（材料学专业论文）医用压敏胶及透皮吸收技术的研究.pdf

摘要 针对目前我国透皮制剂所用辅料的缺乏及剂型落后现状，本论文对适用于皮 肤用的亲水性非离子聚氨酯压敏胶及共混系列亲水性压敏胶进行了研究；同时考 察了负载紫杉醇的聚d ，l 乳酸一b 聚乙二醇纳米胶束( p m t ) 的透皮释放性能， 试图为解决皮肤障碍及大分子药物难以透皮吸收的问题寻求一条可行的途径。 非离子聚氨酯压敏胶是由二异氰酸酯与多元醇的混合物进行反应，生成预聚 体，再经扩链制得。通过在聚氨酯主链上引入亲水的聚乙二醇嵌段来赋予压敏胶 亲水性。论文考察了大分子二元醇、异氰酸酯及扩链剂的种类和用量、反应温度、 时间及原料配比等因素对反应的影响，确定了配方及制备工艺。 通过物理共混和化学交联的方法制备了三类共混系列亲水性压敏胶。通过对 亲水性压敏胶配方、反应条件和性能的研究，确定了聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 聚乙二醇( p e g ) 共混压敏胶、p v p 聚己内酯二醇( p c l ) 共混压敏胶和p v p 聚乙烯醇( p v a ) 共混交联压敏胶的最优配方，研究结果表明，所制备出的几类 亲水性压敏胶均具有较适合的力学性能、皮肤相容性与药物控释能力，适于透皮 给药体系的厦用。 p m t 透皮释放研究结果表明：p m t 确实可以透过皮肤释放，p m t 的载药量、 体系的粘度对其释放均有较大的影响，聚d ，l 乳酸b 聚乙二醇纳米胶束在药 物透皮吸收新制剂的开发上有一定的应用前景。 关键词：透皮吸收制剂，亲水性，非离子聚氨酯，压敏胶，聚d ，l 乳酸一b 一聚乙 二醇纳米胶束 a b s t r a c t t h i st h e s i s m a i n l yd e v e l o p e d a n ds t u d i e dt h ec h a r a c t e r so ft h eh y d r o p h i l i c n o n i o n i cp o l y u r e t h a n ep r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e s ( p s a s ) a n das e r i e s o fh y b r i d h y d r o p h i l i cp s a s t h et r a n s d e r m a ld r u gr e l e a s ep r o p e r t i e so fd r u gl o a d e dm e t h o x y p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) 一b p o l y ( d , l - l a c t i ca c i d ) n a n o m i c e l l e s ( p m t ) w e r e a l s o i n v e s t i g a t e d ，b yw h i c haw a yt om a k em a c r o m o l e c u l a rd r u gt op e n e t r a t et h e s k i n e a s i l ym a y b e w a sf o u n d t h e h y d r o - p h i l i cn o n i o n i cp o l y u r e t h a n ep s a s w e r es y n t h e s i z e db yp a l y a d d i t i o n o f p o l y e t h e rg l y c o l ，d i i s o c y a n a t ea n de x t e n d e r p o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p e g ) ，w h i c hw a s i n t r o d u c e do nt h ep o l y u r e t h a n ec h a i n ，c a no f f e rg o o d h y d r o p h i l i c i t y t h ee f f e c t s ，s u c h a st h ek i n d sa n dt h em o l e c u l a rw e i g h to ft h ep o l y e t h e rg l y c o l s ，t h ed i i s o c y a n a t e s ，t h e e x t e n d e r s ，t h et e m p e r a t u r e ，t h er e a c t i o nt i m ea n dt h er a t i o so ft h em a t e r i a l so nt h e p r o d u c t i o n s w e r ea l s os t u d i e d c a r e f u l l yi nt h i sw o r k b yp h y s i c a lm i x i n ga n dc h e m i c a lc r o s s l i n k i n gm e t h o d s ，t h r e et y p e so fh y b r i d h y d r o p h i l i cp s a s ，r e s p e c t i v e l yp o l y v i n y lp y r r o l i d o n e p o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p v p p e g ) ， p v p p o l y c a p r o i a c t o n eg l y c o l a n d p v p p o i y v i n y l a l c o h o l h y b r i ds y s t e m s ，w e r e p r e p a r e db yu s i n gt h eh y d r o p h i l i cp o l y m e r s t h eo p t i m a lc o m p o s i t e sw e r eo b t a i n e d b ye x p l o r i n gaq u a n t i t yo fr a t i o so ft h em a t e r i a l sa n dt h ep r e p a r i n gc o n d i t i o n s ，t h e s t u d y i n gi n d i c a t et h a tt h eh y d r o p h i l i cp s a sp r e p a r e di nt h i st h e s i sa l is h o wg o o d m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s ，c o m p a t i b i l i t y w i t hs k i na n d d r u gc o n t r o l l e dr e l e a s ec a p a b i l i t i e s ， w h i c hs u i tf o rt h et d d s t h et r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r yb e h a v i o ro fp m t w a sa l s os t u d i e s t h er e s u l t s s h o wt h a tp m tc a nc a r r yt h e d r u gt og ot h r o u g ht h ea n i m a ls k i ne n t i r e l y t h e d r u g 。l o a d i n ga m o u n ta n dt h ev i s c o s i t yo f t h er e l e a s es y s t e mh a v e g r e a ti n f l u e n c eu p o n t h et r a n s d e r m a ld e l i v e r y t h em e t h o x y p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) - b p o l y ( d , l l a c t i ca c i d ) n a n o m i c e l l e sh a v e a p p l i c a t i o nf o r e g r o u n di nt d d s k e yw o r d s ：t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m ，h y d r o p h i l i c ，n o n i o n i cp o l y u r e t h a n e ， p r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e s ，m e t h o x yp o t y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) - b - p o l y ( d , l l a c t i ca c i d ) n a n o m i c e l l e s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得盘鲞盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 冷毪 签字日期：训年，1 月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤盗盘茔有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明1 学位论文作者签名 鸯 签字日期：p 3 年z 月功日日 乏 走 硼象1 婢彳伽 名 期 签 日 师 字 导 签 第一章前言 第一章前言 现代药物制剂在向“五效”( 即高效、稳效、速效、专效、长效) 和“三小” ( 即毒性小、副作用小、剂量小) 及“五方便”( 生产、应用、携带、储存、运 输方便) 方向发展，药物新剂型、新系统的开发成为全世界医药领域关注的重点， 都在投巨资、人力进行研究开发，以占据新药市场，获得巨大的经济效益。随着 纳米技术和高分子纳米材料的发展，纳米药物的开发成为可能而且纳米药物以其 巨大的发展潜力已经成为当今药物新剂型的开发热点。 新型的透皮给药制剂是将皮肤作为给药通道，药物经皮肤恒速、持久地进入 体循环的一种新的给药技术，包括软膏、硬膏、贴片、涂剂和气雾剂。它具有三 大优点：药物可不受肝脏和胃肠道的“首过效应”的影响，药物利用率高，同时 可减小对胃、肝脏的损害；按需要的速率将药物输入体内，血药浓度波动小，通 过皮肤给药，降低了副作用：使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于孩 子、老人和不能口服药剂的患者。而药物纳米透皮吸收肯4 剂通过“纳米效应”的 独特作用，在提高透皮制剂的疗效、扩大该剂型的应用范围等方面呈现出巨大的 发展潜力，因此深受国外研究者及医药企业和商家的注意，并已开始进行研制与 开发。 虽然我国很早就有内病外治的中医理论和并积累了大量的经验配方，但由于 长时期对制剂研究的不重视及药用辅料的缺乏，我国透皮吸收制剂剂型非常落 后。目前我国专门生产药用高分子辅料的厂家少、缺乏专业性，不但品种少，而 且真正符合药典标准的则更少，绝大多数企业还在使用四五十年代的传统老辅 料。如现在国内橡胶膏剂基质多采用橡胶、汽油、氧化锌等原料制各，生产车间 易燃易爆、工艺繁琐，而且存在着由橡胶、松香等为基质所引起的剥离反应、变 态反应和刺激反应、透气性差以及载样量小、用药后清除困难等诸多弊端。虽然 可以仿照国外先进的制剂工艺，但受辅料质量及水平的限制，很难开发出高质量、 高水平的制剂 针对透皮吸收制剂剂型落后、缺乏优良的载体及辅料等现状，本论文拟丌发 新型透皮吸收制剂用亲水性非离子聚氨酯压敏胶及共混系列亲水性压敏胶，并对 其性能进行了评价；以紫杉醇作为药物模型，研究负载紫杉醇的纳米载体独特的 经皮渗透、与皮肤组分间的相互作用等纳米功效，利用纳米载体独特的经皮渗透、 传递及控制释放效应，突破皮肤障碍，提高疏水性药物紫杉醇的经皮渗透速率， 实现大分子量药物经皮给药的可行性，促进大分子药物经皮给药制剂的开发。 第二章文献综述 2 1 透皮给药系统概述 第二章文献综述 药物透皮吸收就是药物与局部皮肤接触，穿过角质层，扩散透过皮肤， 然后由毛细血管吸收而进入体循环的一种给药方式。因此，透皮吸收制剂 也叫经皮给药制剂。传统的经皮给药剂型主要有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、 油剂、糊剂、软膏剂、膏剂、熨剂等。随着高分子辅料，尤其是压敏胶在医 药领域的发展和应用，开发了一些新的剂型，如涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴 布剂、穴位贴敷剂、气雾剂等。 目前的透皮治疗系统( t r a n s d e r m a lt h e r a p e u t i cs y s t e m ，t t s ) 或透皮给药 系统( t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m ，t d d s ) ，从广义上讲，包括上述的各种 透皮给药制剂，但一般指应用粘合剂的皮肤贴片型的透皮给药新制剂。 2 1 1 药物透皮吸收的机理研究 皮肤的结构特点形成了药物透皮吸收的两个途经。一是表皮途经，即药 物经渗透作用由表皮进入真皮，然后被毛细血管吸收进入体循环；另一途经 是皮肤附属器途经，药物通过皮肤附属器进入真皮层，然后被吸收。 药物通过皮肤是靠扩散作用进行的，其中附属器途径的渗透速率比表皮 途经快，但皮肤附属器仅占皮肤表面0 1 左右的面积，因此不能作为药物透 皮吸收的主要途经。在表皮途经中，药物渗透的最大阻力来自于角质层，由 于角质层细胞致密，扩散阻力大，药物主要通过细胞间质进行扩散。角质细 胞间质是由类脂分子形成的多层脂质双层结构，类脂分子的亲水部分结合水 分子形成亲水区，而类脂的烃链部分聚集形成疏水区。极性药物分子主要经 角质细胞间的亲水区扩散，而非极性药物由疏水区扩散。 药物向皮肤中渗透的过程中，药物在药膜、皮肤表面、角质层、活性表 皮、真皮及毛细血管内的浓度依次减少，这一浓度梯度是驱使药物分子不断 经皮扩散到血液中的动力，因此，一般认为药物经皮吸收是一被动过程。 药物经皮扩散可用f i c k 扩散定律来描述，假设皮肤是一个均质膜，药物 经过皮肤很快被血液吸收，药物在皮肤内表面的浓度较低，符合扩散的漏槽 条件。而且认为应用于皮肤表面的药物是一饱和体系，扩散过程中药物浓度 保持不变。通常，药物透皮制剂的经皮渗透时，其累积渗透量( m ) 与时间( t ) 第二章文献综述 的关系可用下式描述。当时问足够长后，药物经皮扩散达到稳态，m 与t 呈近似直线关系。 m = 堕h ( t 一生6 d ) 、， ( 2 1 ) 式e p d , 黾药物在皮肤内的扩散系数；c ：是皮肤最外层组织中的药物浓度 h 为皮肤厚度。 直线斜率j 则是稳态时的药物透皮速率，用下式表示： j ：一d m ：d k c o ( 2 2 ) d th 、一7 t d d s 系统的体内释放实验通常用动物( 或人) 皮肤的体外实验来代替， 关于药物在皮肤中的渗透动力学已得到了大量的研究，并形成了一定的理论。 2 1 2 透皮给药系统的类型与结构 目6 u 开发c ；j t d d s 系统分类方法不一，但从广义上可分为两类：储库型和 聚合物骨架型“1 。 储库型( r e s e r v o i rs y s t e m ) ：这是液态药物充填封闭型体系。如图2 1 ， 液态或储存在凝胶载体中的药物被包封在非渗透性的背衬材料与控释膜之 间，控释膜上涂有胶粘剂层，这类制剂有雌二醇、硝酸甘油、芬太尼等透皮 给药系统。 酶蒜蒜淼穰层 j 皿唧珈皿砸_ 皿血毗鬣嚣阜 = 二= = = 二二二二= 卜保护膜 图2 - 1 储库型透皮吸收系统 f i g u r e 2 一lr e s e r v o i rs y s t e m 聚合物骨架型( p o l y m e rm a t r i xs y s t e m ) ：由三部分组成，即外层的背 第一章文献综述 衬膜和保护膜，中r 司的聚合物骨架层( 单或多层) ，药物溶解或分散在聚合物 骨架材料中。 骨架型体系按与皮肤的接触方式又分为边缘粘合剂体系和胶粘剂骨架型 体系：边缘粘合剂体系是在聚合物药物储库的周边上涂有胶粘剂，如图2 2 ， 这种结构中，胶粘剂与皮肤接触的面积小，因此要求胶粘剂对皮肤具有较好 的粘结性。胶粘剂骨架型体系则是含有整个胶粘剂层的体系，如图2 3 。 台物膜 背衬膜 胶粘剂层 保护膜 图2 - 2 边缘粘台剂型透皮吸收系统 f i g u r e 2 - 2a d h e s i v e - - o n - - m a r g i n 犀强孕盔遥盈霉盈匹如删 背讨膜 i 蓬笾邀避慧? 膜 图2 - 3 单层胶粘剂骨架体系 f i g u r e 2 - 3m o n o l i t h i cd r u g - i n - a d h e s i v e 根据药物储存位置，聚合物骨架体系又可分为：胶粘剂骨架型( 药物 在胶粘剂层中) ，包括单层或胶粘剂骨架多层复合膜体系( 由含药胶粘层与控 释膜组成) ，如图2 3 和2 4 ；聚合物药库体系( 胶粘剂层与聚合物药库膜组 成) ，如图2 5 ；含有多功能膜的复合膜体系，如图2 6 。 霉霉药 背村膜 区譬盅匹s s 娶s 盂彭= = _ ： 图2 - 4 胶粘剂骨架多层复合膜体系 f i g u r e2 - 4m u l t i l a m i n a t es y s t e m 图2 - 5 聚合物药库体系 f i g u r e 2 - 5p o l y m e rr e s e r v o i rs y s t e m l l ；i i i l i 蕊? ：成不舍药， 背村膜 图2 - 6 含有多功能膜的复台膜体系 f i g u r e 2 6m u l t i - f u n c t i o ns y s t e m 储库膜 吉药或不含药) 此外，人们还设计了多储库型、微孔膜控释体系、同时使用几种胶粘剂 第二章文献综述 形成不同储药量的多层粘合剂型等经皮给药系统，以更好地控制药物的释放， 获得稳定的药物释放速率。上述各种类型的t d d s 体系中，单层胶粘剂骨架 型f d r u g - i n a d h e s i v e ，d i a ) 的透皮吸收系统比较常见，因为这种体系的结构及 生产工艺比较简单、患者使用方便且较美观，常作为被动扩散的药物透皮吸 收体系的首选类型。但这一体系的缺点是对药物的释放控制较差，释药速率 往往随时问的延长而下降，这一问题可通过添加药物储库、或采用含药量不 同的多层胶粘剂膜的组合等方法加以解决。 此外，人们还设计了多储库型、微孔膜控释体系、同时使用几种胶粘剂 形成不同储药量的多层粘合剂型等经皮给药系统，以更好地控制药物的释放， 获得稳定的药物释放速率。表2 1 列出了一些国外上市的药物被动扩散的经 皮给药系统的结构类型“1 。 表2 - 1 国外上市的一些经皮给药系统 t a b l e 2 1f o r e i g nt d d ss y s t e m 第二章文献综述 2 ，2 透皮给药系统用压敏胶 22 1医用压敏胶在经皮给药系统的应用 对于各种类型经皮给药系统而言，胶粘剂层是主要组成部分，而压敏胶 是较为理想的经皮释放用胶粘剂，是经皮给药系统的关键材料。它使给药系 统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的储库，可调节药物的释放速率“。医 用压敏胶对性能的要求很高，新型的透皮药物控释剂应满足以下要求： ( 1 ) 具有较强的吸水性，对汗水能较好吸收，使皮肤具有舒适感。 ( 2 ) 材料要有良好的生物相容性，对皮肤没有毒害作用。不含有毒物质一 一这些物质透过皮肤进入人体起毒害作用。 ( 3 ) 要有较好药物相容性，能有很高的含药量。本身具有较好药物促透能 力或通过加入促透剂有较好的药物透过能力。 ( 4 ) 要有适中的粘接能力。其理想状况是能够很好的粘附在皮肤上，保持 的时间较长，始终保持平滑状态，而且在揭掉时，没有或者只有轻微 的疼痛感。 2 2 2 医用压敏胶的粘合性能 当固体表面被薄层液体很好地润湿时，就会发生粘合( 一种分子水平 的粘合) 。这是由于液体进入了固体表面的小缝隙，将其“锁住”之故”3 。 压敏胶粘剂本身处于半固体状态，使用时一般不需要固化，当压敏胶粘剂与 被粘物接触后，只要施以一定的压力，就会润湿被粘表面并将被粘物粘牢， 即产生实用的胶接强度。压敏胶粘剂的这种对压力敏感的粘合性能正是它的 最基本性能，也是它区别于其它胶粘剂或胶粘制品的显著标志。 当压敏胶粘带或片材粘贴于被粘物表面并加以适当的压力时，由于所施 加的压力一般都是均匀而缓慢的，压敏胶粘剂在这种慢速的压力作用下主要 表现为近似于液体那样的粘性流动性质。这就使压敏胶粘剂可以与被粘物表 面紧密接触并尽可能地流入被粘物表面的坑洼沟槽中，使有效接触面积增大。 压敏胶粘剂本身的粘弹性以及对被粘材料表面很好的润湿性是使它们产 生对压力敏感的粘合特性的主要原因。然而，作为一个好的压敏胶粘剂，它 的四大粘合性能之间还必须满足一定的要求。压敏胶粘剂的这四大粘合性能 就是：初粘力( t a c k ) t ，枯合力( a d h e s i o n ) a ，内聚力( c o h e s i o n ) c 和粘 第二章文献综述 基力( k e y i n g ) k ，它们之间必须满足t a c k 这样的性能要求。 初粘力亦称快粘力，是指当压敏胶粘制品和被粘物以很轻的压力接触后 立即快速分离所表现出来的抗分离能力。一般即所谓的用手指轻轻接触胶粘 剂面时显示出来的手感粘力。粘合力是指用适当的压力和时间进行粘贴后压 敏胶粘制品和被粘表面之间所表现出来的抵抗界面分离的能力，一般用胶粘 制品的1 8 0 。剥离强度来量度。内聚力是指胶粘剂层本身的内聚力，一般用 胶粘制品粘贴后抵抗剪切蠕变的能力即持粘力来量度。粘基力是指胶粘剂与 基材，或胶粘剂与底涂剂及底涂剂与基材之间的粘合力。当18 0 。剥离测试 发生胶层和基材脱开时所测得的剥离强度，即为粘基力。正常情况下，粘基 力大于粘合力，故无法测得其值。 这几种粘合性能之间如满足上式关系，胶粘制品就不但具备了对压力敏 感的粘台特性，而且还能满足应用的基本要求，否则，就会产生种种质量问 题。例如，若t 术a ，就没有对压力敏感的粘合特性；若a 术c ，则揭除胶粘 制品时就会出现胶层破坏，导致胶粘剂转移到被粘表面、拉丝等弊病；若c 术k ，就会产生脱胶( 胶层脱离基材) 的现象。 22 3 传统医用压敏胶 在国内，透皮吸收用压敏胶主要还是橡胶膏，它以橡胶、汽油、氧化锌 等为原料，不仅原料价格昂贵，生产车间易燃易爆、工艺繁琐，而且存在着 由橡胶、松香等为基质所引起的剥离反应、变态反应和刺激反应、透气性差 以及载药量少、用药后清除困难等诸多弊端。用于t d d s 系统中的传统医用 压敏胶有聚异丁烯类压敏胶，硅橡胶压敏胶，丙烯酸酯压敏胶等”3 。 2 2 3 1 聚异丁烯类压敏胶( p l b ) 聚异丁烯是一种弹性聚合物，是异丁烯的均聚物，有规整的c - - h 骨架 结构，只是端基是非饱和的。这一分子结构使其具有化学惰性和好的耐气候、 酬老化和耐化学物质的性能。已被f d a 批准作为医用粘合剂，是t d d s 系统 较合适的选择。由于是一种非极性的长链烷烃，p i b 溶于脂族和芳族化合物 溶剂中，如苯、氯仿、二硫化碳等，但不溶于醇类、酯类、酮类等极性溶剂。 分子链紧密的排列结构使其有低的透水蒸气、透湿、透氧性，而且分子量越 高，渗透性越低。聚异丁烯适用于低溶解度参数和低极性的药物。p i b 的玻 璃化转变温度较低( t g 约为- - 6 2 。c ) ，具有高的柔性和持久的粘性。但极性 第二章文献综述 低，对许多极性表面的粘| ；付性弱。这一问题叫以通过加入交联剂和典它的能 够赋r 结构极性性质的物质来解决。p i b 的分了量范制较7 “，低分_ r 量的p i b 非常 “软，通常呈半液态状，高分子昂：的则是弹性固体。p i b 压敏胶是 高、低分子量的p 1 b 混合物。低分子量的聚合物存压敏胶中起到增粘和改善 柔软性的作用，高分了量的p i b 用于增加p s a s 的内聚力和剥离强度。 2 2 3 ，2 硅橡胶压敏胶 硅橡胶足聚叩基砘氰烷和硅树脂的缩聚产物，硅橡胶压敏胶具有刷热 氧化性、耐低温、疏水性和较低的内聚强度等性质，这些性质使该种压敏胶 粘贴应用刊具有良好的柔性。硅橡胶压敏胶的软化点接近于皮肤温度，在正 常体温下具有良好的流动性、柔软性以及粘附性。此外，由丁分子结构中砘 氧烷链段的自由内旋转，使之粘度不受外界环境温度的影响，同时链段的运 动及较低的分子削作用力造成了较大的自容积，相对米晚有利于水蒸气以 及药物的渗透。硅橡胶压敏胶的生物相容性已经得到了多年应用的 ：实，应 用到多种医药领域中。硅橡胶在t d d s 系统中得到了应用和大量的研究。 2 2 3 3 丙烯酸类压敏胶 闪烯酸类压敏胶是丙烯酸酯、内烯酸和其茁功能性单体的目出幂引发聚 合的产物。聚合过程可以在溶剂也可在水介质中进行，采用不同单体进行共 聚能够获得不同结构的酯基悬挂在主链 i ，这些悬挂的酯基可以调节聚合物 的粘性、溶解性和渗透性。与p i b 及硅胶不同，无论足有机溶剂体系还是乳 液聚合体系所制备的丙烯酸酯类p s a s 可以直接用于粘合剂，不需预混合过 程，这可避免低分子物质混入胶粘剂叫= i 。 决定丙烯酸酯类聚合物性质的三个主要凶素是：单体类型、功能罐团的 交联和分了量。用于p s a s 的肉烯酸单体的组成般为：5 0 9 0 的基础 单体：1 0 4 0 的改性币_ 1 本；2 2 0 的带甯能基的单体。基础甲体提供 柔性和粘性，许多烷基丙烯酸酯和甲攮丙烯酸酯，尤其是那些带有4 17 个 碳原了和t g 转变温度在一5 0 一7 0 的丙烯酸酯可用于制备压敏胶。侧链 k 度的增加会增加聚合物的柔性和粘性，但实际卜l i i 于经济价值的原冈，只 有p q 种丙烯酸类单体常被应用，它们是丙烯酸一2 一乙基己酯、丙烯酸丁酯、 丙烯酸乙酯和丙烯酸辛酯”“。常使用的改性单体是乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸甲酯和乙酯，丙烯酸、甲基丙烯酸、丙稀腈及氨官能基译体。丙 烯酸类单体与乙酸乙烯酯的兆聚物( 叫做丙烯酸乙烯酯i l 聚物) 极性低目粘 第二章文献综述 性高，但是与全丙烯酸粘合剂相比，它的耐老化性差，而且，由于乙酸乙烯 低反应活性，通常的丙烯酸乙烯酯共聚物有大量的残余单体。因此，最近升 发的用于t d d s 体系的p s a s 完全是丙烯酸酯类的共聚物。目前多使用水乳 型丙烯酸酯压敏胶”。 这些传统压敏胶的主要问题是吸水性不好，透气性和生物相容性差等。 长时间的贴附，会引起皮贴附处的皮肤软化，引起“汗水滞留综合症”，皮肤 缺乏舒适感，还可能对皮肤产生刺激或过敏。因此经皮给药控释系统正在逐 步向新型压敏胶转变。 2 2 4 新型医用压敏胶 新型压敏胶主要包括传统压敏胶的改性压敏胶，亲水性压敏胶，水凝胶 压敏胶。 2 2 4 1 传统压敏胶的改性 对聚异丁烯压敏胶的改性主要是针对其极性低，对许多极性表面的粘附 性弱的缺点，通过加入交联剂和其它的能够赋予结构极性性质的物质来解决 nu1 1 1 o 对丙烯酸酯类压敏胶的改性主要是通过在基础单体聚合过程中加入改性 单体，带活性官能团的单体及采用微乳化工艺“2 1 等来实现的。基础单体主要 是烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，它们具有柔性和粘性。改性单体通常用醋 酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙 烯腈及氨官能团单体“”“1 。带活性官能团的单体主要是乙烯基吡咯烷酮、2 一 羟乙基丙烯酸酯和2 - 烷氧基丙烯酸酯等，它们用于改善丙烯酸酯类聚合物的 溶解性和渗透性“。丙烯酸类单体与醋酸乙烯酯的共聚物( 丙烯酸乙烯酯共 聚物) 极性低且粘性高，与全丙烯酸酯类粘合剂相比，它的耐老化性差，且 由于醋酸乙烯酯反应活性比较低，在丙烯酸乙烯酯共聚物中含有大量的残余 单体，对皮肤的刺激作用较大。针对这一问题，y a m a r a o t o 等人“7 1 研发出完全 是丙烯酸酯类共聚物的压敏胶，采用自由基活性聚合合成了丙烯酸( a a ) 与丙 烯酸丁酯( b a ) 的嵌段共聚物。 硅橡胶压敏胶的改性主要从三个方面进行“2 “：1 ) 把硅纤维混入硅橡胶 中增加硅橡胶的粘结强度；2 ) 加入水溶性添加剂如乙二醇，甘油或聚乙二醇 来提高硅橡胶压敏胶的吸水性，同时促进药物释放：3 ) 通过调节交联度来调 第一：章文献综述 节药物释放速率，交联度的增大能够增强内聚力，同时降低粘性、粘附性和 药物释放速率。 2 2 4 2 亲水性压敏胶 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各种比例的阳 离子或阴离子共聚物，用乙酰柠檬酸三丁酯增塑，用丁二酸交联后，形成具 有压敏性质的亲水粘合剂“”3 。丁二酸与聚合物的氨基官能团间的离子化交 联提供了较好的粘结强度。这些p s a s 是非水溶的，但在水中溶胀月具有水蒸 气透过性，通过水洗很容易从皮肤上除去，在t d d s 应用中能够几天内耐间断 时间的冲洗。这一p s a s 体系的水溶性还可通过水溶或亲水增塑剂来改性，如 p e g 、甘油、三乙醇胺、或者柠檬酸三乙酯等。 最近开发的另一类亲水p s a s 是水性聚氨酯“4 “。聚氨酯是小分子二元醇、 聚合物二元醇和二异氰酸酯的共聚物。目前，t g 低于一3 0 。c 的水性聚氨酯已 经被用于药物领域。这些聚合物具有高的吸水性和水汽渗透性、较好的粘附 性和内聚力的平衡性质。能够较容易地通过控制p u 的交联密度来调节粘附性 与内聚力的平衡。吸水性是通过控制聚合物二醇中的p e g 含量来实现的。这 类水性聚氨酯胶粘剂在t d d s 系统具有较好的应用前景。 亲水性的丙烯酸类p s a s 是通过丙烯酸类单体与亲水单体共聚合的方法 制备的。由羧酸羟烷基酯单体和水溶性大分子组成的共聚物已被开发出来用 作药用粘合剂。 22 4 3 水凝胶压敏胶 水凝胶是一些高聚物或共聚物交联得到的半固体，在水中能够溶胀并保 持大量水分而又不能溶解。通常情况下水凝胶含有2 0 的平衡水，而传统的 三种压敏胶都是疏水性的聚合物，烘干后含水量小于0 1 。亲水的小分子能 够在水凝胶中扩散。 通过加入合适的增塑剂或交联剂，可将水凝胶制成性能优异的压敏胶。 水凝胶压敏胶具备水凝胶的全部优良特性，并且完全符合作为压敏胶的性质。 吸水量大，透气性好；具有良好的弹性、粘性、内聚力：载药量大，可与多 种药物结合，表现出很好的药物相容性，具有优良的药物扩散性质和很高的 经皮传递速率，不需要促透剂。其原料是水溶性的，无毒无害，作为一种新 型的性能优异的医用压敏胶有很大潜能和很好的应用前景。 聚乙烯醇其有较强的亲水性，其水溶液的粘度随聚乙烯醇浓度增加而急 第二章文献综述 剧上升，温度升高则粘度下降。聚乙烯醇是一种良好的成膜和凝胶材料，对 眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。美国药物和食品管理局( f d a ) 已批准作为口服片剂、局部用制剂、经皮给药制剂及阴道制剂等的辅料。暮 内惠三、吉井文男”1 发明了一种有粘性的p v a 水凝胶。将p v a 水溶液热处 理后，浸入甘油和v e m a 混合水浴液使之溶胀，再用电子射线辐射制得。这 种p v a 水凝胶粘性好，能长时问保持柔软。 聚乙烯吡咯烷酮是美国药典正式收载的药用辅料之一，安全无毒，具有 许多优良的特性，规格多样，使用灵活，在药剂领域中有着非常广泛的应用。 m i r z a nt r a z z a k 等3 研制出p v p p v a 共混水凝胶经y 射线辐射后作为伤口 贴覆物的基本材料，其机械性能、含水量、吸水性能良好，并且可以抵抗细 菌侵入，在高湿度的温热环境有很大的使用前景。其水含量随着p v p 浓度的 增加而趋于增加，辐射剂量决定水吸收量，辐射剂量越大，吸水性越小。 有发明“”将一种以上的水溶性的水凝胶粉末分散在橡胶状弹性体中构成 水凝胶压敏胶的。使用于各种医疗用途，尤其是伤用绷带、失禁及人工肛门 治疗的领域。组分中的弹性体是天然或合成橡胶，或二者的混合物，聚丁烯 及聚丙烯酸酯等也可以使用。o 。水凝胶是含有一定比例的聚阳离子性水凝 胶壳聚糖马来酸酯、聚阴离子性水凝胶果胶、中性水凝胶粒子明胶的混合物。 据称，此法制成的伤口贴覆物能长时间保持结合性，液体的吸收能力强，抗 体液腐蚀的耐性强，并且具有抗菌、止血、促进伤口瘛合的功效。并且不需 要减少吸水性，就能得到长时间的良好的结合性。 水凝胶的网络键合方式可以是物理作用力或化学键。通过物理作用力如 静电作用、氢键、链的缠绕等形成的凝胶称物理凝胶，这种凝胶是非永久性 的，通过加热凝胶可转变为溶液，许多天然高分子在常温下呈稳定的凝胶态， 如琼脂等；在合成聚合物中，聚乙烯醇( p v a ) 是一典型的例子，经过冰冻一融 化处理，可得到在6 0 。c 以下稳定的水凝胶。通过化学键交联形成的三维网络 聚合物即化学凝胶，是永久性的凝胶。 水凝胶常用的制备方法有三种”。 ( 1 ) 单体聚合并交联 此方法主要用于制备化学凝胶。合成水凝胶的单体很多，大致分为阴离 子型、阳离子型、中性3 种。阴离子型单体有丙烯酸衍生物、巴豆酸、苯乙 烯磺酸钠等；阳离子型单体有甲基丙烯酸胺乙酯衍生物、乙烯基吡啶等；中 性单体有甲基丙烯酸羟烷基酯、丙稀酰胺衍生物、n 一乙烯基吡咯烷酮、冈 第二章文献综述 烯酸酯衍生物等。 水凝胶可以由一种或多种单体采用电离辐射、紫外照射或化学引发聚合 并交联而得。一般来说，在形成水凝胶过程中需要加入少量的交联剂。此外， 为了特定的应用，可以使用不同种类的单体以使水凝胶具有特殊的物理和化 学性质。 ( 2 ) 聚合物交联 从聚合物出发制备水凝胶有物理交联和化学交联两种。物理交联通过物 理作用力如静电作用、离予相互作用、氢键、链的缠绕等形成。化学交联是 在聚合物水溶液中添加交联剂，如在p v a 水溶液中加入戊二醛可发生醇醛缩 合反应，使p v a 交联成网络聚合物水凝胶。使用化学交联的方法制备水凝胶， 对工艺设备要求简单，产物性状及交联度易控制，不易发生副反应。从聚合 物出发合成水凝胶的最好方法是辐射交联法，所谓辐射交联是指辐照聚合物 使主链线性分子之间通过化学键相连接。许多水溶性聚合物可通过辐射法制 备水凝胶，如p v a 、聚异丙基丙烯酰胺、聚乙烯基毗咯烷酮( e v e ) 、聚丙烯 酸( p a a c ) 、聚丙烯酰胺( p a a m ) 、聚氧乙烯( p e o ) 、聚甲基丙烯酸羟乙酯 ( p h e m a ) 等。采用辐射法合成水凝胶无须添加引发剂，产物更纯净。 ( 3 ) 载体的接枝共聚 水凝胶的机械强度一般较差，为了改善水凝胶的机械强度，可以把水凝 胶接技到具有一定强度的载体上。最为有效的制备接枝水凝胶的技术是在载 体表面产生自由基，单体可吼共价地连接到载体上。在载体表面产生自由基 的方法主要有电离辐射、紫外线照射、等离子体激化原予或化学催化游离基 等，其中电离辐射技术是最常用的产生载体表面自由基的一种技术。 2 3 纳米药物的经皮吸收研究 近年来口服和注射药物纳米制剂的研究表明以高分子纳米材料和纳米 化技术为基础的药物纳米粒子在药物控释、提高生物利用度、延长药物在血 液中的循环时间、解决疏水性药物在体内运转困难的问题及靶向给药等方面 呈现出独特的功效性，表现出其它制剂无法达到的效果，尽管机理还不很清 楚，但高分子载药纳米粒在体内运转的功效性得到了证实。目前对纳米药物 经皮及黏膜吸收的研究虽然刚刚开始，并且现有研究工作仅限于少数纳米粒 体系，但这些体系的研究结果表明其纳米功效在经皮及黏膜给药制剂中可望 发挥出作用。 第二章文献综述 纳米技术在药物经皮及黏膜给药中的应用研究主要有几个方面，即纳米 化后的药物的经皮或黏膜的释放、药物在基质中的纳米分散及纳米控释膜的 应用等。目前这类研究主要集中在纳米脂质体剂型利固态纳米粒剂型。固态 纳米粒包括：固态脂质纳米粒，壳聚糖纳米粒和聚氰基丙烯酸醣纳米粒体系。 231 纳米脂质体剂型 脂质体用于注射制剂早已很普及，近十年来，脂质体的经皮给药系统的 研究出取得了很大的进展。大量的研究表明，脂质体不仅能够促进药物的经 皮吸收，产生全身治疗作用，还可以使药物产生更强的局部作用，提高生物 利用度，降低毒副作用。以脂质体包封药物制成的透皮制剂，可作为药物储 库，产生较持久的治疗作用，而且组成脂质体的材料是生物体内存在的成分， 无毒副作用，对皮肤无刺激，因此受到研究者们的重视。脂质体的种类很多， 其中柔性纳米脂质体( f n l ) 作为透皮药物的载体呈现出独特的功效性。 柔性纳米脂质体( f n l ) 作为一种特殊的脂质体，具有高度的柔韧性，以及 受到足够大的应力时发生高效渗透的性质，可以使小分子及大分子药物成功 的进入体循环。 c e v e 等”“1 研究了胰岛素的经皮给药效果及氢化可的松地赛米松和 丙酮去炎舒等药物经柔性纳米脂质体包封后在体内的生物活性。脂质体由l o 一2 4 ( w ) 的磷脂酰胆碱，适量的胆酸钠及3 7 的乙醇或丙二醇组成。由 于胆酸分子能在高压力部位蓄积从而产生形变，因此f l n 透过孔径的效率非 常高。将负载胰岛素的f l n 作用于皮肤，经3 4 h ，能有效降低血糖浓度， 作用能至少持续1 0 h 。在脂质体包封的药物剂量低于目前常用的皮肤科制剂 剂量时，其对皮肤病的治疗仍有生物活性。因此，f l n 被认为具有良好的变 形性、可穿透或通过完整的皮肤，具有改善局部药物分布特性和总体药物安 全性等优点。 郭建新等。州研究了以柔性纳米脂质体为载体的环孢素经皮渗透的体外释 放。以环孢素作为模型药物，对比了仅由磷脂组成的普通纳米脂质体和含有 表面活性剂胆酸钠的f l n 经离体小鼠皮肤的渗透作用，并与胆酸钠增溶的环 孢素溶液的透皮作用进行了比较。研究表明了环孢素的普通纳米脂质体、1 胆酸钠胶团溶液和4 0 胆酸钠胶团溶液制剂几乎不能经皮释放药物。然 而，含有胆酸钠的柔性纳米脂质体能促进环孢素经皮转运，这是由于该载体 具有充分柔性，虽然其平均粒径大于普通脂质体，但在透皮水合力的作用下 第二章文献综述 能够更多地携药穿透角质层，发挥出明显的促透作用。 另有研究表明柔性纳米脂质体对双氯芬酸钠及低分子肝素有明显的透皮 促进作用”1 ，这进一步证实了柔性纳米脂质体作为药物载体对药物的促渗 作用，是经皮给药系统的良好有效运转载体。 2 3 2 固态纳米粒剂型 2 32 1 固态脂质纳米粒 固态脂质纳米粒( s l n ) 作为药物载体早就得到了研究和应用，但都集中 在药物非肠道给药、维持药物释放和靶向给药方面的研究” ，在经皮给药 上的应用仅在近几年才得到了研究”。”1 。与一般的质脂体相比，s l n 在药物经 皮吸收中具有更好的药物传递性能，呈现出的优点是：( 1 ) 保持位置稳定性： ( 2 ) 较高的药物负载率；( 3 ) 固态基质能够保持药物释放，使皮肤表面及皮 肤组织中长时间保持较高的药物浓度；( 4 ) 提高药物的稳定性并减少药物对 皮肤的刺激性；( 5 ) 能够在皮肤表面成膜，从而起到封闭作用，减少表皮水 分的流失，有利于药物经皮渗透；( 6 ) 较小尺寸的纳米粒能够与角质层紧密 接触，而且其较高的表面积，大大地增加了药物与角质层的接触时间和面积， 有利于药物的经皮吸收。 固态脂质纳米粒的制各方法已经有相应的专利报道h “，主要过程是把脂 质( 如山嵛酸甘油酯、十六烷基棕榈酸酯等) 在8 5 。c 下熔融，然后加入药 物，将含有药物的热脂质分散到8 5 。0 的乳化剂溶液中进行预混合，再将预混 物通过一个高压均化器，在8 59 c ，5 1 0 7 p a 下进行两个循环，即得到s l n 的 分散液。这种s l n 的分散液能够较好地与水凝胶或油水乳膏相复合，形成适 于皮肤表面应用的凝胶剂或霜剂。s l n 能够稳定地分散在水凝胶或油水乳膏 相中，粒径略有增大，但聚并现象很少。那些非电荷或带弱电荷的聚合物如 胶原、纤维素等与s l n 间的相互作用弱，较适合于作s l n 分散液的增稠剂， 能够获得较理想的增稠效果。 7 e n n i n g 等“”引采用上述方法对负载有维生素a 的固态脂质纳米粒 ( 2 0 0 n m 5 0 0 n m ) 应用到皮肤上的药物释放、封闭性质及靶向性进行了研究， 并与维生素a 的纳米乳液制剂进行了对比。实验证明固态脂质纳米粒具有促 进药物在皮肤中的吸收并提高靶向性的功能。较小尺寸的s l n ( 2 0 0 h m 以下) 能够渗入到皮肤的角质层内，与角质层紧密接触，引起角质层结构重组，从 而促进了药物经皮渗透和在表皮部位的靶向聚集。s a n t o s “”的研究结果说明 第二章文献综述 了s l n 的上层皮肤的靶向作用，与皮质激素( p c ) 的通常的霜剂相比，负载 p c 的s l n 能够使p c 的皮肤渗透量增加3 0 ，在表皮位置的药物浓度提高3 倍。z h i n a n 等”4 1 研究也表明$ l n 可大大促进药物( t r i p t o l i d e ) 的经皮渗透， 其经皮渗透速率远高于t r i p t o l i d e 的微乳液。 可见，固态脂质纳米粒作为药物载体，可提高药物释放速率，促进药物经 皮吸收并具有靶向性，因此在皮肤给药治疗上具有很大的应用前景。 2 3 2 2 壳聚糖纳米粒 壳聚糖是甲壳素去乙酰基的产物，是一种良好的可生物降解天然高分子 材料。其溶于酸的水溶液中并带