氯霉素的工业合成.doc

氯霉素的工业合成姓名：徐英 学号：51007008 专业：应用化学摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用，现在主要用于滴眼液中。本文从立体化学相关的角度分析了氯霉素的立体构型、立体合成及合成中如何拆分中间体的问题，简要的综述了部分经典的工业合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。选择了以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线，从起始原料的选择、合成中手性的控制、催化剂的催化机理、手性拆分原理及工业拆分工艺等几个方面对氯霉素的工业合成做了详细的介绍。可见氯霉素的工业合成与立体化学是息息相关的。关键字：氯霉素、旋光异构体、手性合成、拆分1、 前言 氯霉素（Chloramphenicol）是一种抑菌类抗生素，由大卫戈特利布（David Gottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌成功分离，再于1949年合成并引入临床试验1。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素，对很多不同种类的微生物均起著作用。它因价钱低廉的关系，现时仍然盛行于一些低收入国家；但在其他西方国家经已甚少使用，这是由于它的副作用的关系：会引致致命的再生不良性贫血；长期用可引起二重感染；新生儿、早产儿用量大可发生灰色综合症。现时，氯霉素主要是用在医治细菌性结膜炎的眼药水或药膏上。 氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：上面四个异构体中仅1R，2R（-）D（-）苏型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。这就是医药合成中手性的重要性，只有具有某个手性的物质才具有医药活性，而具有另一手性的物质没有医药活性甚至可能有毒性，这个对我们来说是有着惨痛的教训的。老师上课时多次提到“海豚儿”的事，给我的印象非常的深刻。因此，手性药物的合成和拆分在医药合成中是非常重要的，这关系到人类的生存与发展，值得我们重视！同时也体现了立体化学的重要性，药物分子的一般是相当复杂的，所以一般的药物可能就含有至少一个手性碳，可见药物合成的难度是很大的。 理化性质：氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149153。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度25-25.5（乙酸乙酯）；D25+18.521.5（无水乙醇）。2、 氯霉素的结构分析及合成路线21氯霉素的立体结构分析从立体化学的角度分析，氯霉素（2-1）中C-1和C-2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有四种。这是种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D-苏型（1R,2R型）和L-苏型（1S,2S型）；另一对为D-赤型（1R, 2S型）和L-赤型（1S,2R型）。未经拆分的苏型消旋体为合霉素。2-1氯霉素的碳架具有苯丙基结构，根据此结构推测合成氯霉素的方法可能有两种：（1）以具有苯甲基结构的为原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛；（2）以具有苯乙基结构的为原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯。 因为氯霉素有两个手性碳，若合成方法选择不当，可能生产等量的4个立体异构体，因此，从原料出发增加两个或者一个碳原子构成基本骨架和所引入所需功能基团上，都必须考虑立体构型的问题。首先要选择合适的方法，是产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。经分析可以从以下几点来解决氯霉素的立体构型的问题：（1） 采用钢体结构的原料或中间体 如：反式桂皮醇或者反式-溴代苯乙烯为原料；（2） 利用空间位阻效应 如：甘氨酸与一分子对硝基苯甲醛反应生产西弗碱，后者再进行反应时，由于空间位阻，产物主要是苏型异构体；（3） 使用具有选择性的试剂 如：用异丙醇铝还原羰基是苏型异构占优势。22氯霉素的合成路线 经查阅文献发现氯霉素的合成路线主要有以下几种：（1）对硝基苯甲醛与甘氨酸的合成路线2(图2-2)图2-2该合成路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少；缺点是缩合是消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量则产物全是不需要的赤型对映体，硼氢化钙等原料不易得。（2）对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线（图2-3）图2-3对硝基苯甲醛与乙醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用选择性还原剂将醛还原成醇3,然后经加成、环氧化、拆分等步骤得到氯霉素4。该合成路线的优点是合成步骤少，缺点是各步的收率低，制约生产。（3）以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线 最早是由Long和Troutman于1949年发现的，但是他们在合成对硝基苯乙酮时存在很多问题，不适合工业生产。我过药物化学家沈家祥等设计了以乙苯为起始原料经硝化、氧化合成对硝基苯乙酮的方法成功的解决了这个关键中间体的生产问题5。并对这条氯霉素合成路线整个工艺进行了系统的研究6,7，为我国氯霉素的生产奠定了基础。 其合成路线是：图2-4该合成路线的优点是起始原料价廉易得，各步反应收率高、技术条件要求不高，连续进行，不需分离中间体，简化了操作；缺点是第一步产生大量的副产物（邻硝基乙苯），硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大，存在劳动防护和三废治理问题。另外还有以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线8；从苯乙烯出发经-羟基对硝基苯乙胺的合成路线9；采用-溴代苯乙烯经Prins反应的合成路线10等。各有优缺点，我国主要采用的是以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线。3、 氯霉素的工业合成中第二手性碳的引入及拆分3.1 DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的合成（第二手性碳的引入）下面主要介绍以下第二个手性中心的合成及其拆分，图2-4是以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成氯霉素的全过程，其中在对硝基-乙酰氨基-羟基苯乙酮（简称“缩合物”）的生产过程中已经引入了第一个手性中心，所得到的产物是外消旋混合物，不需经过处理直接送至下一步还原，将引入第二个手性中心即DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇（简称“氨基醇”）的制备，从“缩合物”转变为“氨基醇”需要经过五步反应，其中有三个主要反应：异丙醇铝的制备；还原反应把羰基还原成仲醇基；水解，把乙酰基除去。第二个手性中心的引入主要是在将“缩合物”的羰基还原成仲醇基时引入的，其主体反应过程如下（图3-1）：图3-1将羰基还原成仲醇的方法多种多样，但是大多数方法的立体选择性不高，而且有的在还原羰基时也将硝基还原了，本反应中采用异丙醇-异丙醇铝的方法还原有较高的立体选择性，且反应占优势的是苏型立体异构体，且分子中的硝基不受影响。详细介绍一下还原反应的机理，进行还原时，异丙醇铝的铝原子与羰基上的氧发生配位结合，同时又与“缩合物”分子C-3上的羟基发生脱异丙醇缩合，生成一种平面式六元环过渡态（3-6），这样就使得本来可以自由旋转的C-1-C-2键变得不能转动，由于C-2是手性碳，所连的两个基团（H，-NHCOCH3）大小差别很大，所以，当异丙氧基上的氢向C-1转移时，主要发生在位阻较小大的一侧，即氢的一侧向C-1转移，结果生成的产物主要是苏型（图3-2）。图3-2由于还原后主要产物是DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇（“氨基醇”），即还含有其他的异构体。因此，需要对还原后的产物进行拆分才能得到纯的“氨基醇”，再经最后一步反应就制备出了氯霉素。3.2 DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分原理 DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分主要有两种方法11：（1）利用形成非对映体拆分法。就是使“氨基醇”消旋体与等摩尔的（+）-酒石酸形成非对映体的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇溶剂中的溶解度的差异加以分离，然后在分别脱去拆分剂，便可以分别的得到左旋体和右旋体。这种方法的优点是拆分出来的旋光异构体的光学纯度高，而且操作方便易于控制；缺点是生产成本较高。（2）交叉诱导结晶拆分法。在“氨基醇”消旋体的饱和水溶液中加入其中任何一种较纯的单旋梯结晶作为晶种，则结晶生长并析出同种单旋体的结晶，迅速的过滤，得到单旋体。再往溶液中加入“氨基醇”消旋体使成适当的过饱和溶液，则另一种单旋体结晶析出，过滤后得到与第一次相反的单旋体，再向溶液中加入消旋体，又可析出与第一次拆分相同构型的单旋体，如此交叉循环拆分多次。 这种方法的优点是原料消耗较少，设备简单，成本较低；缺点是拆分所得的单旋体的光学纯度较低，工艺条件较麻烦。 下面主要介绍一下交叉诱导结晶拆分法，应用诱导拆分的消旋体必须是两个对映体能够独立存在的消旋化合物，而不是以某种形式结合起来的外消旋化合物，而且消旋体的溶解度要较任何一个单旋体的大。这样，在单旋体结晶析出时，消旋体仍留在母液中，即达到拆分的目的。“氨基醇”消旋体符合这两个条件，如图3-3所示，消旋体的溶解度约是右旋体的2倍，这表示消旋体易形成稳定的过饱和溶液。如1%消旋体与0.5%左旋体的结晶析出温度为S点和P点，二者均为5；而0。6%的有消旋体的结晶析出温度R点，约是15；故将溶液冷至15时，则右旋体析出来，且结晶生长。而左旋体未到结晶析出的温度还处在溶解状态，故结晶不析出。析出的单旋体中不含有消旋体，从而达到拆分的目的。左旋体的析出也是如此。 为了解决“氨基醇”游离体在水中的溶解度较小，生产体积过大的问题，可以加入一定量的盐酸，使大部分“氨基醇”游离体成为盐酸盐，以增大其溶解度，缩小体积，并有利于操作，值得注意的是盐酸存在下拆分的原理虽然一样，但“氨基醇”的溶解度却发生了变化。据测定，在3%盐酸中“氨基醇”的溶解度如图3-4所示，在26.5以上时，外消旋体“氨基醇”的溶解度大于单旋体“氨基醇”的溶解度，而在26.5以下时，外消旋体的溶解度小于单旋体，因此在3%盐酸中拆分，结晶的温度必须高于26.5。3.3“氨基醇”拆分工艺流程 根据确定的比例将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至5055，是全溶。加入活性炭脱色，过滤。检验符合要求后再投入“氨基醇”消旋体，消旋体的量为右旋体的两倍，加压下搅拌加热升温全溶，保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温，使右旋析出。冷却至35，停止抽真空及冷却，过滤，检测。此时母液为左旋，再投入“氨基醇”消旋体，操作同上得到左旋体，过滤后得右旋母液重复上述操作5080次后检测拆分产品不合格，则需重新配置母液。其工艺流程框图为（如图3-5）： 图3-53.4影响“氨基醇”拆分的因素（1）“氨基醇”盐酸盐及其游离体的配比 一般控制在1.0:0.60.85的范围内；（2）外消旋“氨基醇”与单旋体的配比 视溶解度而定，一般加入单旋体的量越多，诱导出的越少；（3）“氨基醇”总量在溶液中的浓度 视溶解度和析出温度等而定。4、氯霉素的制备 将甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60左右反应1h。加入活性碳脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至7过滤、洗涤、干燥，便得到氯霉素产品。反应如下所示（图4-1）：图4-15、总结 经过这么多复杂的步骤终于制备出了氯霉素，虽然这个生产方法存在着很多不足之处，但是其合成方法、工艺路线、拆分手段等还是值得我们研究的，此合成路线多出涉及到立体化学相关知识，是一个很好的立体化学题材，如涉及到手性碳的合成（该化合物中有两个手性碳）。既然有手性碳在合成后少不了反应后消旋体的拆分，本文中介绍了两种手性化合物的拆分方法即利用形成非对映体拆分法和交叉诱导结晶拆分法，另外还有很多的拆分方法如晶体机械分离法、微生物或酶作用拆分法、色谱分离法等等，都是一些比较重要的拆分方法，可能氯霉素的合成中也能用到其中某一种拆分方法，但是对于实现工业化应该还是相当遥远的事情。因此，还需要相关工作者进一步研究。参考文献1 /zh-cn/%E6%B0%AF%E9%9C%89