细胞凋亡的信号通路.ppt

介导细胞凋亡的信号通路 1 概念 细胞凋亡 apoptosis 是指为维持内环境稳定 由基因控制的细胞自主的有序的死亡 不是一件被动的过程 而是主动过程 即细胞程序性死亡 programmedcelldeath PCD 蝌蚪尾的消失 发育过程中手和足的成形过程 细胞凋亡与细胞坏死的区别 细胞坏死与凋亡的形态区别 一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase 2 细胞凋亡的途径主要有两条 Caspase家族与凋亡 1 Caspase家族Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 相当于线虫中的ced 3 这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶 一旦被信号途径激活 能将细胞内的蛋白质降解 使细胞不可逆的走向死亡 它们均有以下特点 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性 裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键 所以命名为caspase Cysteineasparticacidspecificprotease 方便起见称之为凋亡酶 都是由两大 两小亚基组成的异四聚体 大 小亚基由同一基因编码 前体被切割后产生两个活性亚基 caspase超家族成员及其相应底物 启动者 initiator 如caspase 8 9 受到信号后 能通过自剪接而激活 然后引起caspase级联反应 如caspase 8可依次激活caspase 3 6 7 执行者 executioner或effector 如caspase 3 6 7 它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白 引起凋亡 但不能通过自催化或自剪接的方式激活 Assistant Executioners Initiators 2 1死亡受体通路 死亡受体是一类跨膜蛋白 属肿瘤坏死因子受体 TNFR 超家族 该家族也被称为神经生长因子受体 NGFR 超家族 已知的死亡受体有TNFRI Fas DR3 DR4和DR5 CAR1 其相应的配体分别为TNF FasL Apo 3 Apo 2L ASLV 参与死亡受体信号转导的接头蛋白 死亡结构域蛋白deathdomainprotein FADD Fas相关死亡结构域蛋白FasL Fas 死亡结构域 FADD 细胞凋亡TRADD TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF TNFRI 死亡结构域 TRADD 细胞凋亡 Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域 Deathdomain DD 的胞内区 Fas的配体FasL Fasligand 与Fas结合后 Fas三聚化使胞内的DD区构象改变 然后与接头蛋白FADD Fas associateddeathdomain 的DD区结合 而后FADD的N端DED区 deatheffectordomain 就能与Caspase 8 或 10 前体蛋白结合 形成DISC death inducingsignalingcomplex 引起caspase 8 10通过自身剪激活 它们启动caspase的级联反应 使caspase 3 6 7激活 这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白 最终导致细胞凋亡 2 1 1Fas FasL信号途径 三聚体化 2 1 2TNFR TNF信号途径 TRADD TNF受体相关死亡结构域蛋白 通过DD区 TRADD不但可以结合TNFR 的胞浆区 也可以结合FADD的C 端部分 分布 TNFR分布十分广泛 几乎存在于所有有核细胞表面 2 2线粒体通路 Mitochondrialpathway 线粒体不仅是细胞能量代谢的中心 而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置 细胞内部的死亡信号源自各种因素 如DNA损伤 氧化应激 X 射线 化疗药物 营养缺乏等 因而 线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径 2 2线粒体通路 损伤因素 线粒体跨膜电位 的消失 线粒体渗透转运孔 PTpore 的开放 细胞色素C cytC 从线粒体中的释放 Caspase 9的激活 Caspase级联反应 细胞凋亡 Bcl 2family Pro apoptotic Anti apoptotic 在哺乳动物细胞中 调节线粒体外膜通透性 大多数定位在线粒体外膜上 或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上 3 细胞凋亡与疾病 一 细胞凋亡不足 肿瘤 细胞增殖过度 细胞凋亡不足 自身免疫性疾病特点 1 自身抗原受到自身抗体攻击2 自身抗原受到致敏T淋巴细胞的攻击机制 自身免疫性T细胞凋亡不足二 细胞凋亡过度 AD 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease 特点 神经元进行性丧失机制 神经元凋亡AIDS 艾滋病 Acquiredimmuno