帕金森病诊断与治疗北京协和医院神经科PPT课件.ppt

帕金森病的诊断与治疗 北京协和医院神经科王建明 1817年Parkison首先描述 是一种老年人常见的原因不明的神经系统变性病 主要是黑质纹状体系统 尤其是黑质致密部多巴胺神经元变性缺失 而使多巴胺含量明显降低 而产生的一系列的临床表现 其病理上的主要变化是 在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体 即Lewy小体 帕金森病 帕金森病的主要症状 TRAP 三大症状 静止性震颤 restingTremor 肌强直 Rigidity 运动不能 Akinesia 姿势反射障碍 Posturalinstability 随病情进展出现 也是PD的核心症状 非运动症状 常作为首发症状 1 抑郁症2 阳萎3 凝肩4 睡眠时的异常行动 帕金森病的临床诊断标准 临床上经常使用的是 英国BrainBank的诊断标准帕金森病的诊断 1 运动减少 伴随重复动作的速度和幅度进行性减少的运动缓慢2 至少具备以下1项 肌强直4 6Hz静止性震颤姿势反射障碍 非视觉 前庭 小脑 感觉障碍所致 帕金森病的临床诊断标准 更支持项目 更支持帕金森病诊断标准的项目 若确诊帕金森病需3项以上 1 单侧起病2 持续性静止性震颤3 进行性发展4 发病侧的大部分症状非对称性持续存在5 左旋多巴效果显著 70 100 6 严重的左旋多巴所致的舞蹈样运动7 左旋多巴持续5年以上有效8 临床病程10年以上 帕金森病的临床诊断标准 排除标准 排除帕金森病的诊断标准 1 病史中反复出现具有阶段性进展的帕金森病样症状的脑血管病2 病史中反复出现头部外伤3 既往曾患明确的脑炎4 眼球旋转发作 动眼危象 5 首发症状时给予抗精神病药6 家族中有2人以上患同样病7 持续性缓解8 3年以上严格的半侧性症状9 核上性眼球运动麻痹10 小脑症状11 疾病早期就出现严重的植物神经障碍12 疾病早期就出现记忆 语言 动作障碍等严重痴呆13 Babinski征阳性14 CT可见脑肿瘤和交通性脑积水15 对大剂量左旋多巴效果差 无呼吸衰竭时 16 暴露于MPTP 帕金森病的临床诊断标准 我国标准 帕金森病的临床诊断标准 我国标准 单靠临床症状不易与帕金森综合症 MSA PSP CBD等 相鉴别有研究表明 生前诊断为PD的患者 经病理证实约25 是Lewy体病 DLBD 10 是纹状体黑质变性 SND 5 为进行性核上性麻痹 PSP 甚至是多发性脑梗死或Alzheimer病 AD 当根据临床症状诊断为帕金森病时 已有60 70 的黑质神经元变性 80 纹状体多巴胺减少如能早期诊断帕金森病 应用保护性治疗 如应用保护黑质神经元药物等 有可能减缓病程进展因此 对PD的早期诊断就变得尤为重要 帕金森综合征的鉴别 1 帕金森综合征的鉴别 2 可作为鉴别重点的主要症状 1 早期即有明显的自主神经症状提示多系统萎缩2 跌倒不是帕金森病的早期症状3 痴呆不是帕金森病的早期症状4 幻觉和妄想不是帕金森病的早期症状5 小音症 microphonia 可见于帕金森病 但早期不出现6 下颌和舌的震颤可见于帕金森病 但头和声音的震颤是ET7 视觉症状和眼球运动障碍可考虑帕金森病以外的疾病8 帕金森综合征若出现Babinski征阳性应考虑其它疾病 帕金森综合征的鉴别 3 早期鉴别诊断 单侧性 有失用 CBD 有肌阵挛 CBD CJD无肌阵挛 药物性 中毒性 血管性下肢为主 血管性 PSP凝滞步态 PSP 纯粹无动症易跌倒 PSP头部震颤 原发性震颤 ET 痴呆 DLBD AD幻觉 妄想 DLBD AD直立性低血压 MSA二便失禁 MSA皮质性感觉障碍 CBDPSP 进行性核上性麻痹 progressivesupranuclearpalsy CBD 皮质基底节变性 corticobasaldegeneraton SND 纹状体黑质变性 striatonigraldegeneration MSA 多系统萎缩 multiplesystematrophy DLBD 弥漫性路易体病 diffuselewybodydisease 帕金森综合征的鉴别 4 MSA 多系统萎缩MSA 具有多系统变性特点 是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病 病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体 主要的临床表现为 锥体外系功能障碍帕金森综合征 小脑功能障碍 植物神经功能障碍及锥体束损害等表现 本病可分为三个临床亚型 即纹状体黑质变性SND 橄榄桥脑小脑萎缩OPCA及自主神经衰竭 直立性低血压 帕金森综合征的鉴别 5 SND 纹状体黑质变性SND 首发和主要的临床表现为帕金森综合征 表现为肌张力增强及运动减少 多无静止性震颤及左旋多巴治疗效果不佳 同时或相继出现自主神经和小脑功能损害的症状和体征 其少数病例可伴有锥体束损害 MRI T2W示双侧壳核低信号 约50 的病人 约15 30 的病人早期多巴治疗有效 但1 2年逐渐降低 帕金森综合征的鉴别 6 OPCA 橄榄桥小脑萎缩OPCA 以进行的小脑性共济失调为主要的临床表现 多从下肢开始 表现为走路不稳和醉汉步态 肌张力低下 构音障碍等 并可伴有帕金森综合征及植物神经功能障碍 帕金森综合征的鉴别 7 SDS 直立性低血压 Shy dragersyndrome SDS 是以进行性自主神经功能障碍为主要临床表现 疾病早期即出现植物神经功能障碍 体位性低血压 卧立血压可下降30 20mmHg 而同时不伴有脉率改变 常产生直立性晕厥 其与血管迷走性晕厥不同 晕厥同时并无恶心 多汗 面色苍白的表现 阳萎 闭经 性功能低下 尿失禁 尿潴留等 疾病晚期常伴有锥体外系损害和小脑 脑干损害症状 有时还伴有锥体束损害的多系统变性病 帕金森综合征的鉴别 8 DLBD 弥漫性路易体病DLBD 又称为路易小体痴呆 临床表现为进行性皮层性痴呆及帕金森综合征 并可伴有植物神经功能紊乱及锥体束损害等神经多系统损害的帕金森叠加综合征 首发症状可以是波动性进行性皮层性痴呆或帕金森综合征 两者可先后或同时出现 并伴有器质性精神障碍 一般认为 帕金森综合征和痴呆 先后 一年之内 出现 则可能是DLBD 如果超过一年则宜诊断帕金森病合并痴呆 其特殊的病理改变是中枢神经系统广泛大量的出现Lewy小体 帕金森综合征的鉴别 9 CBD 皮质基底节变性CBD 是由于大脑皮质额顶叶及基底节黑质的非对称性变性 1 帕金森综合征 非对称性 表现为一侧肢体肌强直 运动减少 动作缓慢 姿势反射障碍 平衡不稳而易跌倒 2 额顶叶功能障碍 肢体的运动性失用 失语及认知功能障碍 额叶释放症状可有摸索及强握反射 帕金森综合征的鉴别 9 CBD 皮质基底节变性CBD 3 异己肢体现象 感觉肢体并非属于自己 并出现肢体的非自主运动 常有皮质性感觉障碍 4 其他表现 垂直性及水平性核上性眼肌麻痹 锥体束损害征及植物神经功能障碍 5 上述症状和体征可以从一侧发展到对侧 6 本病多巴治疗无效 也无其它有效的治疗方法 帕金森综合征的鉴别 10 PSP 进行性核上性眼肌麻痹PSP 是以姿势不稳 帕金森综合征 垂直性核上性凝视麻痹 假性球麻痹为特征的神经系统变性病 特征性临床表现为意向性下视麻痹 继之上视麻痹 渐发展为完全性垂直性麻痹 再发展为完全性侧视麻痹 而眼球中央固定 重要和常见是锥体外系受损表现 肌张力增强是以上颈肌与上部躯干肌为主 致使躯干挺直 头颈过伸后仰 造成严重的平衡障碍 经常向后跌倒 其它 活动减少 始动困难 小步 慌张步态等 还可出现假性球麻痹及智力障碍等 神经影像学诊断 1 1 神经功能成像技术 功能成像技术是用放射性核素标记示踪剂 利用示踪剂进入体内后在体内的分布特点 特异性地反映特定脏器功能状况的一种新技术 目前用于功能成像的有单光子发射计算机体层扫描 SPECT 及正电子发射计算机体层扫描 PET 神经影像学诊断 2 SPECT应用的是发射 射线的核素 价格相对较低 PET应用的是11 13 15 18 等发射正电子的放射性核素 由于这些核素半衰期短 需用加速器生产 价格昂贵 但 可有效纠正组织衰减 排除散射 具较高的敏感性 且更利于定量分析 神经影像学诊断 3 SPECT和PET是两种无损害性功能影像手段 不仅能显示脏器的结构 更重要的还能反映脏器的功能 可选择性地对多巴胺受体 多巴胺转运体进行显像 也可进行 能神经末梢功能成像和脑葡萄糖代谢显像 使得早期甚至亚临床期诊断PD成为可能 神经影像学诊断 4 多巴胺转运体的功能显像 多巴胺转运体 dopaminetransporter DTA 位于中枢多巴胺能神经元突触前膜 其主要功能是在多巴胺神经元发放冲动后 再摄取突触间隙的多巴胺 以中止神经细胞间的信息传递 研究表明 早期 患者的 水平明显降低 其变化较突触后膜受体的变化更敏感和直接 A 对照组示双侧纹状体内高度浓聚B 血管性帕金森综合征同对照组相似纹状体轮廓清晰C和D PD患者纹状体轮廓模糊放射性浓聚程度明显降低 壳核轮廓显影不清C 早期单侧PD患者病程较短者 1 2年 单侧纹状体改变为主 随病情发展 双纹状体影像模糊不清D 神经影像学诊断 5 磁共振波谱 MRS 是目前测定体内代谢物唯一的一种无创伤性技术 可以准确提供组织代谢的化学信息 其基本原理是通过射频脉冲激励被检物质的原子核 所得信号经傅立叶变换 变成波谱 波谱由一系列较狭窄的波峰组成 波峰的高度等于受检原子核的数目 H MRS可测定脑内N 乙酰天门冬氨酸 NAA 肌酸 Cr 磷酸肌酸 PCr 及胆碱 Cho 的含量 神经影像学诊断 6 所有的NAA均存在于神经元及其突起中 而不存在于胶质细胞中 NAA信号降低可提示神经元缺失或遭受破坏 可作为反映神经功能的内标物 Cho和Cr在神经元和神经胶质内均被发现 星形胶质细胞和少突胶质细胞内Cho和Cr含量明显高于神经元细胞 NAA Cr NAA Cho Cho Cr比值的减少是神经元缺失和功能障碍的标志 表明有不同程度的神经胶质增生 可以为黑质纹状体系统神经元变性提供依据 基底节区中NAA Cr和NAA Cho的比值在各实验中有不同的结果 但近年越来越多的实验证明该比值在原发性 的基底节区中明显下降 神经影像学诊断 7 磁共振成像 MRI 能显现颅脑结构 但绝大多数原发性PD患者的病变基础是锥体外系功能障碍 其结构并没有明显异常 而多系统萎缩 MSA 和进行性核上麻痹 PSP 等帕金森病叠加综合征的壳核内铁沉积增多 在MRI上常常显示为低信号 因而MRI对原发性PD的诊断帮助不大 但在鉴别帕金森叠加综合征上有用处 帕金森病的治疗 治疗的出发点 1 提高中枢神经系统中多巴胺的含量 2 纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡 3 保护变性多巴胺神经元或相关神经元 苯海索 安坦 对帕金森病的疗效仅限于震颤 对少动 强直和姿势障碍均无疗效且副作用大 尤其对老年人更是如此 注意苯海索的滥用 选择苯海索时应符合下述标准 多用于较年轻的患者 岁 静止性震颤为主要的症状 对强直 少动 步态和姿势障碍无明显疗效 认知功能正常 帕金森病的治疗 抗胆碱药物 补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法 外源性多巴胺不能透过血脑屏障BBB 应用其前体物左旋多巴 levodopa 能通过BBB进入脑内 经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺 从而起到补充脑内多巴胺的作用 神经毒性使用的原则症状波动或异动症的处理 帕金森病的治疗 多巴胺替代 1 神经毒性 高浓度LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性 存活的多巴胺神经元减少但另一些学者认为 LD治疗的病人其纹状体LD浓度远低少实验室给子的浓度 而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护 有研究证实 在有神经胶质细胞的培养基中 多巴胺能神经元可以免受LD的毒性损害 在临床研究中发现 正常人和正常啮齿类动物服用大剂量LD未引起多巴胺能神经元损害 但这并不能代表在患帕金森病的情况下LD对黑质神经元的影响 PD时黑质处于氧化应激状态 防御机制受损 而正常人的防御机制完好 帕金森病的治疗 多巴胺替代 2 总之 没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用 尽管还不能排除存在毒性的可能 但还不能单纯因为这个原因限制该药的使用 无论如何 与LD时代之前相比 服用LD时帕金森病患者的死亡率和致残率大大下降 帕金森病的治疗 多巴胺替代 3 使用的原则LD治疗的 蜜月 期在3 5年左右 对较为 年轻 的患者在其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下 是否应当推迟使用 回答是肯定的 但在65 70岁以上的患者 可以直接使用LD进行治疗 1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为 长期服药 控制症状 对症下药 辨证加减 最小剂量 最佳效果 也就是说 细水长流 不求全效 权衡利弊 联合用药 帕金森病的治疗 多巴胺替代 4 L dopa的应用 1 目前最有效的抗帕金森病的药物 近40年 2 疗效优势 多年临床使用优势 价格优势 药品供应优势等3 剂量使用原则 剂量滴定 原则 最小剂量维持最佳疗效4 联合用药 其基础之上 DA激动剂或MAO B抑制剂 帕金森病的治疗 多巴胺替代 5 5 老年病人的使用 65岁或70岁以上 6 不良反应 周围性不良反应 胃肠道 心血管系统等中枢性不良反应 长期使用5 10年后并发症症状波动 疗效减退或剂未恶化 开 关现象 运动障碍 异动症 剂峰运动障碍 I D I 双相运动障碍 D I D 肌张力障碍 精神症状 L dopa的应用 帕金森病的治疗 多巴胺替代 6 症状波动或异动症的处理 寻找交叉点仔细的调整药物剂量 达到既能取得较好疗效又不引起异动的效果 调整用法增加服用次数 减少每次剂量 每日剂量不变 可以减少剂峰异动症 改用控释剂型有助于改善剂末现象 加用其他药物如加用多巴服受体激动剂 或加用儿茶酚 氧位一甲基转移酶抑制剂 COMT B 等 可减少LD用量 帕金森病的治疗 多巴胺替代 7 最近的研究发现多巴胺在脑内降解时可产生大量的氧自由基 对神经元有损伤作用 对于晚期PD患者 因多巴胺受体激动剂直接作用于纹状体多巴胺受体 而不需要多巴胺能神经元进行转化 储存和释放 因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响 这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应 多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢 不产生自由基或诱导氧化的反应应激 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 1 早期的多巴胺受体激动剂 如溴隐亭 培高利特 阿朴吗啡等主要为左旋多巴的辅助药物用于晚期患者 但由于其在改善左旋多巴疗效 减轻其运动不良反应方面的疗效远未达到理想的标准 且有明显的不良反应 限制了其临床使用 近年来 出现了一些新的多巴胺受体激动剂 如卡麦角林 Cabergoline 罗匹尼罗 Ropinirole 普拉克索 Pramipexole 他利克索 Talipexole 等 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 2 多巴胺受体激动剂分类A 麦角衍生物制剂1 溴隐亭 溴麦角环肽 2 甲黄酸麦角腈3 麦角乙脲4 培高利特 协良行 5 Cabergollne Cahaser Dostiner 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 3 多巴胺受体激动剂分类B 非麦角类衍生物制剂1 阿普吗啡2 吡贝地尔 泰舒达 3 米拉帕4 Ropinirole5 Tallpexele6 Tergurldde 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 3 多巴胺受体分类 多巴胺受体 鸟核苷酸结合蛋白 G蛋白 偶联受体 GPCR 药理学和生物学分类 传统分类 D1受体 兴奋腺苷酸环化酶活性D2受体 抑制腺苷酸环化酶活性 基因克隆技术分类D1类受体 D1 D5受体D2类受体 D2 D3 D4受体 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 4 多巴胺受体激动剂对受体作用的比较 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 5 兴奋作用 抑制作用 大脑皮层 纹状体 外侧苍白球GPe D2 D1 丘脑底核STN 内侧苍白球 黑质网状部GPi SNr复合体 黑质致密部SNc 丘脑 脑干 脊髓 脚桥核PPN GABA glu glu glu glu glu glu glu glu glu GABA GABA GABA DA 间接通路 直接通路 Enk SP glu 谷氨酸 氨基丁酸 GABA Enk DA SP 多巴胺 P物资 脑啡肽 GABA 皮质 基底节 丘脑 皮质环路 DA 溴隐亭 1974年应用于临床 激动D2受体 抑制D1受体 起效快 作用时间较L dopa长 开始小剂量激动D2受体 抑制D1受体 服用 0 625mg 1 4片 每日一次 2 5mg 片 缓慢递增 每1 2周加量一次 一般有效剂量 3 75 15mg 日 最大剂 30mg 日 对僵直 少动效果好于震颤 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 6 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 7 溴隐亭 1974年应用于临床 早期单用治疗PD 第1 2年效果良好 3年以后疗效开始减退 一般能维持5年大剂量 20mg 日 时 疗效不如小剂量 剂量过大可以同时激动D2 抑制D1受体小剂量仅激动D2受体 抑制D1受体较轻 严重心脏病 胃溃疡 周围血管病和重症精神病者慎用常用副作用 恶心 呕吐 食欲减退 体位性低血压 精神症状 幻觉 妄想 头晕 头痛 嗜睡及下肢水肿等 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 8 培高利特 协良行 1981年应用于临床 唯一有效的D1 D2受体激动剂剂量 乳白色每片50 g 淡绿色每片0 25mg 粉红色每片1mg激动作用较溴隐亭强十倍 维持作用时间长四倍疗效优于溴隐亭开始小剂量 0 05mg 每日一次 逐渐递增 每3 7天加量一次 一般有效加量0 15 0 3mg 日 最大剂量 3 5mg 日 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 9 培高利特 协良行 1981年应用于临床 对震颤 僵直和少动均有效怀孕 妊娠和哺乳期妇女 慎用常见副作用 恶心 呕吐食欲减退 体位性低血压 失眠或嗜睡 心律紊乱和精神症状 幻觉和妄想 等等副作用基本同溴隐亭相似 但程度较轻 患者易于耐受 2020 1 7 49 吡贝地尔 泰舒达 选择性D2 D3受体激动剂 D2 D3 D4 缓释片 每片剂量50mg 作用可维持20小时开始服用50mg 每日一次 每周加服一片一般有效剂量 150mg 200mg 日 最大剂量 250mg与L dopa合用时 50mg 日 L dopa250mg 吡贝地尔每日维持量 50mg 150mg 日 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 10 吡贝地尔 泰舒达 能提高注意力和警觉性对缓解震颤优于僵直和少动可以改善PD精神症状妊娠妇女 慎用 心衰 心梗者 禁用常见副作用 恶心 呕吐 食欲减退和腹胀 嗜睡 体位性低血压 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 11 多巴胺受体激动剂的优点 起效较快 在纹状体内作用时间较L dopa长在体内不需要转化而直接发挥作用在肠道吸收不与蛋白质或氨基酸发生竞争作用可直接通过血脑屏障选择性作用于多巴胺受体不依赖于触突末端储存的DA释放而缓解血浆浓度的波动大剂量 少次给药方式比小剂量 多次给药方式效果好 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 12 多巴胺受体激动剂的优点 早期单用可以延缓或推迟L dopa的应用 延长PD治疗总有效期与L dopa合用时 可以减少L dopa的用量 预防和缓解长期服用L dopa所引起的运动障碍具有神经元的保护作用1 抑制兴奋性氨基酸和自由基的过度释放2 减少可引起氧化应激反应的L dopa需求量3 刺激DA受体 DA的合成和代谢4 抑制脂质过氧化反应 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 13 多巴胺受体激动剂的缺点 单独应用时 疗效不如L dopa明显对药物的反应存在个体差异某些药物副作用较多 精神症状 幻觉和妄想 体位性低血压等较常见有加重认知障碍的可能性多数药物价格昂贵 帕金森病的治疗 多巴胺受体激动剂 14 单胺氧化酶B型 MAO B 抑制剂 多巴胺降解需要两种酶 即单胺氧化酶 MAO 和儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 多巴胺在脑内通过MAO B氧化降解 并在其代谢过程中产生大量氧自由基损伤神经元 另外 MPTP是通过MAO B氧化为有毒的1 甲基 4 苯基吡啶离子 MPP 因此 抑制MAO B的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间 增强疗效 减少左旋多巴的用量及其不良反应 又能间接起到保护神经元的作用 MPTP 1 甲基 4 苯基 2 3 6四氢吡啶 单胺氧化酶B型 MAO B 抑制剂 司来吉兰 Selegiline 咪多吡 是一种选择性MAO B抑制剂 它通过抑制MAO B的活性 使多巴胺的代谢受到阻断 抑制了多巴胺的降解 延长外源性及内源性多巴胺的作用 有研究表明本品与左旋多巴合并治疗 可以加强和延长左旋多巴的疗效 并可减轻症状波动 防止 开关 现象出现 使少动现象得到改善 并能减少左旋多巴的用量 新的MAO B抑制剂 雷沙吉兰 Rasagiline 等选择性更强 因此具有更高的活性 且不良反应较轻 正处在临床研究阶段 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMT I COMT抑制剂可使到达脑内的左旋多巴水平升高 从而增强左旋多巴的作用效果 目前常用的有托卡朋 tolcapone 和恩他卡朋 entacapone 减少左旋多巴在外周的代谢 合并使用脱羧酶抑制剂后 减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺 中枢 外周 BBB COMT DDC 左旋多巴单独使用 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 左旋多巴 DDC抑制剂 中枢 外周 BBB COMT DDC 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 减少左旋多巴在外周的代谢 续 左旋多巴 DDC抑制剂 COMT抑制剂 中枢 外周 BBB COMT DDC 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 中枢 外周 BBB COMT DDC 左旋多巴 DDC抑制剂 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 加入COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为3 OMD 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMT I 托卡朋在中枢和外周均有作用 可有效延长左旋多巴血浆半衰期 但并不升高左旋多巴峰浓度 本品作为辅助治疗药物 能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善临床症状 使症状波动患者的 开 期延长 关 期缩短 但其罕见但严重的致死性急性爆发性肝功能衰竭的危险限制了此药的应用 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMT I 恩他卡朋是特异性外周COMT抑制剂 可有效延长左旋多巴血浆半衰期 但并不升高左旋多巴峰浓度 本品临床上常与左旋多巴 卡比多巴合用 可显著提高左旋多巴的生物利用度 COMT I的特点和药动学 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMT I 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 左旋多巴的剂量减少30 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 正常 COMT I的使用增加了LD平均血浆浓度 但降低了峰浓度水平 因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平 与单用LD相比 大脑获得更为持续的受体刺激 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMT I COMTI的优缺点 1 优点不需滴定 易于服用减少 关 期 增加 开 期在对LD有效病人中改善了运动和ADL积分如在起始服用LD时就加用COMTI可能降低发生运动并发症的危险 COMTI的优缺点 2 缺点多巴胺副作用 特别是异动症尿色改变托卡朋引起爆发性腹泻托卡朋与肝毒性有关恩托卡朋由于半衰期短 应随每次口服LD时服用 每次均为200mg 每天不应超过8片 是否 帕金森病治疗方案 功能受损 是 否 药物治疗 明显震颤 开始神经保护治疗多巴胺受体激动剂抗氧化剂 DATATOPSelegiline咪哆吡 金刚烷胺抗胆碱能药 年龄 65岁 年龄 65岁 多巴胺受体激动剂 合并用药 左旋多巴 小剂量L dopa 复方左旋多巴金刚烷胺 治疗效果 疗效良好 疗效不佳 剂末恶化 异动症 低剂量而保持症状改善 提高剂量考虑其他诊断 合并用药 DA激动剂 复方左旋多巴 加用复方左旋多巴金刚烷胺咪哆呲抗胆碱能药物减少每次剂量 增加服药次数调整膳食多巴胺受体激动剂转换COMT抑制剂 降低复方左旋多巴剂量提高多巴胺受体激动剂剂量多巴胺受体激动剂转换考虑手术治疗 1从小剂量开始 缓慢增加剂量 剂量滴定 原则 2以最小剂量达到最佳疗效 细水长流 不求全效 原则 3治疗个体化 根据患者年龄 症状类型及严重程度 工作或己退休 经济承受能力 药物疗效及不良反应等选择治疗方案 4不宜盲目多加药品 也不宜突然停药 权衡利弊 慎重联合用药 5复方多巴制剂 至今仍是改善PD症状及体征最基本最有效的药物 其它药物多在其基础上进一步发挥辅助治疗作用 药物治疗遵循的原则 抑郁和帕金森病 1 近45 的帕金森病患者患有抑郁症 这些患者生活质量的减低并不是由运动障碍引起 而是由于对疾病的认识不足和治疗不当 由于临床症状的叠加 诊断主要是根据主观体验的兴趣缺乏和空虚感 评定严重抑郁症所采用的评定量表可能不适于正确量度P