帕金森病诊断与治疗指南PPT课件.ppt

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心 帕金森病诊断与治疗策略 陈生弟 1 帕金森病的神经病理 黑质色素变淡 Tretiakoff 1919 发现黑质神经细胞 50 时产生PD Lewy 1912 发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体 路易 Lewy 小体 主要成分 synuclein ubiquitin 蛋白酶体成分 热休克蛋白等 2 生化病理 瑞典ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用 成为2000年诺贝尔医学 生理学奖的三人得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病 并推动了该病治疗药物的研制 3 基因突变炎性 免疫反应环境毒素氧化应激线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍年龄老化兴奋性氨基酸 发病机制尚未明确 帕金森病 帕金森病发病机制 4 帕金森病的临床特征 运动症状 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍 5 帕金森病的临床特征 非运动症状 精神症状 抑郁 焦虑 认知障碍 幻觉 淡漠 睡眠障碍自主神经症状 便秘 体位性低血压 多汗 性功能障碍 排尿障碍 流涎 感觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合征 嗅觉障碍 6 帕金森病的分类 原发性原发性帕金森病 少年型帕金森病继发性帕金森病感染性 药物性 中毒性 血管源性 外伤性 肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征亨廷顿病 肝豆状核变性 橄榄桥小脑萎缩和脊髓小脑变性等多系统变性 帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹 Shy Drager综合征 纹状体黑质变性 皮质基底节变性等 7 帕金森病的症状学分类 震颤型 震颤为主 肌强直 运动迟缓较轻 病程进展相对较慢强直 少动型 肌强直 运动迟缓为主 震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型 PIGD 年龄偏大 易并发认知功能障碍 病程进展相对较快 8 帕金森病的UK脑库诊断标准 UKParkinson sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria 9 步骤 帕金森症状的诊断 运动减少 随意运动在始动时缓慢 疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低 至少符合下述一项 A 肌肉强直B 静止性震颤 4 6Hz C 直立不稳 非原发性视觉 前庭功能 脑功能及本体感受功能障碍造成 10 步骤 帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史 后逐步出现帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史有眼球运动障碍在症状出现时 应用精神抑制药物1个以上的亲属患病病情持续性缓解 11 步骤 帕金森病的排除标准 续 发病三年后 仍是严格的单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重痴呆 伴有记忆力 语言和行为障碍锥体束征阳性 Babinski CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效 除外吸收障碍 接触过MPTP 一种阿片类镇痛剂的衍生物 对黑质细胞有特异性毒性 12 步骤 帕金森病的支持性标准 确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上 单侧起病静止性震颤疾病逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应良好 70 100 应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上 含5年 临床病程10年以上 含10年 13 帕金森病的鉴别诊断 1 继发性帕金森综合征 1 1药物性帕金森综合征 临床表现难以区别症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症 但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后 数周至六月症状消失 14 帕金森病的鉴别诊断 1 2血管性帕金森综合征 由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显 震颤较少见常伴局灶神经系统体征 如锥体束征 假性球麻痹 情绪不稳 痴呆等 起病突然 病程呈阶梯样进展或者进展不大 左旋多巴制剂一般无效 15 帕金森病的鉴别诊断 1 3脑炎后帕金森综合征 可发生于任何年龄 常见于40岁前人群起病前有发热 嗜睡 眼肌麻痹或流感病史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象 流涎等1 4外伤性帕金森综合征 有无外伤等病史可加以鉴别 16 帕金森病的鉴别诊断 2 帕金森叠加综合征较少或不出现震颤步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感 17 帕金森病的鉴别诊断 2 1进行性核上性麻痹临床多为动作减少 轴性 对称性帕金森征震颤 10 15 早期出现平衡障碍 发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰 假性球麻痹 认知障碍眼动慢 瞬目速度慢 向下凝视不能 垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L dopa治疗反差应 但是早期有效 10 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍 无肌阵挛 18 帕金森病的鉴别诊断 2 2Shy Drager综合征 原发性体位性低血压 帕金森症状 但对L dopa反应不佳有体位性低血压自主神经症状 大小便失禁 无汗 肢体远端小肌肉萎缩小脑 锥体束症状5年内发展迅速 发病症状对称 19 帕金森病的鉴别诊断 2 3纹状体黑质变性临床表现与帕金森病难以鉴别鉴别主要靠病理诊断左旋多巴疗效差 20 帕金森病的鉴别诊断 2 4皮质基底节变性不对称 经典 强直 运动不能 L dopa无效肌张力障碍 jerk粗大震颤 肌阵挛肢体忽略 失用 皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱 21 帕金森病的鉴别诊断 2 5弥漫性Lewy体病痴呆发病在先 较重 或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉 视 妄想 谵妄波动性认知障碍 觉醒和注意力变化对称性帕金森征 多为动作减少 震颤轻 无异动症 无肌张力障碍 22 帕金森病的鉴别诊断 3 遗传变性性帕金森综合征3 1橄榄桥小脑萎缩除帕金森症状外 多同时有共济失调等小脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低3 2其他 肝豆状核变性 亨廷顿病 苍白球黑质色素变性等 需详细询问家族史以鉴别 23 帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85 左右 如何提高临床诊断正确率 帕金森病的诊断正确性 24 帕金森病的神经显像诊断 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像 25 帕金森病治疗策略 26 GoalsofTherapyinParkinson sdisease Neuroprotection DelayorpreventdiseaseworseningSymptomatictherapy Stop decreasesymptomsofdiseasePrevention Current AvoidofminimizesideeffectsoftreatmentsFuture Preventdisease 27 WhenShouldTreatmentBeStartedinPD 1stGoaloftreatment NeuroprotectionBUTnoknownneuroprotectiveagent2ndGoaloftreatment MotorbenefitBUTnotneededifqualityoflifenotimpaired3rdGoaloftreatment PreventionofsideeffectsBUTallsymptomatictreatmentshaveriskofsideeffects 28 WhenShouldTreatmentBeStartedinPD Reasonsforstartingsymptomatictherapy ImpairmentinambulationImpairmentinactivitiesofdailylivingImpairmentinoccupationalstatus 29 帕金森病的治疗 药物治疗 西药 中药 手术治疗 毁损术 刺激术 神经重塑 基因治疗 干细胞移植 康复 心理治疗 30 帕金森病药物治疗 多巴替代治疗 Madopar Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 Selegiline Lazabemide Rasagiline ZydisSelegiline 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 Tolcapone Entacapone Stalevo 促多巴释放剂 金刚烷胺 抗胆碱能药 安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 VitE CoQ10 VitalineCoQ10 31 麦角类衍生物 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 森福罗 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂 罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 多巴胺受体激动剂 32 Stalevo Carbidopa Levodopa EntacaponeStalevo50 Carbidopa12 5mg Levodopa50mg Entacapone200mgStalevo100 Carbidopa25mg Levodopa100mg Entacapone200mgStalevo150 Carbidopa37 5mg Levodopa150mg Entacapone200mg 33 神经保护治疗 34 神经保护治疗 单胺氧化酶B型 MAO B 抑制剂司来吉兰 Selegiline ZydisSelegilineRasagiline 35 神经保护治疗 司来吉兰 Selegiline 36 神经保护治疗 司来吉兰 Selegiline 用量 2 5 5mg 每日二次 早 中午 副作用 运动障碍 异动症 精神障碍老年患者初始剂量2 5mg 每日二次 根据需要再增至5mg 37 神经保护治疗 ZydisSelegiline经口腔粘膜吸收吸收更有效 更稳定 更安全Rasagiline正处于III期临床试验中 38 神经保护治疗 潜在的神经保护剂 未经循证医学验证 1 谷氨酸毒性阻滞剂兴奋性氨基酸拮抗剂谷氨酸释放抑制剂 如利噜唑 谷氨酸再摄取增强剂一氧化氮合成抑制剂多 ADP 核糖 聚合酶抑制剂 39 神经保护治疗 2 抗氧化剂自由基捕获剂 VitE 谷胱甘肽 谷胱甘肽铁螯合剂 3 钙通道阻滞剂 4 促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱 40 维生素E 一项规模达800例 历时长10年的治疗临床研究表明维生素E无效 神经保护治疗 41 神经保护治疗 2 抗氧化剂自由基捕获剂 VitE 谷胱甘肽 谷胱甘肽铁螯合剂 3 钙通道阻滞剂 4 促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱 42 神经保护治疗 5 抗炎制剂非甾体抗炎剂 如COX 2抑制剂 6 类固醇雌激素 7 营养因子胶质细胞源性神经营养因子 GDNF 免疫菲林 Immunophillins 43 神经保护治疗 8 移植策略人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植 9 抗凋亡制剂去甲基司来吉兰 TCH 346Caspase抑制剂 10 维持线粒体孔关闭的制剂 如环孢霉素 11 防止蛋白积聚和聚合的制剂 44 何时开始对症治疗 45 早期治疗 首选药物 左旋多巴 多巴胺受体激动剂 46 早期治疗 左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果 47 早期治疗 左旋多巴常用剂量300mg 600mg d 左旋多巴剂量 饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心 呕吐和直立性低血压长期副作用运动并发症 30 50 的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现 非运动症状 48 2020 1 7 49 早期治疗 复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼 Benserazide 左旋多巴息宁 卡比多巴 Carbidopa 左旋多巴常用剂型有标准片和控释片 50 早期治疗 左旋多巴各种剂型的应用 51 早期治疗 复方左旋多巴美多芭标准片 50 200 起效快 半衰期短从1 4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片 日 息宁控释片 50 200 相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD患者以增加 开期 生物利用度较低 只相当于美多芭的70 52 早期治疗 DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂 罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 53 早期治疗 DA受体激动剂适用于 年轻的早期患者国内上市的药物溴隐亭培高利特 协良行 吡贝地尔缓释剂 泰舒达 二氢麦角隐亭 克瑞帕 普拉克索 森福罗 54 DA受体激动剂的分类 半衰期和常用剂量 55 DA受体激动剂剂量转换 mg 56 早期治疗 DA受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状 幻觉和精神病 红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病 培高利特 少见 57 早期治疗 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规的治疗 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 单纯左旋多巴治疗 正常 58 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 左旋多巴的剂量减少30 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 正常 持续性DA受体刺激 早期治疗 59 早期治疗 复方左旋多巴 COMT抑制剂症状波动的PD患者增加 开期 减少 关期 对稳定的PD患者进一步改善症状预防或延迟运动并发症的发生持续性纹状体DA能刺激 60 早期治疗 恩他卡朋 Entacapone 珂丹 Comtan 托卡朋 Tolcapone 答是美 Tasmar 需与左旋多巴合用单用无效每次给药100 200mg主要副作用运动障碍降低左旋多巴剂量可避免 61 早期治疗 Stalevo左旋多巴 卡比多巴和恩他卡朋 Entacapone 复方制剂极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式 62 早期治疗 其他对症治疗药物抗胆碱能药安坦东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺 63 腺苷A2A受体拮抗剂 双盲 安慰剂对照 观察时间为6周 所有患者头两周均给予安慰剂 然后接受2周40mg 日和2周80mg 日KW 6002胶囊 15例中至重度PD患者 男8例 女7例 年龄63 12岁 平均病程8 1 6 2年 在研究前均稳定单用左旋多巴或短时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上 所有患者均有症状波动 6名有剂峰异动症 于第2 4 6周进行疗效评定 64 结果 试验组12例 安慰剂组3例 服用KW 600240mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng mL和668 54ng mL 左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW 6002血浆浓度 40mg时为343 24ng mL 80mg时为725 65ng mL 65 唑尼沙胺 Zonisamide 抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成 减少谷氨酸的释放1例癫痫伴PD患者应用有效9例开放性观察 50 200mg 日治疗12周观察指标 UPDRS Yahr offtime 运动波动关期显著 开期改善 但无统计学差异 66 早期治疗 安坦 Artane 适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者起始用量为1mgBid Tid2mgTid前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用撤药效应 withdrawaleffects PD症状的急性恶化 acuteexacerbation 67 早期治疗 金刚烷胺 Amantadine 有一定的抗PD效果 有限 可能有神经保护作用初始用量为50mg Bid Tid必要时可增至100mgBid Tid中枢副作用 意识模糊 幻觉 失眠和梦魇外周副作用 网状青斑 脚踝水肿 口干 视力模糊撤药效应 68 早期治疗 69 晚期治疗 晚期PD的各种表现 1 运动并发症症状波动运动障碍 2 神经精神障碍 3 自主神经功能紊乱 4 摔跤 5 睡眠障碍 70 运动并发症治疗 剂末现象左旋多巴与DA受体激动剂合用加用COMT抑制剂或MAO B抑制剂增加服用左旋多巴的次数 减少每次服药剂量改用控释片 剂量增加20 30 减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食严重 关期 皮下注射阿朴吗啡 Apomorphine 手术治疗 71 运动并发症治疗 延迟 开 或无 开 反应加用COMT抑制剂增加左旋多巴剂量 易诱导运动障碍 空腹服用 减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利 72 运动并发症治疗 不可预测的 关期 发作处理原则基本同剂末现象 73 运动并发症治疗 冻结大部分情况与给药无关非药物技巧可能有所帮助抗焦虑治疗 74 运动并发症治疗 症状波动处理原则 手术治疗 药物调整 调整蛋白饮食 75 运动并发症治疗 异动症处理原则 复方左旋多巴减量 增加次数 复方左旋多巴减量 加用DR激动剂 复左旋多巴减量 加用COMT抑制剂 改用复方左旋多巴控释片 金刚烷胺 药物调整 手术治疗 76 运动并发症治疗 剂峰异动症首先考虑减少左旋多巴剂量合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片 避免累积效应 77 运动并发症治疗 双向异动症增加左旋多巴的服药次数或剂量 发病之初可能有效 最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂 剂初异动症 手术治疗 78 运动并发症治疗 肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时处理同 剂峰运动障碍 79 运动并发症治疗 药物治疗无效时可考虑手术治疗 80 运动并发症治疗 手术方法与治疗目标 1 损毁术丘脑切开主要治疗震颤苍白球切开对震颤 强直 运动不能 步态异常 姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效丘脑底核切开同苍白球切开术 81 运动并发症治疗 2 深部高频脑刺激丘脑DBS同丘脑切开术苍白球内侧部DBS同苍白球切开术丘脑底核DBS同苍白球切开术 3 移植人胎脑黑质移植猪胎脑黑质移植功能重塑神经营养因子移植 如GDNF 干细胞 82 不同手术的优缺点 轻度改善 中度改善 显著改善 双侧手术的危险性 1最小 2较大 3最大 83 其它症状的治疗 神经精神症状依次减少或停用抗胆碱能药金刚烷胺司来吉兰DA受体激动剂 84 其它症状的治疗 认知障碍和痴呆 纠正感染 脱水 电解质失调或其他代谢异常等 回顾用药史 停用不必要的药物 如有可能 停止镇静药和抗焦虑药的应用 若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉 则将左旋多巴逐步减量 还可以考虑应用胆碱酯酶