第二章 配体的合成(43-68).doc

67第二章 配体合成路线的设计及配体的合成第二章 配体合成路线的设计及配体的合成第一节 引言亚磷酰胺配体是一类重要的富电子的有机配体，其过渡金属配合物广泛用于不对称氢化、不对称偶极加成、不对称取代、不对称氢氰化等反应中116，配体中基团结构的改变、修饰，在催化过程中表现出了不同的行为，某些配体表现出了较高的活性，取得了比较高的转化率和ee值。但是由于该类配体传统的合成方法操作起来比较麻烦，而且产率普遍不高，因此它们的应用受到了一定的限制。特别是它们在Suzuki交叉偶联及N -芳基化反应中的应用还未见文献报道。如何利用简单、易得的原料，通过便捷的方法合成亚磷酰胺配体已成为制约该类配体应用的关键因素。第二节 配体合成路线的设计2.1亚磷酰胺配体的特点与其它富电子的有机配体比较，亚磷酰胺配体这类配体具有如下特点：(1) 配体含有磷、氧、氮三类配位原子，可与过渡金属中的钯、铑、铱、 铜等配位形成配合物；(2) 配体的稳定性较好，特别是固体化合物的稳定性更好一些，便于保存与实验操作，不需要使用手套箱；(3) 配体易用于极性及非极性有机溶剂中，对反应介质的要求不高；(4) 配体的合成路线简单，通过简单的两步反应即可得到目标化合物；(5) 配体合成所用的原料简单、易得，而且价格也比较便宜。2.2合成亚磷酰胺配体的传统方法按照亚磷酰胺配体合成的传统方法，以1,1-联二萘酚为例合成路线如图1所示。合成路线的第一步是在 78 ，在吸酸剂三乙胺存在下，以四氢呋喃作溶剂，1,1-联二萘酚与三氯化磷发生二取代反应，生成中间产物1,1-联二萘酚氯化磷；第二步温度升至-40 ，在三乙胺存在下与二级胺发生取代反应得到目标化合物。反应最终产物的收率大约在80%。图2-1 亚磷酰胺配体合成的传统方法Scheme 2-1 Traditional route of synthesis of phosphoramidite ligands.2.3合成亚磷酰胺配体的新方法我们对传统的合成方法进行了改进，配体的合成路线如图2所示。反应的第一步是在0 - 5 的条件下，无水乙醚作溶剂，过量的二级胺（本身也是吸酸剂）与三氯化磷反应（二级胺:三氯化磷 = 6:1）生成中间产物三胺基磷，第二步用氯化胺作催化剂，以干苯作溶剂，中间体与芳酚在回流下得到目标产物。图2-2 亚磷酰胺的配体合成的新方法Scheme 2-2 New route of synthesis of phosphoramidite ligands.与传统合成方法相比较，新的合成方法具有一下优点：(1) 反应温度易于控制，避免了-78 的低温反应；(2) 过量的二级胺兼作吸酸剂，与氯化氢生成的盐可以经过与氢氧化钠溶液 反应定量的回收，避免了其它吸酸剂的使用；(3) 某些固体产物可以通过重结晶的方法而不是较烦琐的柱层析方法得到；(4) 即使是通过柱层析方法分离产物，粗产物的处理也比传统的方法容易；(5) 该合成方法只要以氩气保护好反应系统，反应产物的收率普遍高于传统方法。第三节 配体合成的实验部分3.1实验仪器与试剂3.1.1实验仪器核磁共振仪：BRUKER DRX 400气相色谱仪：Agilent 4890 D 液相色谱仪：Agilent 1100高分辨质谱仪：Mariner 5303熔点仪：YAZAWA熔点仪3.1.2试剂2,2-联二苯酚 AR，二苄胺 AR，四氢吡咯 AR，吗啡啉 AR为 Acros 或Aldrich 试剂。其它试剂均为国产分析纯试剂3.2 配体合成的一般过程117将96.6 mmol二烷基胺及乙醚的混合液（摩尔比为: 二胺 : 乙醚 = 1 : 10）在搅拌下冷却至0-5 ，并加入16.1 mmol三氯化磷（PCl3）的乙醚溶液（摩尔比为: 三氯化磷 : 乙醚 = 1 : 30 ），保持反应温度为0-5 ，至白色固状物产生；滴加完毕，升至室温继续搅拌16小时，过滤除去反应产生的固体，蒸去滤液中溶剂，剩余物加入30 mL苯使其溶解， 并加入16.1 mmol的二羟基酚（或32.2 mmol的一羟基酚）及0.01 g氯化氨（NH4Cl），加热回流搅拌12小时，以上操作均在氩气保护下进行。反应毕，蒸发除去溶剂苯，固体产物再以乙醚重结晶，液体产物以石油醚作展开剂，在硅胶柱上进行柱层析，得到目标产物。按照上述方法合成了2a-2g，3a-3g，4a-4g，5a-5g，6a-6g，7a-7g共计42种配体。其中3e，3f，4e，5a，5c，5d，5e，5g，6a，6c，6d，6e，6g，7d，7e未见文献报道。3.3 过量二级胺的回收将固体二级胺的盐酸盐与氢氧化钠（摩尔比为1 : 1.2）的水溶液混合，在常温下搅拌1小时。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时。常压蒸馏（或减压蒸馏）粗产物即得二级胺（回收率 99%）。第四节 配体的表征4.1 配体1H NMR、13C NMR及31P NMR谱的测定以CDCl3作溶剂，TMS 作内标，使用Bruker DRX-400 核磁共振仪对合成的配体进行了表征；测定结果表明：所用配体的1H NMR、13C NMR及31P NMR谱的测定数据与配体的结构相符（见第三章及第四章附录）。由于受氧原子去屏蔽作用的影响，配体上与氧相连碳的13C NMR向低场移动，值在147-154之间，明显高于其它芳环碳的值。刚性比较大的1, 1-联二萘酚、2, 2-联苯二酚及邻苯二酚类磷酸（酰）胺酯配体的31P NMR谱的数值相对比较大，在145-156之间；柔性比较大的-萘酚、-萘酚及苯酚类磷酸（酰）胺酯配体的31P NMR谱的数值相对比较小， 在135-145之间4.2配体高分辨质谱（HRMS）的测定以乙氰为溶剂，在内标物存在下，使用飞行时间质谱仪Mariner 5303 (Applied Biosystems, APCI, USA)，对合成的42种配体进行了测定。配体的飞行时间质谱测定结果与配体的分子量相符合（见本章后所附数据及附图）。值得注意的是，含有二苄氨基的配体在作HRMS谱时有明显分解现象，在HRMS谱上出现两个峰，比较强的峰为分解后的产物二苄胺的峰。某些含有二苄氨基的配体由于分解比较严重，不能得到HRMS的计算值。已知化合物的表征数据与参考文献进行了比较118。67附：配体的高分辨质谱（HRMS）图附图1 HRMS (2a in CH3CN)附图2 HRMS (2b in CH3CN)附图3 HRMS (2c in CH3CN)附图4 HRMS (2d in CH3CN)附图5 HRMS (2e in CH3CN)附图6 HRMS (2f in CH3CN)附图7 HRMS (2g in CH3CN)附图8 HRMS (3a in CH3CN)附图9 HRMS (3b in CH3CN)附图10 HRMS (3c in CH3CN)附图11 HRMS (3d in CH3CN)附图12 HRMS (3e in CH3CN)附图13 HRMS (3f in CH3CN)附图14 HRMS (3g in CH3CN)附图15 HRMS (4a in CH3CN)附图16 HRMS (4b in CH3CN)附图17 HRMS (4c in CH3CN)附图18 HRMS (4d in CH3CN)附图19 HRMS (4e in CH3CN)附图20 HRMS (4f in CH3CN)附图21 HRMS (4g in CH3CN)附图22 HRMS (5a in CH3CN)附图23 HRMS (5b in CH3CN)附图24 HRMS (5c in CH3CN)附图25 HRMS (5d in CH3CN)附图26 HRMS (5e in CH3CN)附图27 HRMS (5f in CH3CN)附图28 HRMS (5g in CH3CN)附图29 HRMS (6a in CH3CN)附图30 HRMS (6b in CH3CN)附图31 HRMS (6c in CH3CN)附图32 HRMS (6d in CH3CN)附图33 HRMS (6e in CH3CN)附图34 HRMS (6f in CH3CN)附图35