药物中间体5氯2戊酮合成工艺的改进.docx

药物中间体 5-氯-2-戊酮合成工艺的改进张引，吴珊，龚林飞（吉林省教育学院 化学系，吉林 长春 130022）摘 要对 -丁内酯出发合成 5-氯-2-戊酮传统的方法进行了改进：将两步反应改为一锅煮的方式完成，省略了分离、提纯的步骤。首次使用引发剂、简化合成步骤，并对不同催化剂使反应收率的影响做了条件实验，选出较优的，收率 81.40%。该实验不 但缩短了反应时间、提高了转化率，也大大地降低了成本。关键词丁内酯；5-氯-2-戊酮；引发剂；克莱森缩合the improvement on pharmic intermediate technics of synthesizing5-chlorine 2-pentanonezhang yin, wu shan, gong linfei(department of chemistry, jilin educational college, changchun 130022, china)abstract: using initiator and reducing the process of synthesis improves a tradtraditional method to synthesize 5-chlorine 2-pentanoneby -butyrolactone. two processes are completed at one time and excused from the steps separating and purifying. from the different activators, elected a good one which having more product about 81.40% by experiment with all-term. it not only shortens the reaction time but increases the product and decreases its cost.keywords: -butyrolactone；5-chlorine 2-pentanone；initiator；claisens condensation采用 -丁内酯（gbl）为原料，经克莱森缩合、开环二步反应的方法制备 5-氯-2-戊酮（见方程式）。5-氯-2-戊酮是合成 环丙胺生产环丙沙星、环丙氟啶酸和斯帕沙星的重要原料，也 用于农用精细化工产品的合成1,2。然而国内研究环丙胺的工作，虽然前景较为看好，但目前尚处摸索起步阶段，未有突破性进展。 本文将两步反应改进为一锅煮的方式完成，省略了分离、提纯中间步骤，反应方程式如下：coch3hcl催化剂chclcoch(ch2)2ch3cooc2h53+2h2o引发剂oo(gbl)oo(abl)另外直接用某金属为催化剂加少许引发剂，进行克莱森缩合反应，简化步骤，提高产率，大大压缩反应时间。在催化剂 的开发、使用及用量上做进一步的研究，将传统方法中缩合剂 合成步骤删去。1 实验部分1.1 -乙酰基-丁内酯的合成以 500 ml 的三颈瓶，上接有干燥管的回流冷凝管、滴液漏收稿日期资金项目作者简介2006-09-20 吉林省科委科技发展计划项目（970132） 张引（1957），女，吉林长春人，化学系主任、教授。广东化工2006 年 第 11 期第 33 卷 总第 163 期 34 斗作为反应装置，采用机械搅拌和可控电热套加热。按投料比加入催化剂和半倍量的的乙酸乙酯于三颈瓶中，加热充分搅拌 均匀后，加入 10 ml 引发剂。片刻滴加 -丁内酯和乙酸乙酯的 混和液，控制温度在 6075，直至催化剂固体消失为止，放 置、过夜。1.2 5-氯-2-戊酮的合成将上述步骤中的反应液，按一定的摩尔比例，在室温下直 接加入盐酸和水。控制其温度不超过 60，直至反应液无气泡 生成，且变为墨绿色后，继续加热，减压蒸馏使反应液内温度 升至 6365，开始收集蒸馏液。分出馏出物中的黄色物质， 水层用 40 ml 二氯甲烷分两次萃取，常压下蒸出二氯甲烷，残 留物与减压蒸馏物合并，为无色透明液体 nd 20=1.4372，收率81.40%。表 3催化剂的影响催化剂温度/收率/%某金属甲醇钠756081.4072.34乙醇钠6066.502.4 引发剂的影响引发剂的影响见表 4。从表 4 可看出：引发剂存在使反应 时间，大大缩短。由反应方程式可知：制备 5-氯-2-戊酮经两步 反应完成，改进前均以醇钠为催化剂的克莱森缩合，经（abl） 分离和纯化，再在酸水解得到产物。粗略计算此方法合成用时 最少 80 小时。改进后直接用某金属，另加少许引发剂即可完成 此反应，缩短时间一半以上。2 实验结果2.1 改进前、后两种实验影响因素与收率比较实验结果见表 1。表 4引发剂的影响引发剂/ml时间/h收率/%无6070.00510463676.1081.40表 1影响因素及收率153667.50耗时/h引发剂/ml萃取剂/ml收率/%传统实验8020010076.20再者，引发剂的用量，不是越多越好，不加引发剂，相当于传统合成方法，耗时、浪费试剂、产率低。引发剂太少（5 ml 以下）不足以使反应正常进行。经反复实验得知引发剂最佳用 量为 10 ml。而继续提高用量，在相同的时间内，产率不是提 高，而时下降。其原因可归结于此反应的克莱森缩合历程4 。 由历程可知，反应为可逆反应，一步和三步中均有引发剂生成。 如果反应体系中有较多相对过量的引发剂存在有利于逆反应进 行而导致产率下降。改进后实验36104081.40实验中研究了各种因素对 5-氯-2-戊酮收率的影响，其结果分别讨论如下。2.2 溶剂的影响溶剂对 5-氯-2-戊酮见表 2。由表 2 看出，当以苯为溶剂时，5-氯-2-戊酮的收率很低，其原因很可能时催化剂不溶于苯，使 反应液粘稠无法。以乙醚为溶剂收率虽然不低，但是乙醚为溶 剂的前期预处理繁琐，无疑增加了合成的难度。而无溶剂条件 下，即以过量的乙酸乙酯为溶剂，它除对反应物 丁内酯有 很好的溶解外，还简化了后处理分离提纯的过程，降低了产品 的成本。3 结论本研究通过选择催化剂、加入引发剂、采用一锅煮等手段，成功地将合成 5-氯-2-戊酮的传统的工艺方法加以改进。经实验 是小试得最优化条件如下：（1）选某金属为催化剂和引发剂(10 ml)，投料比为：-丁内酯乙酸乙酯催化剂=11.51.2（摩 尔比），在优化条件下收率为 81.40%。（2）从投料比中可以看 出的催化剂用量相对过量的较多，在反复实验中总结出该用量 为较优，由于改用一锅煮的方法合成，其用量直接影响到下一 步反应试剂的用量。如何将其用量进一步减少，有待于今后继 续探究。此外，盐酸、萃取剂的反复使用等其他因素都是降低 成本、优化工艺的目标之中，也是今后努力研究的课题之一。表 2溶剂对收率的影响溶剂用量/mol收率/%无081.40苯环己烷1222.3051.50乙醚256.212.3 催化剂的影响实验结果见表 3。以某金属为催化剂，直接与反应物作用， 不但简化了反应步骤，缩短了反应时间，提高了产率，还减少 了其他试剂的用量。参考文献1崔慧芳，李天，张文楠，等-氯丁酸酯相转移催内环化反应新工艺研究（下转第 39 页）2006 年 第 11 期第 33 卷 总第 163 期广东化工 39 pva 要强。pva 经蒸馏水抽提 180 min 时，余重为 0，全部溶于水中，而接枝聚合物失重较小。由此可见，pva 侧链接枝改 性是改善其耐水性的有效途径。根据图 1 可以看到，样品在波长 300 nm 处有吸收，根据参考资料16，在 250300 nm 范围内有中等强度吸收，表明此化 合物可能含有苯环。3 结语表 3蒸馏水抽提后各样品的余重综上所述，我们已经知道在一定条件下，能够将苯甲醇联结到 pva 的高分子侧链上，接枝后的 pva 性质明显不同。其 耐水性，大幅度的提高，而粘度减小。由此可见 pva 侧链接枝 是改善其耐水性，增加其流动性的有效途径。在本文的研究结 果中，pva 和苯甲醇的摩尔比为 12，催化剂为浓硫酸，反应 温度为 120较为合适。样品初重/g余重/g失重率/%pva0.027200ab0.02710.02730.02690.027199.499.6cd0.02710.02700.02700.026999.6399.63参考文献1chiang wy hu cmj appl polym sci，1985，30：4045-40462.4 红外光谱接枝聚合物红外光谱中特征吸收频率，分别在 1021.43 cm-1 归属为-c-o-c-的不对称伸缩振动吸收，在 16201450 cm-1 范 围内，出现了四个吸收峰，归属为芳环的骨架振动，可以表明 发生了分子间脱水成醚的，在 698.57 cm-1，指纹区内找到强烈 的吸收峰（为单取代苯环 c-h 的面外弯曲振动吸收峰），进一 步确认苯环已经连接到了高分子链上。但是在所做的样品中都 还有-oh 吸收峰，表明在这样的反应条件下苯甲醇和 pva 接枝 并不完全，在 pva 侧链上还有部分羟基并没有参与反应。2.5 紫外光谱分析根据 uv2102pcs 型紫外可见分光光度仪所测定数据，以 吸光度（a）为纵坐标，吸收波长（/nm）为横坐标，作出吸 光度（a）和吸收波长（/nm）工作曲线，见图 1。2chiang wy，hu cmj appl polym sci，1988，36：1479-14943nakamura nsuzuki k.j polym sci.chem ed，1997，35：1791-17314mublebach a，muller b，pharisa c，et alcuerry d.j polym sci chen e d，1997，35：3603-36115chowdhurry p，bsnerjeey mj polym sci，1998，70：523-5276study on pva membranes blended with acrylic ester-acrylic acid copolymerfor dehydaation of ethanoljchinese journal of chenmical enginwwring，2002，(2)7徐惠富，杨炳贤，等聚乙烯醇产品用途的新进展j化工进展，2004，(9)8孙丽琴聚乙烯醇的生产及市场前景分析j石油化工技术经济，2002，(3)：33-379张韵慧，许建辰，等聚乙烯醇在中药新剂型中的应用j中国中药杂1.21.00.20.0志，2004，(2)：101-10410王俊卿，陈岚，苏致兴接枝聚合物 pva-g-pnipa 的合成j兰州大学学报（自然科学版），2001，(2)：94-9911徐衡，陈友存，周宏，等聚乙烯醇与氨基酸接枝共聚合物的合成及光谱研究j光谱学与光谱分析，2002，(5)：767-76912高峻，雷景新，等聚乙烯醇与硬脂酸酯化及性能研究j高分子学报，2001，(1)：118-120250300350400450500/nm(本文文献格式：林志军，张熊禄聚乙烯醇与苯甲醇的接枝合成与性能研究j广东化工，2006，33(11)：37-39)图 1 样品的波长-吸光度曲线（上接第 34 页）j精细石油化工，2000，(3)：25-262001，32(1)：31-322李和平