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CONKO 005研究报告1 一项在R0手术后的胰腺癌患者采用吉西他滨对比吉西他滨联合厄洛替尼作为辅助化疗的多中心随机III期临床研究 1 CONKO 005 AdjuvantChemotherapyWithGemcitabinePlusErlotinibVersusGemcitabineAloneinPatientsAfterR0ResectionofPancreaticCancer AMulticenterRandomizedPhaseIIITrial Journalofclinicaloncology officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology35 3330 3337 2017 CONKO 005研究背景 目前胰腺癌手术切除仍然是治愈的唯一机会 在诊断时只有约20 的患者可切除 即使是根治性手术预后仍然很差 高达90 的患者复发 采用吉西他滨进行术后辅助化疗使患者的5年生存率提高了1倍 20 7 vs10 4 CONKO 0012厄洛替尼是针对表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 与吉西他滨联合使用对比单药吉西他滨延长了进展期胰腺癌的总生存 6 24个月vs5 91个月 3 2 Adjuvantchemotherapywithgemcitabineandlong termoutcomesamongpatientswithresectedpancreaticcancer theCONKO 001randomizedtrial Jama310 1473 1481 2013 3 Erlotinibplusgemcitabinecomparedwithgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcancer aphaseIIItrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup Journalofclinicaloncology officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology25 1960 1966 2007 CONKO 005研究目的 CONKO 001的进一步研究 确定皮疹的发生在治疗中的重要作用 CONKO 005研究的设计 GemErlo n 219 Gem1 000mg m2Erlopo 100mgqd q4w R Gem n 217 Gem1 000mg m2q4w 研究终点无病生存 DFS 次要终点总生存 OS 生存率与皮疹等级的关系 德国 多中心 随机 开放III期临床研究 436位胰腺癌R0术后患者 患者的人口统计学以及基线特征 一 毒性分析 二 有效性分析 中位随访54个月 在219例接受GemErlo治疗的患者中 有177例 80 8 复发 在217例接受Gem治疗的患者中有184例 84 8 复发的361例患者中有317例可以评估复发的类型 单个局部复发在GemErlo组有24 在Gem组有18 远处转移有或没有局部复发在GemErlo组有76 在Gem组有82 没有统计学显着差异 P 22 远处复发的主要部位是肝脏 GemErlo组31 Gem组33 三 主要研究终点 DFS 无病生存 两组差异无统计学意义中位DFS 11 4个月GemErlo 11 4个月Gem 11 4个月 P 0 26 四 次要研究终点 OS 总生存 两组差异无统计学意义中位DFS 26 6个月GemErlo 24 5个月Gem 26 5个月 P 0 61 五 分层分析 肿瘤大小 T1 2vs T3 4 淋巴结转移 N0vs N 分期 grade1to2vs grade3 卡氏评分 90 to100 vs 90 研究中心 randomlyassignedpatients 12vs 12 以上对于生存率的影响都无差异 六 分层分析 皮疹 GemErlo组与治疗相关性皮疹等级在DFS和OS上无差异 七 分层分析 CA199值 共计336例患者的CA199 100kU L GemErlo组167人 Gem组169人 中位DFS12 2个月vs13 1个月 P 0 626 中位OS27 6个月vs30 1个月 P 0 849 Fifty fourpatientswithpostoperativelyincreasedCA19 9hadasignificantlyreducedmedianDFSandOS p 0 001 thiseffectwascomparableinbotharms有54例术后CA199升高的患者在DFS与OS上有明显的减少 这个结果在两组中相当 A Disease freesurvivaland B overallsurvivalfordifferentCA19 9levelsaftersurgery 七 分层分析 化疗开始时间 Patientswhostartedadjuvantchemotherapywithin6weeksversuslaterthan6weeks 42daysv 42days hadasignificantlyworseDFSwith10 9months 95 CI 9 4to12 4months versus12 2months 95 CI 9 6to14 7months P 026 ThiseffectwasnottranslatedintoanincreaseinOS 27 3months 95 CI 24 3to30 2months versus24 3months 95 CI 20 2to28 5months P 94 术后辅助化疗开始时间小于6周对比大于6周的患者DFS在两组中分别为10 9个月 12 2个月 P 026 差异有统计学意义 但这种差异在OS上并没有看到相应的提高 OS分别为27 3个月 24 3个月 P 94 结论 对于R0术后的胰腺癌患者 使用吉西他滨联合厄洛替尼对比吉西他滨单药行辅助化疗 在减少复发及延长DFS 提高5年生存率上没有区别 术后CA199 100kU L的患者总生存期达30个月 较CONKO 0014研究的中位生存期21 7个月及ESPAC 35研究的23 2个月有提高 而术后CA199 100kU L的患者明显预后更差 辅助化疗的开始时间大于手术后6周DFS更长 4 Adjuvantchemotherapywithgemcitabineandlong termoutcomesamongpatientswithresectedpancreaticcancer theCONKO 001randomizedtrial Jama310 1473 1481 2013 5 Effectofadjuvantchemotherapywithfluorouracilplusfolinicacidorgemcitabinevsobservationonsurvivalinpatientswithresectedperiampullaryadenocarcinoma theESPAC 3periampullarycancerrandomizedtrial Jama308 147 156 2012 结论 化疗相关性皮疹的发生及严重性对生存无影响 TheobservationthatEGFRinhibitioniseffectiveinmetastaticdiseasebutnotintheadjuvantsettingwasalsomadeinstageIIandIIIcolorectalcancer6 Therateofsecondaryresectabilitywasonlyapproxi mately5 whichsupportsthehypothesisthatthemajoreffectofEGFRinhibitioninPDACispreventionofmetastaticspreadandnotlocaltumorcontrol IntheCONKO 005trial recurrencewithmetastaticdiseaseoccurredin76 ofthepatientsintheGemErloarmcom paredwith82 ofthepatientsintheGemarm thiseffectwasnotstatisticallysignificant 6 Biologictherapiesincolorectalcancer indicationsandcontraindications AmericanSocietyofClinicalOncologyeducationalbook AmericanSocietyofClinicalOncology Meeting e197 206 2015 胰腺癌辅助化疗相关研究 2002年 ESPAC 1奠定了5 FU LV在胰腺癌中的地位 2012年 ESPAC 3研究表明 术后辅助吉西他滨较5 FU LV在OS上没有延长 2013年 CONKO 001研究表明 术后辅助吉西他滨治疗较观察组可显著延长患者的DFS 13 4vs 6 7个月 提高5年生存率和10年生存率 20 7 vs 10 4 12 2 vs 7 7 该研究开启了吉西他滨在术后辅助治疗的重要作用 2016年 JASPAC 01研究将吉西他滨与S 1对比 后者的5年总生存率显著增加 24 4 vs 44 1 2017年 ESPAC 4研究显示胰腺癌术后辅助治疗使用吉西他滨联合卡培他滨对比吉西他滨单药OS显著延长 28 0个月vs 25 5个月 问题 对于术后辅助治疗进展后