替扎尼定在神经病理疼痛中的作用.doc

The Journal of Pain, Vol 1, No 4 (Winter), 2000替扎尼定在神经病理性疼痛中的作用：一个开放性试验Effectiveness of Tizanidine in Neuropathic Pain:An Open-Label StudyMarilyn R. Semenchuk and Scott Sherman摘要：这个研究的目的是为了评估替扎尼定在神经病理性疼痛（Neuropathic Pain）中的作用和耐受性。在开放性试验中，患者患有神经病理性疼痛，给予14mg替扎尼定（每天1次）治疗7天，然后在8周内，每周增加剂量28mg直到他/她的最大耐受量或者36mg最大剂量。用整体患者镇痛评价、神经病理性疼痛量表（the Neuropathic Pain Scale）和威斯康星简要疼痛目录（Wisconsin Brief Pain Inventory）的平均每周疼痛评分和每半月评分来评估治疗效果。也检查了不良反应频率和严重性。23例患者参加了试验。基线水平平均每周疼痛评分为6.9，8周后减少1.7为5.2（p0.01）。15例患者（68）报告使用替扎尼定治疗后疼痛得到改善或明显改善，2例患者疼痛完全缓解。以下神经病理性疼痛指标在8周时都较基线水平有明显减轻：疼痛的强度、刺痛、灼痛、钝痛、冷痛、敏感度、不适感和深部疼痛。从基线到治疗8周后，疼痛的各项指标和疼痛对生活质量的影响均有明显减轻。平均有效或最大耐受剂量为23mg/天（范围：636mg/天）。副作用主要为头昏（dizziness/lightheadedness）（52）、嗜睡（48）、乏力（fatigue/weakness）（43）、口干（39）、胃肠不适（30）和睡眠障碍（22）。一例患者在第4周时肝脏功能检查（liver function tests，LFTs）明显升高并伴有症状。停止替扎尼定治疗后3周内，LFTs恢复正常。替扎尼定可能是一种神经病理性疼痛的有效治疗方法，为其它治疗方法效果差的患者提供了一种可供选择的方案。建议进行更大的随机、安慰剂对照试验。另外，与其它药物的比较试验也应开展。关键词：替扎尼定，zanaflex，神经病理性疼痛Abstract: The purpose of this research trial is to assess the effectiveness and tolerability of tizanidine in neuropathic pain. In an open-label study, patients with neuropathic pain received 1 to 4 mg of tizanidine once daily for 7 days, followed by weekly dose escalation of 2 to 8 mg to his/her effective or maximum tolerated dose or a maximum of 36 mg over an 8-week period. Treatment effects were assessed, using average weekly pain scores as well as biweekly scores for patient global assessment of pain relief, the Neuropathic Pain Scale, and Wisconsin Brief Pain Inventory. Frequency and severity of adverse events were examined also. Twenty-three patients were enrolled. The mean average weekly pain score at baseline was 6.9, which decreased by 1.7 points at the end of week 8 to 5.2 (P.01). A total of 15 patients (68%) reported that their pain relief was improved or much improved with tizanidine therapy, and 2 of these patients became completely pain-free. The following neuropathic pain qualities were significantly lower at week 8 compared with baseline: intense, sharp, hot, dull, cold, sensitive, unpleasant, and deep pain. There was a significant decline in pain quantity and interference of pain on quality of life from baseline to week 8. The mean effective or maximum tolerated dose was 23 mg/day (range 6 to 36 mg/day). Side effects consisted primarily of dizziness/lightheadedness (52%), drowsiness (48%), fatigue/weakness (43%), dry mouth (39%), gastrointestinal upset (30%), and sleep difficulty (22%). One patient developed significant elevation in liver function tests (LFTs) with symptoms at week 4. Tizanidine therapy was discontinued. LFTs returned to normal in 3 weeks. Tizanidine might be an effective treatment for neuropathic pain, offering an alternative for patients poorly responsive to other medications. A larger, randomized placebo-controlled trial is recommended. In addition, comparative studies with alternative agents should be sought.Key Words: Tizanidine, zanaflex, neuropathic pain.神经病理性疼痛为每日疼痛持续至少3个月，并通常被描述为烧灼痛、压榨痛、钝痛、深部痛、刺痛、刺痛、戳痛、绞痛和麻刺痛。一些患者有麻木感，影响区域可能对于刺激更加敏感。慢性神经病理性疼痛是治疗上的挑战。药物治疗是其重要的一部分。已经发现大量药物对于神经病理性疼痛有效，包括三环类抗抑郁药、局麻药、阿片类镇痛药、抗交感药、抗痉挛药和一些新药物，如降钙素和巴氯芬；可是，很多患者使用以上药物后都没有完全缓解或者因不能耐受副作用而中断治疗。因此，寻找神经病理性疼痛的有效替代治疗和安全治疗从未停止。虽然神经病理性疼痛综合征的病因多种多样，但根本病理基础似乎与疼痛系统中神经元的异常活动有关。外周神经根水平或更远端的损伤动物模型显示了损伤神经节段的自发活动、机械刺激敏感性和交感神经系统参与的证据。因此，减少病变神经元过度发电的药物治疗似乎对于神经病理疼痛综合征的治疗是一个较好的选择。可乐定，一种作用于背角和脑干的2肾上腺素受体激动剂，已经显示其镇痛效果并在急、慢性疼痛治疗中有重要作用。通过经皮、静脉、口服和硬膜外给药途径，可以抑制中枢神经系统（central nervous system，CNS）去甲肾上腺素活性和外周交感神经张力。可是，可乐定常会导致明显的低血压、心跳过缓和镇静作用，通常限制了其使用。替扎尼定是一种中枢性2肾上腺素受体激动剂，与可乐定结构相似。试验数据提示替扎尼定有多种药理活性，包括在多突触通路中减少兴奋性氨基酸和P物质的释放，突触后减少兴奋性递质的活性和在脊髓通路中抑制疼痛刺激突触传递。动物研究已经显示鞘内注射替扎尼定有抗疼痛作用而没有明显的血流动力学改变。目前还没有临床试验发表研究替扎尼定在治疗神经病理性疼痛方面潜在作用的数据。因此，我们在亚利桑那州（AZ）图森市（Tucson）亚利桑那医学中心大学（the University of Arizona Medical Center）神经科门诊患者中开展了一项前瞻性评估，研究神经病理性疼痛治疗中口服替扎尼定的疗效和副作用。方法患者在亚利桑那州图森市亚利桑那医学中心大学登出广告，从神经科门诊患者中招募患有神经病理性疼痛的患者。神经病理性疼痛定义为与神经系统损伤或功能紊乱有关的慢性疼痛。纳入标准为：（1）18岁以上的男性或女性；（2）每日疼痛，持续至少3个月；（3）患者的体征、症状（疼痛、感觉异常、感觉迟钝、麻木感）和肌电图（electromyograph，EMG）/神经传导速度检查（nerve conduction velocity，NCV）诊断为神经病理性疼痛；（4）通过完成背景问卷调查和对交谈的反应判断有正常的认知和交流能力；（5）病情稳定（没有不可控制的系统疾病）；（6）有签知情同意的能力；（7）愿意完成整个试验过程并能理解、遵守试验安排。排除标准为：（1）用其它2肾上腺素受体激动剂治疗（如，可乐定、甲基多巴）和2肾上腺素受体拮抗剂（如，吩噻嗪）；（2）肝功能损伤（天冬氨酸转氨酶aspartate aminotransferase，AST或丙氨酸转氨酶alanine aminotransferase，ALT升高2倍以上）或者肾功能损伤（血清肌酐大于2mg/dL）；（3）有其它疼痛症状与神经病理性疼痛同样严重；（4）对替扎尼定以及成分有严重副作用或过敏反应的患者；（5）其它不可控制的疾病；（6）怀孕和哺乳期；（7）近年有药物或酒精滥用史；（8）在最近30天内参与了其它研究试验。试验方案根据1975年赫尔辛基宣言中的伦理指南制定。试验方案通告了试验参与人员，并经过亚利桑那大学人类主题委员会（Human Subjects Committee）批准。试验设计本次试验为开放性试验。治疗周期为8周。患者先用7天14mg替扎尼定（每天1次，睡前服用），然后在8周内，每周剂量增加28mg直到他/她的有效剂量或最大耐受剂量，或者直到36mg最大剂量。根据患者的反应和耐受性，每天的总剂量可分13次服用。通过患者日记和计算退回药物的数量评价患者依从性。如果患者已经使用了其它辅助治疗（如，痛觉丧失）并且在试验过程中剂量稳定，那么这些辅助治疗是被允许的。至少5次邀请试验参加人员拜访办公室。第一次拜访的目的是评估参加人员是否合适、取血、获得基线数值、发放试验药物、提供患者日记和必要的指导、心理咨询；第二、三、四次拜访（每2周1次）是为了回顾日记数据和评估治疗效果、依从性、副作用，以及必要的剂量调整。用药8周后的第五次是为了进一步评估治疗效果、副作用和结束试验。在第三次（4周）和第五次（8周）拜访时也进行了取血。神经心理药物学专家每周给患者打一次电话，鼓励患者的依从性，并解决试验方案和副作用的问题。没有给予试验患者经济补偿。评价评价工具神经病理性疼痛量表（Neuropathic Pain Scale）：量表用于评价神经病理性疼痛性质。表中有2项用于评价疼痛强度和不适感，8项用于评价神经病理性疼痛的特殊性质：刺痛、灼痛、钝痛、冷痛、敏感度、瘙痒、深部痛和体表痛。10项中的每1项都为010分，0分为“无”或“没有”，10分为“最的感觉”。威斯康星简要疼痛目录（Wisconsin Brief Pain Inventory）：这个量表用于评价神经病理性疼痛强度是否最严重、较严重，平均强度和现在强度。量表数值为010，0表示无疼痛，10表示疼痛“严重得超出想像”。威斯康星简要疼痛目录也用于评价患者疼痛对生活质量的影响（如，一般行为、心情等）。患者打分为0（表示“一点也不”）10（表示“非常”）。患者整体评价（Patient global assessment）：患者用5步分类量表（疼痛恶化、疼痛无变化、疼痛改善、疼痛明显改善、无疼痛）评价镇痛疼痛缓解等级。副作用：根据以下方面对副作用分级：无副作用；轻微，对患者功能没有影响；中度，功能有一些损伤；严重，明显功能损伤。日记：患者在每天基础上用视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）给疼痛分级。量表分值为010，0表示无疼痛，10表示疼痛“严重得超出想像”。日记也用于记录因为服用替扎尼定而出现的新症状或者现有症状的恶化。评价时间表第一次拜访收集基础人口统计学信息、体检和精神病史、患者潜在疾病的基本特征。筛选试验包括全面体格检查；体重和生命体征（卧位、站或坐位的血压和心率）；血清电解质、肾功能检查、肝功能检查和全血细胞计数；有怀孕可能的女性需检查妊娠试验。给患者提供神经病理性疼痛量表和威斯康星简要疼痛目录。开始服用替扎尼定后，治疗效果从以下方面评价：（1）来源于患者日记数据的平均每周疼痛等级；（2）双周的治疗后整体疼痛缓解等级；（3）用神经病理性疼痛量表的不同特征测量的平均双周得分；（4）平均疼痛双周特征，以及用威斯康星简要疼痛目录测量的疼痛对生活质量各方面的影响（如，一般行为、心情等）；（5）来源于患者日记数据的每日副作用等级。生命体征（卧位、站或坐位的血压和心率）检测每2周1次。第三次（4周时）和第五次（8周时）拜访再次进行血清电解质、肾功能检查、肝功能检查、全血细胞计数和妊娠试验（有怀孕可能的女性）。在试验结束时还进行全面体格检查。统计学分析统计学分析用SPSS软件（SPSS Inc, Chicago, IL）。所有分析都是用的最后观察结果。确定每周平均疼痛评分。从第1周到第8周的替扎尼定比较平均疼痛评分为主要结果，用配对2尾t检验（2-tailed t-test）和Wilcoxon配对符号秩检验（Wilcoxon paired signed rank test）将这些评分与基线相比较。基线评分通过患者服用替扎尼定前每周平均疼痛等级获得。替扎尼定减少的疼痛评分通过每周平均疼痛评分减去基线平均疼痛评分计算而来。第2、4、6、8周的神经病理性疼痛量表评分和威斯康星简要疼痛目录评分与基线评分用配对2尾t检验比较。-square检验用于患者整体疼痛缓解等级的检测。替扎尼定副作用通过与基线比较进行评价。表1：参加试验患者的基线临床特征（n22）疼痛持续时间（患者数量）312个月1（4.5%）13年5（22.7%）35年5（22.7%）510年6（27.3%）10年5（22.7%）诊断（患者数量）原发性外周神经疾病14（63.6%）复杂性局部疼痛综合征（Complex regional pain syndrome）1型3（13.6%）复杂性局部疼痛综合征（Complex regional pain syndrome）2型2（9.1%）糖尿病神经病变1（4.5%）神经根病（Radiculopathy）1（4.5%）三叉神经痛1（4.5%）神经病理性疼痛的分区对称性13（59.1%）不对称性9（40.9%）结果试验对象总共23例患者参加了试验，22例参加了疗效试验。1例患者参加了安全性评价，但因违反了试验方案而不能参加疗效评价（这名患者在服用了1个剂量之后退出了试验）。22例患者有8例男性，14例女性，平均年龄59.5岁（范围：3780）。疼痛持续时间中值为4年；因此，大多数患者都有长期的慢性而稳定的疼痛，不易在8周的试验中自然缓解。多数患者（64）有由原发性外周神经疾病（Idiopathic peripheral neuropathy）造成的神经病理性疼痛；大多数的疼痛区域为下肢。22例患者有不同的症状，其中18例有固定的疼痛和麻痛，17例有深部疼痛和烧痛。16例患者陈述他们的疼痛有麻木感并与增高的敏感性有关。15例患者描述他们的疼痛为跳痛，而14例患者为针刺样疼痛。其它描述包括戳痛、压榨痛、刺痛、刺痛、突然产生的疼痛、钝痛、冷痛和挤压痛。临床数据在表1中显示。治疗效果平均每周疼痛评分基线（服用替扎尼定前）和第1周时，VAS评分（平均评分标准误，分别为6.90.34和7.00.47）没有差别（p0.76，配对2尾t检验）。表2显示了8周中每周平均每日疼痛日记评分与基线的比较。疼痛减轻评分从4周开始有统计学意义（配对t检验，tdf=212.264，p=0.034）。基线平均疼痛评分为6.9，8周时减少1.7达到5.2（配对t检验，tdf=213.025，p=0.006；Wilcoxon符号秩检验，z-2.644，p0.008）。表2：平均每周患者日记疼痛评分的比较（n22，LOCF）平均每周疼痛评分SE平均差SEp值*基线6.910.34第1周7.030.47-0.120.39NS第2周6.260.510.650.44NS第3周6.110.550.800.530.05第4周5.780.551.130.500.05第5周5.690.581.220.550.05第6周5.380.631.530.590.01第7周5.230.641.680.600.01第8周5.160.621.750.580.01缩写：LOCF，last observation carried forward；SE，standard error；NS，not significant* p值（配对2尾t检验）；p值用Wilcoxon符号秩检验第7周（z-2.210，p0.027）和第8周（z-2.644，p0.008）也有显著性差异。治疗后整体疼痛缓解等级8周治疗结束时有2例患者疼痛完全缓解。整体疼痛缓解的描述方面，6周治疗后，64的患者报告疼痛改善或者明显改善（-square，p0.01）；8周治疗后，68的患者报告疼痛缓解或者明显缓解（-square，p0.01）（表3）。表3：双周整体疼痛缓解等级的比较（n22，LOCF）疼痛缓解疼痛恶化疼痛无改变疼痛改善疼痛明显改善无疼痛总的改善/明显改善/无疼痛第2周19111012（55）（p0.05）*第4周11082111（50）（p0.05）第6周2677014（64）（p0.01）第8周（或早期终止治疗时）2576215（58）（p0.01）缩写：LOCF，last observation carried forward*-square8.8，df2；-square8.3，df2；-square10.2，df2；-square12.6，df2神经病理性疼痛量表第2周时平均神经病理性疼痛量表评分较基线水平有明显降低，在以下方面：程度、灼痛、冷痛、敏感度和不适感。8周后，患者仍然报告以上方面有改善，并且另外其它方面也有改善：刺痛、钝痛和深部痛（表4）。给予替扎尼定后，瘙痒和体表痛评分有下降趋势，但没有统计学差异。表4：平均双周神经病理性量表评分SE（n22，LOCT）疼痛性质基线第2周第4周第6周第8周强度7.770.346.270.535.590.615.140.655.050.67刺痛5.770.724.640.744.050.75*4.320.77*3.950.75*灼痛5.590.694.050.67*3.910.69*3.090.693.050.68钝痛6.500.595.640.553.860.573.450.623.730.61冷痛4.140.792.410.651.680.471.950.632.000.61敏感度5.140.573.680.663.730.603.770.56*3.180.56瘙痒1.590.541.410.461.360.551.550.551.230.51不适感7.680.396.410.55*6.050.485.590.615.230.69深部痛7.500.426.640.596.320.585.680.685.090.68体表痛5.000.704.950.594.550.654.270.584.000.63注释：p值（配对2尾t检验）；缩写：LOCF，last observation carried forward* p0.05； p0.01； p0.001表5：平均双周威斯康星简要疼痛目录评分SE（n22；LOCF）基线第2周第4周第6周第8周最差疼痛8.590.267.590.497.050.486.680.586.230.67最小疼痛4.640.584.050.594.180.583.770.634.090.60平均疼痛6.910.345.950.485.550.49*5.230.62*5.050.64立即疼痛6.550.484.820.664.910.61*4.950.65*5.230.73Amt of trouble7.450.395.860.615.590.545.590.625.090.71*整体行为6.550.485.640.604.680.68*4.640.634.360.66行走或移动6.640.575.180.64*4.500.60*4.360.584.090.57心情6.320.605.050.584.140.613.950.633.640.61常规工作6.950.435.450.614.820.684.450.664.090.65人际关系5.450.663.910.644.000.59*3.180.593.410.61睡眠7.180.605.050.674.680.704.640.744.180.78生活享受6.500.574.950.704.820.654.450.694.450.74注释：p值（配对2尾t检验）；缩写：LOCF，last observation carried forward* p0.05； p0.01； p0.001威斯康星简要疼痛目录从基线水平到第8周，疼痛强度明显下降（表5）。基线水平平均最差疼痛评分为8.60.26，在第4周明显下降到7.10.48（P.01），第6周时进一步明显降低到6.70.58（P.01），第8周时为6.20.67（P.01）。在最小疼痛评分方面没有明显改变。疼痛对各种生活质量方面的影响明显下降，包括总的和平常工作行为、行走和移动能力、心情、与其它人的人际关系、睡眠和总的生活享受（表5）。不良反应替扎尼定最常见的副作用为头昏、嗜睡、乏力、口干、胃肠不适（表6）。大多数作用轻微，不需停止治疗。试验期间血压、脉搏、电解质、肾功能检查或全血细胞计数没有明显改变。第4周时，1例患者LFTs升高，并有恶心、呕吐、乏力、意识模糊（confusion）、虚弱和肌肉疼痛，遂停用替扎尼定。患者LFTs在3周内恢复正常，症状消失。第8周时，2例患者有轻微的LFTs升高，但无症状。患者选择继续服用替扎尼定，并持续监测LFTs。他们的LFTs恢复到基线水平。表6：神经病理性疼痛中替扎尼定最频繁的不良反应（n23）症状患者数量等级（轻、中、重）头昏12 (52%)轻嗜睡11 (48%)轻乏力10 (43%)轻口干9 (39%)轻（7例），中（2例）胃肠不适7 (30%)轻睡眠障碍5 (22%)轻视力模糊3 (13%)轻头痛3 (13%)轻肝功能升高3 (13%)*轻（2例），中（1例）幻觉2 (9%)轻*2例患者在常规限制内继续使用替扎尼定，升高的肝功能恢复讨论在欧洲和日本，临床应用替扎尼定减轻疼痛已经有超过12年的历史。特别是双盲、安慰剂对照临床试验已经显示替扎尼定可用于急性背部疼痛和紧张性疼痛。这些试验报道，替扎尼定的有效疼痛缓解剂量范围为6mg/天24mg/天，替扎尼定比安慰剂有明显疗效。据我们了解，没有文献报道替扎尼定在神经病理性疼痛方面的疗效，这个开放性试验的结果提供了初步的证据，即替扎尼定（平均剂量23mg/天）可能在治疗神经病理性疼痛方面有效。试验中的患者服用替扎尼定后有2/3报告疼痛缓解或明显缓解。2例患者完全消除疼痛。虽然口服的可乐定也是一种2肾上腺素受体激动剂，但没有试验其治疗神经病理性疼痛的效果，口服的替扎尼定可能是唯一有价值的用于神经病理性疼痛的药物。当前治疗神经病理性疼痛的标准是口服的辅助止痛药物，如三环类抗抑郁药、抗痉挛药和抗心率失常药物/麻醉剂。可是，有相同临床诊断的患者对于不同的药物有明显的个体差异。例如，参加试验的多数患者试用其它药物无效，包括阿米替林和加巴喷丁；可是，他们用替扎尼定后获得了疼痛的缓解。研究发现典型的神经病理性疼痛是由多种机制引起的。因此，最佳治疗可能需要几种不同机制和作用于不同神经系统活性部位的药物，这样才能获得最好的临床疗效。替扎尼定治疗神经病理性疼痛的作用机制仍然不明。脊髓通路中抑制疼痛刺激的交感传递可能介导了这个作用。典型的神经病理性疼痛是由神经细胞损伤和疾病引起的；然后反过来，这又导致了神经细胞的显著高兴奋性。这个试验的患者没有特别筛查过交感神经维持性神经病理性疼痛（sympathetically maintained neuropathic pain），以前没有试用过可乐定（已经显示对交感神经维持性疼痛有抗异常性疼痛antiallodyni