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帕金森病的诊断治疗 NEUROLOGY 1 震颤麻痹由英国医生JamesParkinson 1817年 首先描述 2020 1 3 2 2 原发性帕金森疾病是常见的神经系统疾病 流行病学全球 超400万名 55岁 1 中国 约170万名 10万名新发 年 世界帕金森病协会中国 65y 男性 1 7 女性 1 6 张振馨教授等调查发病年龄 在50 70岁左右 很少在30岁之前发病 4 10 患者在40岁之前发病随年龄增加患病率和发病率都上升 2020 1 3 3 3 帕金森病的神经病理 2020 1 3 4 4 帕金森病病理并非始于黑质致密部 Braak病理分级 运动前期1 延髓 IX X运动神经背核 前嗅核 嗅球 中央网状带 嗅觉障碍运动前期2 延髓和桥脑被盖 中缝核尾側 网状巨细胞核 NRMC 蓝斑 蓝斑下区复合体LC 睡眠 头痛 运动减少 情感 运动前期3 中脑 黑质致密部SN 杏仁核A 中脑被盖部桥脑大脑脚核PPN 基底前脑巨细胞核 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼 期4 丘脑和基底节 四主症 期5 新皮层多模式 运动波动 频发疲劳 期6 新皮层单模式 意识错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 大脑 中脑 桥脑 延髓 2020 1 3 5 5 帕金森症状的诊断 步骤I 随意运动在始动时缓慢 疾病进展后 重复性动作的运动速度及幅度均降低 运动减少 至少符合下述一项 肌肉强直静止性震颤4 6Hz姿势不稳非原发性视觉 前庭功能 脑功能及本体感受功能障碍造成 6 帕金森疾病的症状及体征 临床症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍植物神经功能症状精神症状 非特异性早期症状易疲劳兴趣及动力缺失抑郁的情绪肌痛头昏背痛 早期症状自发运动减少精细动作能力受损抑郁便秘等植物神经功能症状震颤 2020 1 3 7 7 帕金森病的排除标准 步骤II 反复的脑卒中发作史后 逐步出现帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史有眼球运动障碍在症状出现时 应用精神抑制药物病情持续性缓解 8 发病3年后 仍是严格的单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的痴呆 伴记忆力 语言和行为障碍锥体束征阳性 Babinski征 帕金森病的排除标准 步骤II 9 CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效 除外吸收障碍 接触过MPTP1 甲基 4 苯基 1 2 3 6 四氢吡啶一种阿片类镇痛剂的衍生物对黑质细胞有特异性毒性 帕金森病的排除标准 步骤II 10 帕金森病的支持性诊断标准 步骤III 单侧起病静止性震颤逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应非常好 70 100 严重的左旋多巴导致的异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上 含5年 临床病程10年以上 含10年 确诊帕金森病需要符合 3项 11 有助于PD诊断的客观检测手段 PETSPECT 99mTc TRODAT 1 123I FPCIT等 脑功能显像 经颅超声 嗅觉功能检测 多巴胺转运体 DAT 18F FPCIT11C CFT等 18F Dopa 多巴胺受体显像 12 PD可以进行脑功能显像的靶点 13 A MRI融合B 正常对照C 早期PD HYI级 D 晚期PD HYIV级 18F FPCITPET功能显像DAT可早期诊断PD WangJ etal JNeurol 2007 18F FPCITPET功能显像DAT可用于客观评价PD的严重度 14 18F DOPAPETimaginginPD PicciniP LancetNeurol 2004 Healthycontrol PD 15 99mTc Trodat 1SPECT显像不同严重程度PD 王坚 等 2003 正常对照 早期PD 晚期PD 16 经颅超声用于早期诊断PD PD组中脑黑质超声回声显著增强可能与PD者黑质铁含量增高有关 Becker JNeurol2002 17 嗅觉测定有助于早期诊断PD PD早期 甚至是亚临床阶段 即存在嗅觉减退帕金森综合征没有该临床现象 特异性差 脑外伤和老年痴呆症 鼻部疾病 依据 缺陷和不足 18 PD的鉴别诊断 特发性震颤多巴敏感性肌张力障碍进行性核上性麻痹弥漫性Lewy小体痴呆Shy Drager综合征皮质基底节变性原发性进展性冻结步态 19 特发性震颤 各年龄组均可起病病程长 进展缓慢常有家族史 60 震颤为姿位性 累及手 头 声音 受体阻滞剂有效 多巴制剂无效 无强直和动作迟缓饮酒后常能缓解 20 123I FPCITSPECT显像DAT用于ET的鉴别 AsenbaumS JNeuralTransm 1998 105 1213 28 21 99mTc Trodat 1SPECT显像DAT鉴别ET和早期PD WangJ etal ASN 2005 正常对照ET早期PD 22 多巴敏感性肌张力障碍 儿童起病 女性多见 6 16岁 多表现为动作迟缓 有晨轻暮重 小剂量复方多巴制剂有显效 婴儿起病 类似脑瘫表现 痉挛性步态为主说话和智能正常 成人起病 似PD表现小剂量多巴制剂即显效长期应用不出现PD中见到的副作用 药效衰退和异动症 23 DAT显像可用于PD鉴别诊断 juvenileparkinsonism Sullivanetal Neurology2001 56 266 267 anormalvolunteer DRD 24 进行性核上性麻痹 PSP 25 PSP的MRI 中脑蜂鸟征 Hummingbirdsign 对照 PD PSP 26 弥漫性Lewy小体痴呆 临床特征除了出现帕金森症侯群以外 同时伴有迅速进展的痴呆和幻觉有时也可有肌阵挛对左旋多巴的反应性欠佳病理上除了在黑质纹状体通路有Lewy小体 在皮质中也广泛存在Lewy小体 27 多系统萎缩 MultipleSystemAtrophy 包括 原发性直立性低血压 Shy DragerSyndrome 纹状体黑质变性 StriatonigralDegeneration 橄榄 桥脑 小脑萎缩 OPCA MRI上在桥脑出现十字征 多系统萎缩 MSA 28 多系统萎缩 MSA 桥脑十字征 29 Hallervorden Spatz综合征的MRI 虎眼征 30 2020 1 3 31 皮质基底节变性 CBGD 一种非家族性的罕见病 发生于中老年人临床特征 皮质和基底节的功能均出现障碍帕金森症候群明显失用症单肢废用言语障碍失语 失用或构音障碍皮质性感觉缺失面部的反射性肌阵挛痴呆症状常非常不对称应用复方多巴制剂常无效 32 原发性进展性冻结步态 Primaryprogressivefreezinggaitdisorder PPFG 很容易误诊为原发性帕金森病特点起病冻结步态 无动作迟缓 肌肉僵硬和震颤进展合并有平衡障碍 动作迟缓 肌肉僵硬对多巴制剂不敏感 原发性帕金森病的冻结步态 出现在疾病晚期多巴制剂疗效显著 33 帕金森病药物治疗 多巴替代治疗 Madopar Sinemet多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂 Selegiline Lazabemide Rasagiline ZydisSelegiline儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 Tolcapone Entacapone Stalevo促多巴释放剂 金刚烷胺抗胆碱能药 安坦等腺苷A2A受体拮抗剂VitE CoQ10 VitalineCoQ10 2020 1 3 34 34 PD治疗过程中应注意的问题 如何延缓减轻运动波动 运动障碍的发生和程度如何在帕金森患者的治疗中关注非运动症状的改善 尤其是抑郁 睡眠障碍等如何提高用药安全性 减少药物间的相互作用 2020 1 3 35 35 左旋多巴的益处 有效的抗帕金森病药物所有帕金森病患者对之有反应所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴降低致残率 保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率目前仍是治疗帕金森病的金标准 2020 1 3 36 36 左旋多巴的局限性 左旋多巴对某些帕金森病症状无效可能的神经毒性左旋多巴可以产生过氧化物 理论上可能加速神经退变运动并发症是导致残疾的原因之一症状波动 剂末现象 开 关 现象 异动症 峰剂量 双相 关 期肌张力障碍 精神状态改变 精神错乱 幻觉 精神异常 2020 1 3 37 37 随时间变化对左旋多巴的反应 平稳 持续临床反应运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短运动并发症发生率增加 临床症状控制较差 开 期时间与运动并发症相关 2020 1 3 38 38 2years 4years 0 15 30 45 60 75 90 伴有剂末现象的患者比例 左旋多巴治疗后剂末现象的发生率 2020 1 3 39 39 多巴胺能治疗的挑战 尽管就其作用机制而言 左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略 但远非治疗帕金森病的完美药物 ProfessorOlehHornykiewicz 1970 2020 1 3 40 40 多巴胺受体激动剂在PD治疗中的地位 年龄较轻的早期PD患者初始治疗的首选药物之一可推迟使用左旋多巴的时间普拉克索初始治疗组4年后约41 的患者仍维持单药治疗 ParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2004 减少症状波动的发生率理论上可能具有神经保护作用部分受体激动剂可同时改善部分患者的抑郁情绪中 晚期患者常用的添加治疗药物之一减少关期 延长开期时间改善部分患者的抑郁情绪 2020 1 3 41 41 麦角类衍生物溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物普拉克索 pramipexole 森福罗 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 多巴胺受体激动剂 2020 1 3 42 42 作用机制 2020 1 3 43 43 激活的受体 Nigrostriatalnerveterminals 纹状体多巴胺受体 纹状体神经元 多巴胺 正常的神经元功能 正常人 2020 1 3 44 44 未激活的受体 激活的受体 Nigrostriatalnerveterminals 纹状体多巴胺受体 纹状体神经元 多巴胺 正常神经元功能 Nigrostriatalnerveterminals 帕金森患者 2020 1 3 45 45 纹状体多巴胺受体 纹体神经元 未激活的受体 激活的受体 正常神经元功能 普拉克索 Nigrostriatalnerveterminals 服用多巴胺受体激动剂的帕金森患者 2020 1 3 46 46 应用多巴胺受体激动剂的优点 在纹状体内的半衰期比L Dopa长 对DA受体可产生较稳定的持续作用 符合持续性多巴胺能刺激 CDS 的理念 有利于克服症状波动 直接作用于突触后膜的DA受体 不依赖内源性DA及其合成酶系统直接刺激DA受体 不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物 不损伤DA神经元 具有潜在的神经元保护作用 在肠道吸收和经过血脑屏障的过程中 不存在与蛋白质或氨基酸发生传输竞争 选择性激活DA受体 较少产生非特异性的效应 2020 1 3 47 47 多巴胺能药物的半衰期区别 药物名称半衰期 小时 美多芭 苄丝肼 左旋多巴1 1 森福罗 普拉克索 8 12Requip 罗匹尼罗 6 8Permax 培高利特 7 16Cabeser 卡麦角林 65 100 培高利特的半衰期未经最后确认 2020 1 3 48 48 认识非运动症状的重要性 Braak病理分期的临床意义帕金森病的非运动症状可能独立于运动症状发生且早发生于运动症状非运动症状伴随并贯穿于帕金森疾病的进程临床医生仅关注运动症状 对非运动症状关注不够如何改善PD患者的非运动症状也是临床医生面临的挑战 2020 1 3 49 49 Sleep BalanceProblems MemoryLoss Pain Anxiety Depression 帕金森患者非运动症状带来的生活质量的下降更甚于运动症状带来的影响 UKParkinson sdiseasesocietysurvey 2004 帕金森患者的部分非运动症状的表现 2020 1 3 50 50 L Dopa不能改善的非运动症状问题构成了PD患者致死 致残的主要原因 149名使用L Dopa和溴隐亭的PD患者入组经过15 18年的治疗1 3的患者存活跌倒81 骨折23 认知障碍84 痴呆48 幻觉 抑郁50 胸闷50 小便失禁41 左旋多巴相关运动障碍 未致残 95 Helyetal 2005MovDisord Vol 20 No 2 PP 190 199 2020 1 3 51 51 晚期PD患者的治疗 一方面继续力求改善运动症状 另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状 帕金森病治疗指南 2020 1 3 52 52 在美国退伍军人中进行的一项大规模研究显示 与其他8种慢性病 包括卒中 心脏病和糖尿病 相比 帕金森病患者的与健康相关的生活质量降低得更为严重最有害的影响是来自于神经心理的非运动症状 尤其是抑郁和认知障碍 抑郁和认知障碍对患者日常生活的损害与运动障碍相当 甚至更严重 2020 1 3 53 53 发生比率为43 4 to70 Cummings1992 PD患者的抑郁症状50 为中到重度 50 为轻度或仅为情绪不佳与年龄无相关性抑郁症状与PD进展程度不一定平行在疾病早期即有显现 Shibaetal 2000 影响帕金森患者生活质量 Kuopioetal 2000 PD患者的抑郁症状的特点 2020 1 3 54 54 D3受体位于中脑 边缘区多巴胺系统 可能与情绪和行为相关1优先刺激D3受体 D3 preference 有抗抑郁和抗快乐感缺失的特性2 3 1GuttmanM JaskolkaJ ParkinsonismRelatDisord2001 7 231 42PierceyMF ClinNeuropharmacol1998 21 141 513WillnerP IntClinPsychopharmacol1997 12Suppl3 S7 14 抑郁情绪与DAD3受体 2020 1 3 55 55 0 2 0 4 0 5 0 8 1 3 7 8 受体结合比率 Ki值 D2受体亚型vs D3受体亚型Ki值越大表示对D3受体亚型的亲和力越高 Adaptedf