和美国等地 一个苯丙酮尿症的系谱 临床表现 全身皮肤呈白色或淡粉红色 毛发银白色或淡黄色 虹膜无色素 畏光 白化病 白化病 图注 瞳孔淡红 虹膜淡灰或淡红 半透明 视网膜缺乏色素 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸酪氨酸黑色素 酪氨酸酶 一例白化病的系谱 三 AR分析时应注意的两个问题 临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1 4高 近亲结婚明显提高AR病的发病风险 不完全确认 完全确认 completeascertainment 如AD病家系 父母一方患病时 子女有病或者无病均被确认 所得数据完整 不完全确认 incompleteascertainment 而AR病中 无患病子女的家庭将被漏检 这种情况造成不完全确认 一对夫妇都是携带者 生一个孩子 生两个孩子 A两个孩子都没有病的概率 3 4 3 4 9 16 不会就诊 B第一个孩子无病第二个孩子有病的概率 3 4 1 4 3 16C第一个孩子有病第二个孩子无病的概率 1 4 3 4 3 16D两个孩子都患病的概率 1 4 1 4 1 16 只生两个孩子时有以下几种情况 将B C D三项相加得到7 16 这样在生两个孩子的家庭中AR的比例就接近1 2 C 校正后实际发病率a 先证者数r 同胞中受累人数 包括先证者 s 同胞组人数 不完全确认 不完全确认的校正 Weinberg先证者法 简单发病率统计 14 23 3 12 1 4 符合AR病的复发风险比例 因为按照孟德尔分离律 一对等位基因每传一步 下代可得到其中一个等位基因的概率为1 2 故亲缘系数可用下面通式表示 r 1 2 n 亲缘系数及近亲婚配 亲缘系数 coefficientrelationship 是指具有一定亲缘关系的两个个体 在一定基因位点上具有相同等位基因的概率 三级亲属 1 8 0 125 堂兄弟 姐妹之间表兄弟 姐妹之间 二级亲属 1 4 0 25 伯父 叔 姑与侄儿 侄女之间舅 姨与外甥 女 之间祖父母与孙子 孙女之间外祖父母与外孙子 外孙女之间 根据亲缘系数将亲缘关系分为三级 一级亲属 1 2 0 5 父母和子女之间同胞之间 兄妹之间基因a 来自父亲 相同的几率为1 2 1 2 1 4 a a a 1 2 1 2 同样 基因a 来自母亲 相同的几率同样为1 2 1 2 1 4 兄妹之间某一基因相同的几率为1 4 1 4 1 2 近亲结婚明显提高AR病的发病风险 遗传学分析中应用概率的基本定律 乘法定律 两个独立事件同时发生的概率是它们各自概率的乘积 加法定律 两个相互排斥的事件的总概率是他们各自概率的和 近亲婚配 inbreeding 3 4代之内有共同祖先的个体之间的婚配 近亲婚配会增加后代纯合的数量 使隐性遗传病的发病风险增高 如群体中某AR病基因 a 携带者的频率为0 01 问随机婚配和表兄妹近亲婚配的后代发病风险 如致病基因携带者的频率为0 001 这时随机婚配和表兄妹近亲婚配的后代发病风险又如何 对于AR病 致病基因频率越低 近亲婚配的绝对危险率也有所下降 但相对危险率反而更高 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高 结论 事例一 摩尔根和表妹玛丽生育三个子女 两个女儿莫名其妙的痴呆 儿子智障 例一 曾经创立了 基因 学说的本世纪美国著名遗传学家摩尔根 有一场不该出现的婚姻 他与表妹玛丽结婚后 科研工作取得了杰出的成就 但是他们的两个女儿都是 莫名其妙的痴呆 从而过早地离开了人间 他们唯一的男孩也有明显的智力残疾 摩尔根夫妇以后再也没有生育 他提出 没有血缘亲属关系的民族之间的婚姻 才能制造出体质上和智力上都更为强健的人种 他大声疾呼 为创造更聪明 更强健的人种 无论如何也不要近亲结婚 事例二 达尔文和表妹爱玛生育六个子女 三个中途夭折 三个终生不育 例二 生物进化论的创始人 英国的伟大科学家查理 达尔文 CharlesDarwin 不顾亲朋友好友的劝告反对 感情胜过了理性 跟他舅父的女儿埃玛 ALMA 结了婚 婚后 他们共生育6个子女 但他们的子女 有3个早死 3个则终生不育或不嫁 其所有活下来的子女 没有一位在科学上有成就 都属低能 同一代有先证者 近亲婚配后子女中AR病的发病风险 四 常染色体隐性遗传病发病风险的估计 下一代有先证者 近亲婚配后子女中AR病的发病风险 四 常染色体隐性遗传病发病风险的估计 上一代有先证者 近亲婚配后子女中AR病的发病风险 七 常染色体隐性遗传病发病风险的估计 aa AaAa 2 3 1 3 2 3 1 3 五 常染色体隐性遗传病的种类 先天聋哑白化病高度近视苯丙酮尿症遗传性酪氨酸血症遗传性粗皮病家族性黑朦性白痴全色盲先天性肌弛缓 半乳糖血症粘多糖累积症 型同型胱氨酸尿症 性连锁遗传 决定某些性状或疾病的基因位于性染色体上 X或者Y 这些性状或者疾病的传递与性别有关 这种遗传方式称为性连锁遗传或伴性遗传 在性连锁中 因Y染色体较小 基因少 基因突变少 所以X连锁遗传病较多见 第四节X连锁显性遗传病 概念 X连锁遗传 x linkedinheritance 决定某些性状或疾病的基因位于X染色体上 随X向下一代传递 为X连锁遗传 交叉遗传 criss crossinheritance 在X连锁遗传中 男性的X连锁基因来自母亲 男性婚后将X传给女儿 而不存在男性传给男性现象 即 父传女 母传子 X连锁显性遗传 控制一种遗传性状或遗传病的基因位于X染色体上 其性质为显性 这种遗传方式称为X连锁显性遗传 X linkeddominantinheritance XD 这种疾病为X连锁显性遗传病 男性只有一条X染色体 Y染色体小 缺少相应的同源结构 称为半合子 hemizygote 抗维生素D佝偻病女性患者与正常男性婚配图解 一 婚配类型 抗维生素D佝偻病男性患者与正常女性婚配图解 一 婚配类型 抗维生素D性佝偻病 是一XD遗传病 本病的特点为低磷酸血症 患者由于血清磷下降 导致对钙的吸收不良 从而形成佝偻病 一例抗维生素D性佝偻病的系谱 设 致病基因 XA正常基因 Xa XAXa XaY XAY XAXa 二 X连锁显性遗传系谱特征 1 患者的双亲之一有病 3 男性患者的后代中 所有的女儿都将发病 儿子都正常 4 女性患者 杂合体 的后代中 子女各有1 2的可能患病 2 女性患者约比男性患者多一倍 但病情比男性轻 5 系谱中可以看到连续传递 6 父亲有病时可选择人流女孩 X连锁显性遗传病的种类 抗维生素D佝偻病Albright遗传性骨营养不良 假甲状旁腺功能减退 口面指综合征 型高氨血症 型局部皮肤发育不全症色素失调症 甲状旁腺代偿性增生肥大 甲状旁腺激素分泌增多 主要特征 圆脸 体短 身材粗壮 骨骼畸形 大多数在3 4岁以后出现低血钙性手足抽搐 其他 智力低下 肾功能缺陷 第五节X连锁隐性遗传病 若决定一种遗传性状或疾病的基因位于X染色体上 并且基因的性质是隐性的 其遗传方式叫做X连锁隐性遗传 X linkedrecessiveinheritance XR 我国男性红绿色盲患者发病率为7 女性发病率为 0 07 2 0 49 X连锁隐性致病基因频率越低 女性患者越少见 这种发病率的差异是XR病的特征 现已知红绿色盲基因定位于Xq28 女性红绿色盲携带者与正常男性婚配图解 一 婚配类型 女性携带者与男性红绿色盲婚配图解 一 婚配类型 男性红绿色盲与正常女性婚配图解 一 婚配类型 二 X连锁隐性遗传病系谱特征 1 男性患者远多于女性患者 系谱中往往只有男性患者 2 双亲外表正常 儿子有病 母亲肯定是致病基因的携带者 女儿都不发病 但约有1 2为携带者 5 如果女性是患者 其父亲一定是患者 母亲一定是携带者 3 由于交叉遗传 男性患者的兄弟 舅父 姨表兄弟 外祖父等可能是患者 4 发病是不连续的 家族性 XR MIM306700 Xq28凝血因子VIII 甲型血友病 图注 因凝血因子缺乏致凝血时间显著延长和有自发性出血倾向 如关节腔出血可致关节积血 一例血友病的系谱 鱼鳞病 假性肥大性肌营养不良 DMD 病因 DMD的患儿肌肉萎缩 无力而致行走困难 症状 患者后期双侧腓肠肌呈假性肥大 一般于4 5岁发病 20岁前死亡 2 3的DMD杂合子血清中肌酸磷酸激酶 cpk 水平升高 因此检查cpk即可能检出携带者 当然最准确的检出方法是对突变基因的检测 现已知DMD基因是人类基因中最大的基因 该致病基因已定位于Xp21 2 p21 3 假性肥大性肌营养不良 DMD 肌营养不良 Gower征 Becker BMD MIM300376 Duchenne DMD MIM310200 假性肥大性肌营养不良 DMD 肌营养不良 假性肥大性肌营养不良 DMD 的系谱 X连锁隐性遗传病的种类 红绿色盲眼白化病鱼鳞癣无丙种球蛋白血症肾性尿崩症 鱼鳞癣 无丙种球蛋白血症 X连锁隐性遗传病的种类 血友病睾丸女性化肌营养不良症慢性肉芽肿病无汗性外胚层发育不良症粘多糖累积症 型 完全型具有正常女性体征 有正常女性外阴且发育良好 但阴毛稀少或缺如 阴道发育良好 深度正常 出生体重轻 皮肤呈果皮样 似早产儿 皮肤发育不全 薄 汗腺和皮脂腺缺如或缺少 故无汗或少汗 秃发或毛发稀疏 第六节Y连锁遗传病 Y连锁遗传 Y linkedinheritance 致病基因位于Y染色体上 并随着Y染色体而传递 故只有男性才出现症状 这种遗传方式称为Y连锁遗传 例 SRY基因 无精子因子 毛耳基因 毛耳 外耳道毛特长 外耳道多毛症 MIM425500 外耳道多毛 第七节影响单基因病分析的因素 一 表现度 expressivity 在环境因素和遗传背景的影响下 具有相同基因型的个体性状或疾病的表现程度的差异 如 多指 二 基因的多效性 pleiotropy 指一个基因可以决定或影响多个性状的现象 如 Marfan综合征患者骨骼系统异常 晶状体脱位 近视 心血管系统畸形 三 同一基因可产生显性或隐性突变同一基因的不同突变可产生显性或隐性遗传病 如 珠蛋白基因26密码子突变 谷 赖 E地中海贫血127密码子突变 谷 脯 H地中海贫血 四 拟表型 phenocopy 表型模拟 由于环境因素的作用 个体产生与某一特定基因决定的相同或相似的表型 如 先天性聋哑 AR引起 药物 链霉素