奥拉西坦(原料)-8-生产工艺研究版本1.doc

奥拉西坦原料 资料编号8目 录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C6H10N2O3 【分子量】158.16【CAS号】62613-82-5二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦12。2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦34，收率70%。3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦45，收率50%。4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应，得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率50%。5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3，4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应，然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯，水解成2，4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯，然后氨解得到奥拉西坦【13】。9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，氨解得到奥拉西坦【14】【15】。10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应，再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，环合得到4-羟基-吡咯-2-酮，再与氯乙酸乙酯反应，氨解得到奥拉西坦【16】【17】。11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至3040，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6小时，板层分析，蒸除乙醇， 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g，收率90%。在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇， 111g（1mol）甘氨酰胺盐酸盐和106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol）4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时，板层分析，得到110g奥拉西坦，收率70%。B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应，得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮，与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯，氨解得到奥拉西坦。向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至3040，分批加入硼氢化钾130g（2.5mol），并保温搅拌10小时，板层分析，蒸除乙醇， 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g，收率90%。向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g，收率100%。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g（收率70%）。向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70反应24小时，直到溶解。将550g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点1801mmHg。1.4kg（7.3mol）3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10000ml甲醇中，用液氨0饱和，室温保持1小时，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到720g白色粉末，收率65%，熔点：165168，甲醇中重结晶得到白色结晶，熔点165167，纯度99.4%。三、工艺流程图（见下图）奥拉西坦合成工艺框图乙醇硼氢化钠（3040）氯乙酰乙酸乙酯室温搅拌10h4-氯-3-羟基丁酸甲酯叠氮钠，DMAP甲基异丁基酮钯炭、甲醇中间体1乙腈、乙醇钠反应液24h滴加试剂中间体2氨水反应液甲醇加热，回流，析晶（奥拉西坦）抽滤，回收甲醇抽滤，回收甲醇甲醇纯化两次，干燥至晶体，干燥固体（奥拉西坦）热水溶解，活性碳脱色至析晶滤液集中处理抽滤滤饼（奥拉西坦），减压干燥奥拉西坦四、详细操作4.1 中间体1 3-羟基-吡咯-2-酮的合成4.1.1投料配比（见表8-1）表8-1物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比4-氯-3-羟基丁酸甲酯152500g3.31甲基异丁基酮4000ml叠氮钠65230g3.51.06DMAP12240.3g0.330.1甲醇2500ml5%钯炭25g4.2.2操作过程向10L反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g。收率为70%。【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯30：70）4.2中间体2 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成4.2.1投料配比（见表8-2）表8-2物料名称摩尔质量投料量（g）投料量（mol）摩尔比中间体1101520g51乙腈5000ml乙醇钠68350g51氯乙酸乙酯122610g514.2.2操作过程向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70反应24小时，直到溶解。将610g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点1801mmHg。纯度为98.2【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯30：70）4.2.3【质控标准】 【纯度检查】HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%4.3 奥拉西坦的合成4.3.1原料和配比（见表8-3）表8-3物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比中间体21881400g7.31甲醇10L活性炭10g液氨17200ml7.314.3.2操作过程1.4kg（7.3mol）3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10L甲醇中，用液氨0饱和，室温保持1小时，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到720g白色粉末，收率65%，熔点：165168。甲醇中加热溶解，活性碳脱色，过滤，滤液冷却，结晶，抽滤，60减压干燥得类白色结晶性粉末，收率为60.0%。纯度为：99.48【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸20：80）4.3.3【全面检验】【性状】白色或类白色结晶性粉末mp=166.0-168.0 【纯度、有关物质】采用色谱法，详见申报资料编号10和12；【结构确证】符合该化合物基本结构特征，确证为奥拉西坦（见申报资料编号9）。4.4产品质量控制过程根据奥拉西坦合成路线，以及合成过程中原料的理化性质，分析产品，杂质可能来源有：1）第一步反应引入钯炭、DMAP、甲基异丁基酮、乙醇以及甲醇可回收，杂质通过丙酮-水结晶可减少杂质；2）第二步反应引入可通过成盐除去有机杂质，再经水结晶，可除去其他杂质；3）第三步经严格甲醇重结晶，可得高纯度产品，符合针剂用标准。4.5多批次小试试验结果具体数据整理如下，见表8-4。表8-4小试结果汇总表反应步骤批次投料量(g)产出(g)单步收率（%）单步平均收率（%）质量第一步061206013500161570.2471.26合格061226013500165572.00合格070105013500164071.54合格第二步061211011210145071.3271.35合格061228011300156072.05合格061228021040123070.46合格070111011130134071.56合格第三步07030601140072065.2065.36合格07040501150077064.65合格070406022500130066.23合格4.6工艺验证按照有关文件要求，我们对奥拉西坦的合成工艺进行工艺验证，以验证车间生产系统，按照该生产工艺规程是否能确实如一的生产出符合质量标准规定的产品。奥拉西坦生产进行连续三批的工艺验证，工艺验证涉及主要工序表8-5表8-5 奥拉西坦原料药合成工艺验证工序及结果工序质量控制点控制项目控制指标检验方法结果中间体1制备中间体温度回流温度计符合规定反应I时间10h计时器符合规定通氢气温度室温温度计符合规定压力压力压力表符合规定中间体2制备中间体温度80温度计符合规定反应II时间20h计时器符合规定滴加氯乙酸乙酯温度80温度计符合规定反应温度80温度计符合规定反应时间5h计时器符合规定成品制备反应温度5温度计符合规定反应时间1h计时器符合规定加热回流温度6085温度计符合规定干燥温度5060温度计符合规定压力0.08MPa真空表符合规定奥拉西坦原料药经过连续三批工艺验证，工艺过程可控、有效及稳定。三批样品的投料量、收率及质量见表8-5。表8-5 工艺验证三批样品数据汇总表反应步骤批次投料量产出单步收率单步平均收率质量114500211272.8672.71合格24500207671.63合格34500213473.63合格212000246072.0572.17%合格22000245472.17合格32000247072.29合格312400124863.5864.35%合格22400125663.98合格32400128665.51合格总收率133.37%33.76%233.07%334.86%五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法中间体1：中间体4-羟基-2-（吡咯烷-2 -酮-1-基）的制备质量标准：1. 性状：白色结晶；2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%中间体2：1-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制备质量标准：1. 性状：油状液体；2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%。六、三废处理原则及具体处理方案6.1处理原则（1）甲醇、乙腈、甲基异丁基酮等有机溶剂和钯炭回收后循环使用；（2）活性碳和回收溶剂后的少量残留集中焚烧，无水硫酸钠干燥剂掩埋；（3）有机废水收集，集中处理，规模化生产可以通过生化处理后排放；（4）无机废水主要通过调节pH值后，集中处理；（5）废气主要是氨气，水吸收后用酸液中和。6.2处理原则图回收循环使用1.有机溶剂钯炭残渣2活性炭焚烧或掩埋生化处理后排放3.废水有机废水调节PH处理无机废水4.废气氨气中和处理6.3具体处理方案（1）在合成中间体中有机溶剂主要有甲醇、乙腈、甲基异丁基酮，可以通过回收重复利用，残渣集中焚烧处理；无机残杂主