化学制药开题报告.doc

连云港职业技术学院毕业设计(论文)开题报告学生姓名： 刘倩 学 号： 090203309 所在学院： 医药与化学工程学院 专 业： 化学制药 设计(论文)题目： 四溴邻磺基苯甲酸酐的合成与表征 指导教师： 刘顺强 2011年6月10日 毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告文 献 综 述 一、选题依据和目标(1) 研究的目的、意义 目的: 1.合成四溴邻磺基苯甲酸酐。2测定熔点，紫外光谱等以证明合成的物质是正确的。3合成完以后再与邻碘苯酚合成磺酞类化合物。意义：探索出四溴邻磺基苯甲酸酐的最佳合成工艺，为实验和纯化及工业化生产提供参考。（2) 国内外研究现状、水平和趋势自从Remsen首次合成了磺酞的母体，有些研究者已经制备了在酚结构上有卤素取代的磺酞类物质。由于某些酚类和磺酞类物质作为燃料、指示剂和特定临床检验的广泛应用，在1927年开始了对在邻磺基苯甲酸酐上有卤素取代的磺酞类物质制备的研究。如果卤代后这些化合物有对X-射线不透过的性质，通过肾脏选择性排除的酚磺酞为直接的肾盂造影术提供了可能性。1929年，Harden and Drake2发表了一篇论文，论文介绍了有关这系列物质的一些工作，包括这里介绍的四种化合物。他们给出的制备细节不够完善，然而，下面介绍的合成途径和化合物仍有意义。四碘代邻磺基苯甲酸酐和四溴邻磺基苯甲酸酐母体的制备及其性质 如同其他工作者实验显示的那样，卤素不能直接加到磺酞的邻磺基苯甲酸酐部分。在这方面的尝试破坏了分子的结构。因此，按照 Pratt 和Shupp 所描述，对Juvalta 方法稍微修饰，在浓缩前对邻磺基苯甲酸酐进行卤代。碘和溴的衍生物的制备比较容易。还没尝试对氟和氯的衍生物进行制备，尽管后者毫无疑问已被制备，Hardened和Drake报道了它们的制备。近年来酞菁类化合物越来越受到重视。其用途由最初的有机颜料和染料逐渐扩展到半导体、气体检测器、光电装置、光动力疗法、非线性光学材料等高新技术领域。磺酸基卤素铝酞菁由于其外周的苯环上连有强极性的磺酸基,因此在水中的溶解度较大,便于实际应用,是一类很好的功能性染料。目前的应用主要在光动力治疗、漂白、杀菌等方面。而国内在这方面的研究很少,因此,研究磺基卤素铝酞菁的合成及其应用具有重要意义。 本论文首先合成了中间体卤素铝酞菁,并对影响反应的助催化剂二甲基苯磺酸钠的用量、催化剂钼酸铵的用量、不同温度下的保温时间、反应时间四因素进行了四因素三水平正交试验,优化了工艺条件,得到的氯铝酞菁及溴铝酞菁的收率分别为82%和57%。 将中间体卤素铝酞菁进行氯磺化、皂化得到水溶性的磺酸基卤素铝酞菁。考察了溶剂的用量对收率的影响。当酞菁与氯磺酸、氯化亚砜的摩尔比由文献中的1:40:18降为1:25:10时,溶剂的用量对收率影响很小,收率大于95%。合成的化合物经紫外可见光谱、红外光谱、元素分析、原子吸收光谱等手段表征了其结构。二、该研究的简要内容，重点解决的问题，独创或新颖之处，预期结果或成果（1） 课题主要研究内容、重点解决的问题研究内容： 采用不同合成方法以及相同合成方法选择不同的合成条件对四溴邻磺基苯甲酸酐进行合成，用紫外分光光度法比较其含量。通过对不同合成方法及相同合成方法的不同合成条件的横向及纵向比较，探讨最优合成方案和最佳合成条件。解决的问题：拟对同一合成方法的溶剂、时间、温度等不同因素的比较，优化合成条件。拟对不同合成方法中得到的四溴邻磺基苯甲酸酐含量情况分析，选择最佳的合成方法。（2） 研究的独特或新颖之处采用多种方法合成四溴邻磺基苯甲酸酐，可比较并分析各种合成方法的可行性。通过对不同合成方法的横向及纵向比较，选择最佳的合成方法和优化合成条件。采用紫外分光光度法测定其含量，可精确测出不同组的出峰情况，且出峰不受杂质干扰，数据可信度较高。（3） 预期结果或成果采用相同的合成方法，不同合成因素的横向比较，可以选择出最佳合成条件。通过对不同的合成方法，而选用相同的合成因素的纵向比较，从而得出最佳合成方法。三、完成该课题研究已具备的条件（1） 有关的研究工作基础， 本人已查阅国内外相关文献，已经对四溴邻磺基苯甲酸酐的化学性质有了一定的认识，对四溴邻磺基苯甲酸酐的各种合成方法有了一定的认识，对各种仪器操作及原理有相当清楚的了解。在生化分离，生化工艺，药物合成及分离，天然药物化学，药物化学等领域有一定的理论基础。具备了独立完成实验的能力。指导老师几年来致力于药物的化学性质，药物的合成分离等方面研究，有着丰富的教学经验。（2）仪器设备条件具备的实验仪器：TU1900双光束紫外可见分光光度计，RE52型旋转蒸发器，格兰仕WP700微波炉，SZCL型数显智能控温磁力搅拌器，循环式多用真空泵SHB，恒温水浴锅，电子天平， B2200S型超声波清洗器具备的实验试剂：邻磺基苯甲酸酐、碘、含有50%游离SO3的发烟硫酸、无水乙醇，盐酸为分析纯、蒸馏水（二次重蒸馏水）（3）经费情况： 经费由指导老师提供项目标样试剂论文装订经费125元 500元100元 毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：四、研究方案1. 拟采取的研究方法或试验方法及主要技术路线（1） 拟采取的研究方法或实验方法四溴代邻磺基苯甲酸酐：将25g邻磺基苯甲酸酐、1g碘和300ml含有50%游离SO3的发烟硫酸混合于容量为300ml的长颈烧瓶中。按下述方法将39ml（124g）溴加入烧瓶中。加入2/3的溴，混合物油浴到80，直至溴被完全吸收。装置冷却至室温，然后加入剩下溴的2/3，加热混合物到100直至溴被吸收。冷却装置，再加入剩下溴的2/3，加热混合物到130直至溴被吸收，然后冷却装置。下一次加入所剩下的溴，混合物加热到170，持续30分钟，最后冷却装置。接下来，冷却整个装置，将近乎为固体物倒入到1.5升水中，用含有硫酸的水少量多次洗涤以除去多余的碘。含有最后一次洗涤水的产品放置过夜，过滤固体，用少量水洗涤，在空气中风干，得到产量为56g，或产率81%。洗涤和干燥原制备品后，当置于光下，晶体呈现微弱的棕色。但在冰乙酸中重结晶过三次的纯化物呈现纯白色。在低倍显微镜下很容易观察到晶体呈现细小、不完全的六角棱镜状。重结晶产品放在干燥器中干燥，干燥器中装有NaOH以除去微量的乙酸。测得干燥产品的熔点为219（为校正）。卤代磺酞的制备和性质用酚与母体进行凝聚反应，就产品的产量与质量而言，最好的凝聚剂为发烟四氯化锡。与相应的邻苯二甲酸酐衍生物相比，这些酸酐衍生物很难进行凝聚，而且实际产量很小。用等体积的融化的酚和酸酐标准混合物在不同温度下与不同的凝聚剂反应，以确定最佳凝聚剂和最佳反应温度。用稍微过量的碱溶解产品，并稀释至一定体积，用色度计比较颜色。新系列的性质在非常高的温度下，几乎所有这些磺酞物质都慢慢分解，但没有真正的熔点，所以没有给出规定的熔点。可以加入一定数量的酒精溶液到按Folin5指示方法制备的缓冲溶液中确定PH的范围，也可加入一定数量的0.04%的酞的钠盐水溶液确定PH范围。就目的问题而言，这两种方法得到的结果是相同的。除了所用到的Folin5所描述的PH范围在4.65.6的醋酸混合物外，缓冲混合物可以按照Clark6的指示方法制备。在这些四碘代和四溴代磺酞中，可以引入更多的卤素。和前面一样，在酞类的醋酸溶液中加入稍微过量的溴，煮沸，然后将产物倒入水中，用碱萃取，再纯化，从而引入溴。在碱性溶液中，通过加入碘化钾溶液引入碘。酚四碘代磺酞将8g（0.12mol）四碘代邻磺基苯甲酸酐溶解于320g（3.4mol）新鲜蒸馏的熔融的苯酚中，加入80g发烟四氯化锡，油浴中加热混合物8小时。烧瓶颈口用带有封闭的玻璃试管的毛玻璃塞塞住，水分通过试管中的CaCl2排除。8个小时后，将混合物倒入到6L的热水中，用移注的方法反复洗涤产品，并用淡水煮沸。洗涤过的原产品可以用2%的NaOH溶液提取，直到只剩下不可溶解的残留物。过滤提取物，加入HCl沉淀酞类物质。像前面一样，用热水洗涤沉淀物，这次可选用碱性溶液，反复沉淀和洗涤，直到产品在热水中仍为固体，并在碱中完全溶解。然后在冰醋酸中重结晶。Harden和Drake报道可以用苯重结晶，但在这次试验中，本论文作者没有成功。纯化后，酚四碘代磺酞是呈红黑色的不完美小晶体。它在210分解。该晶体还有8%到10%的水分，水分可在180下长时间加热而除去。该物质易溶与甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和乙酸，微溶于苯、四氯化碳、四氯乙烷、氯仿和乙醚，在水中溶解很少。在碱中溶解时呈深紫色。用计算量的碱溶解该化合物并蒸发溶液至干燥状态，可以得到二价钠盐，为深红黑色物质，并带有蓝色。在浓硫酸中溶解酞，显然没有固定的变化，只是呈现深紫色。化合物的有效PH范围为7.08.27。在此区间内的颜色变化为棕黄色到酒紫色。根据所运用的方法不同，酚四碘代磺酞将丝绸染成棕黄色到桃红色。用5%的醋酸溶液进行染色是实验室最简单的方法。像钠盐一样，静脉注射酚四碘代磺酞，将有一部分从肾脏排除。在剂量为0.2g/kg体重时，对兔没有毒性。Anal. Calcd. for C19H10O5I4S: I, 59.3. Found: I, 59.0, 58.8, 59.1.四碘酚四碘代磺酞该化合物为红棕色的小片状不规则晶体。它溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮和醋酸，但与酚四碘代磺酞相比，它在上述溶剂中的溶解度较小。在碱中溶解呈现绿色，而且会将丝绸染成棕绿色。但微溶于水（二钠盐），这不适于最终目的的研究。PH范围为6.27.0，但颜色变化仅仅从一种绿色到另一种绿色，该化合物作为指示剂的价值几乎不可能。Anal. Calcd. for C19H6O5I8S: I, 74.6. Found: I, 74.4, 74.2.四硝基苯酚四碘代磺酞该化合物为小的棕色晶体，在190下分解熔融。可以将丝绸染成特殊的棕绿色。在碱中溶解呈现紫色。PH范围大概在67 之间，但不适合作指示剂。可以运用Kjeldahl方法分析其中的氮，该方法是将锌粉加入消化混合物中，从而将氮转变为最简形式。Anal. Calcd. for C19H14O13I4 N4S:, 5.39. Found: N, 5.20, 5.23.二溴酚四碘代磺酞该物质为淡棕色，熔点为136（未校正）。溶于常见有机溶剂，但几乎不溶于水。Anal. Calcd. for C23H14O7I4S：I, 5.39. Found: N, 5.20, 5.23.四溴酚四碘代磺酞（C19H6O5Br4I4S）该物质为棕色，在碱中为绿色。能将丝绸染成棕绿色，这与四碘酚四碘代磺酞相似，只是更绿。该物质的二钠盐几乎不溶于水。邻甲酚四碘代磺酞该化合物的性质与上述酚四碘代磺酞性质基本相同。在碱中呈现相似的紫色，并能将丝绸染成更深的染色。PH范围为8.89.68。在水中溶解度很低。Anal. Calcd. for C21H14O5I4S：I,57.4 . Found: I, 57.0, 57.2.间苯二酚四碘代磺酞（四碘代荧光素）很难得到该化合物的晶体形式。洗涤后，将晶体铺展开以便干燥，这些晶体物质液化溶解成粘性团块，最终会变硬成黑色团块。它的固体形式是黑色。它可溶于一般溶剂。在碱中溶解后呈红色并带有绿色荧光。PH范围为810，但作为指示剂是没有价值的。它将丝绸染成金黄的红棕色。Anal. Calcd. for C21H10O9I4S, 58.4: . Found: I, 58.4水杨酸四碘代磺酞该物质为小的不完美的灰褐色晶体。溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯。但不同于前面描述的化合物，它不溶于乙酸和氯仿。能将丝绸染成金棕色。有效PH范围为7.28.0，颜色从棕黄色变为粉红色。可以适度地作为指示剂。Anal. Calcd. for C21H10O9I4S：I, 53 .7, Found: I, 53.6酚四溴磺酞：该物质为非常小的红棕色晶体，熔点很高但是有限。性质与酚四碘代磺酞非常相似。在碱中呈现紫色，能将丝绸染成金黄色。PH范围比酚四碘代磺酞PH范围小，在PH为7.28.09之间颜色变化为淡棕色到紫色，颜色突变，PH差不多固定在7.4。作为指示剂或许有一定价值。Anal. Calcd. for C19H10O5Br4S：Br, 47.7 . Found: Br, 47.5.四溴酚四溴磺酞该物质在碱中溶解呈现蓝绿色，能将丝绸染成相似的颜色，但这与酚四修磺酞是不同的。在常见溶剂中溶解度较小。PH范围为5.67.0，在这范围内的氢离子浓度下，颜色变化为一系列蓝绿色的逐渐变化，所以该物质作为指示剂的用处很小。Anal. Calcd. for C19H6O5Br8S: Br, 64.8. Found: Br, 64.6.间苯二酚四溴磺酞该物质为黑色固体，带有绿色光泽。溶于常见溶剂。溶于碱中，为带有壮丽绿色荧光的红色溶液。能将丝绸染成淡红棕色。PH范围很能测定，大约为810。该化合物作为指示剂几乎没有用处。Anal. Calcd. for C19H8O6Br4S: Br, 64.8. Found: Br, 64.6.邻甲酚四溴磺酞我们也制备了该物质，但它的性质没有什么不同之处。四碘代邻磺苯甲酰亚胺 该化合物并不是正在讨论系列物质中的成员，但在研究母体物质时也制备了该物质。可以由Juvalta方法制备。该物质为丝绸般的黄绿色晶体，在丙酮中有一定程度的溶解，但几乎不其他溶剂，包括氢氧化钠溶液。有微弱的苦味。即使在345下，该物质不熔化或者改变。通过一般方法测定，该物质含有C、S、I、N。可以采用Kjeldahl定氮法测定，但需要相当长的时间理解。Anal. Calcd. for C7HO3I4NS: N, 2.03. Found: N, 1.99.尝试浓缩含有酚体结构的物质，但是不像邻磺苯甲酰亚胺，该物质不能浓缩。（2）四溴邻磺基苯甲酸酐结构式（3）参考文献1 A NEW SERIES OF HALOGENATED SULFONEPHTHALEINS William Clouser Boyd, and Allan Winter Rowe J. Am. Chem. Soc., 1930, 52 (12), 4954-49592 H. P. T. Ammon，M. Hande1 Cmtaes, toxicology and pharmacologyJ. Toxicity Plant Mediea，1981，43: 105 - 120. 3 I. Jialal，S. Dev8j，Lowdensity lipoprotein oxidation, antioxidants，and Atherosclerosis: aclinical biochemistry perspectiveJ. Clin. Chem，1996，4: 498 - 506. 4 Colored pI standards and gel isoelectric focusing in strongly acidic pH Anal Bioanal Chem (2005) 382: 65725 Potentiometric Microtitration of Anions With Quaternar