抗感染药物临床药理.ppt

临床药理 1 抗菌药物的临床药理学 总论不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用药物治疗监测 临床药理 2 抗菌药物的临床药理 目的要求了解药物代谢动力学的基本概念了解抗感染药物的体内过程特点了解抗感染药物TDM的适应证了解PK PD的临床意义 临床药理 3 抗感染药物在特殊情况下的应用 目的要求了解抗感染药物在老年人和新生儿患者中的应用原则了解抗感染药物在妊娠期和哺乳期患者中的应用原则了解在肝功能减退时抗感染药物的应用原则了解在肾功能减退时抗感染药物的应用原则 临床药理 4 要求掌握内容 抗菌药物 病原菌 人体三者间的相互作用抗菌药物的ADME过程特点 尤其是分布和消除特点抗菌药物在不同生理状态人群中 尤其是老年人中的ADME过程特点抗菌药物在不同病理状态人群中 尤其是肾功能减退患者中ADME过程特点抗菌药物TDM指证 临床药理 5 抗菌药物分类 临床药理 6 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 非典型类 青霉素类 窄谱青霉素抗葡萄球菌青霉素广谱氨基青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素 第一 四代头孢菌素口服头孢菌素 单环类碳青霉烯类 内酰胺类 酶抑制剂 临床药理 7 第一代头孢菌素 临床药理 8 第二代头孢菌素 临床药理 9 第三代头孢菌素 第三代 对革兰阴性杆菌具强大抗菌活性对多数 内酰胺酶稳定 血清半衰期明显延长 基本无肾毒性 临床药理 10 第四代头孢菌素 头孢唑肟cefepime头孢匹罗Cefpirome头孢克定CefclidinCefozopranCefquinomeCefluprenamBO 1236CefoselisFK 518YM 40220 对革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用 包括对铜绿假单胞菌具良好抗菌作用 对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌 弗劳地枸橼酸杆菌 莫根莫根菌 普鲁威登菌等可呈现敏感 对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢菌素对BushI组染色体介导的 内酰胺酶稳定性高于第三代头孢菌素 对细菌外膜通透性增加血半衰期2h 体内很少代谢 在正常CSF中达给药量的5 10 主要自肾排出可用于重症革兰阴性杆菌感染 尤其肠杆菌属等细菌感染用于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中 第四代 临床药理 11 碳青霉烯类抗生素 已在国内上市者亚胺培南 西司他丁Imipenem cilastatin 商品名 泰能Tienam帕尼培南 倍他米隆Panipenem betamipron 商品名 克倍宁Carbenin美罗培南Meropenem 商品名 美平Mepem 临床药理 12 氟喹诺酮类抗菌药物 临床药理 13 大环内酯类抗生素 临床药理 14 抗菌药物 病原微生物及人体间相互关系 临床药理 15 时间依赖性浓度依赖性 抗菌药物联合应用原则 抗菌药物对细菌的作用 药物 细菌 作用机理干扰细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜影响细菌细胞的蛋白质合成影响核酸的代谢其他 抑制细菌叶酸代谢抗菌作用强度抑菌剂杀菌剂最低抑菌浓度 MIC 最低杀菌浓度 MBC 抗菌作用广度窄谱抗菌药物广谱抗菌药物 临床药理 16 20世纪80年代末以来需氧G c所致感染呈增长趋势 需氧G b所致感染比例降低 细菌对药物的作用 药物 细菌 临床药理 17 感染 红 肿 热 痛 功能障碍 不同的病原菌导致的感染表现各异不同的病原菌引起感染的途径各异根据感染的表现及部位 推断病原菌种类 病原微生物的致病作用 机体 细菌 临床药理 18 机体对病原微生物的防御功能 免疫功能状态皮肤粘膜的完整性受损 创伤 烧伤等吞噬作用受损 中性粒细胞减少 常见于再障 血液恶性肿瘤以及肿瘤化疗后 功能不良 系统性红斑狼疮 糖尿病 肝硬化等细胞免疫缺陷 多为继发性 如淋巴瘤 接受放疗或化疗者等体液免疫缺陷 细菌 机体 临床药理 19 药物 人体 对免疫系统的影响增强机体防御系统对细菌的吞噬和杀菌 如头孢克洛 头孢他美 头孢地秦等 某些抗菌药物对免疫系统疾病具免疫调节作用 如米诺环素可显著改善类风湿的疼痛和肿胀 引起不良反应 药物对机体的影响 临床药理 20 人体对药物的作用 药物 机体 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 临床药理 21 药物在人体内吸收 分布 代谢 消除过程 ADME 以数学方程式加以描述 制订不同生理 病理状态下给药方案提高疗效 减少不良反应评价新抗菌药物 筛选优良品种和制剂 临床药物动力学 临床药理 22 药动学在抗菌药物应用中的意义 临床药理 23 药物的体内过程 临床药理 24 不同剂量及途径剂量给药后药 时曲线 临床药理 25 治疗药物监测定义和原理 定义通过测定患者治疗用药的血浓度或其他体液浓度 以药物动力学原理和计算方法拟订个体化给药方案 药物治疗安全有效原理药物疗效 受体部位浓度密切有关受体部位浓度 血浓度呈平行关系测定血药浓度 间接衡量药物在受体部位浓度 临床药理 26 个体化给药提高疗效 降低不良反应 临床药理 27 抗菌药物治疗药物监测适应证 治疗指数低 毒性大的药物 如氨基糖苷类 万古霉素等某些具非线性动力学特征的药物有肾肝肾心或消化道等疾患者药物毒性反应可能发生或已有毒性反应先兆时药物常用剂量对患者无治疗效应长程治疗时易发生毒性反应的药物联合用药发生相互作用确立患者是否按医嘱服药提供治疗上的医学法律依据 临床药理 28 抗菌药物治疗药物监测方法 放射免疫法酶免疫法荧光免疫法高效液相色谱微生物测定法 临床药理 29 房室模型简图 临床药理 30 药时曲线下面积 AUC 消除半减期 t1 2Kel t1 2 分布半减期 t1 2 吸收半减期 t1 2Ka 表观分布容积 Vd 清除率 CLtotal CLrenal 主要药动学参数 临床药理 31 吸收过程 临床药理 32 吸收给药量80 90 以上 氯霉素 克林霉素 头孢氨苄 头孢拉定 阿莫西林 多西环素 利福平 异烟肼 甲硝唑 氟胞嘧啶 SMZco SDco 氧氟沙星 洛美沙星 依诺沙星 左旋氧氟沙星 培氟沙星 洛美沙星 加替沙星 吉米沙星 吸收过程 临床药理 33 吸收给药量30 60 以上 氨苄西林 四环素等 红霉素 林可霉素 磷霉素钙 诺氟沙星 环丙沙星 吸收过程 临床药理 34 吸收甚少或不吸收 头孢类 大多品种 氨基糖苷类多粘菌素类两性霉素B 吸收过程 临床药理 35 选用口服抗菌药物时注意事项 临床药理 36 肝 肾 肺等血供丰富组织 脑 骨 前列腺脑脊液 痰液等 药物浓度高 药物浓度低 分布特点 临床药理 37 骨 克林霉素林可霉素磷霉素氟喹诺酮类血浓度的0 3 2倍 分布特点 临床药理 38 分布特点 氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类 临床药理 39 分布特点 临床药理 40 分布特点 脑膜炎症 csf MIC 氯霉素 SD SMZ TMP吡嗪酰胺 异烟肼 利福平 乙胺丁醇甲硝唑美洛西林 拉氧头孢无环鸟嘌呤 阿糖腺苷氟康唑 临床药理 41 分布特点 脑膜炎症 csf MIC 青霉素G 羧苄西林 绿脓除外 头孢唑肟 头孢他啶 头孢曲松 头孢噻肟 头孢呋辛 头孢西丁 氨曲南 四环素 磷霉素环丙沙星 培氟沙星阿米卡星万古霉素 临床药理 42 分布特点 脑膜炎症 csf MIC 链霉素庆大霉素妥布霉素红霉素酮康唑 800mg 日 苯唑西林 临床药理 43 分布特点 脑膜炎症 CSF 苄星青霉素两性霉素B林可霉素多粘菌素B克林霉素酮康唑 400mg 日 其脂质体可进入脑脊液 为同期血浓度的50 60 脑膜炎症时可达80 临床药理 44 分布特点 临床药理 45 分布特点 临床药理 46 分布特点 血胎盘屏障穿透性 四环素类氯霉素磺胺呋喃妥因羧苄西林氟喹诺酮类 临床药理 47 分布特点 血胎盘屏障穿透性 庆大霉素链霉素卡那霉素两性霉素B青霉素G氨苄西林头孢哌酮克林霉素 临床药理 48 血胎盘屏障穿透性 妥布霉素阿米卡星苯唑西林头孢唑林头孢曲松红霉素 碱 10 头孢噻吩头孢拉定 分布特点 临床药理 49 氯霉素 肝酶作用下与葡萄糖醛酸结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯 无抗菌活性异烟肼 磺胺 肝内乙酰化代谢物 活性下降利福平 肝内乙酰化 活性下降头孢噻肟 去乙酰头孢噻肟 活性原形 代谢物自肾或肝胆系统排出体外 代谢 临床药理 50 肾排泄 大部分药物肝胆系排泄 部分肝肠循环粪中排出 口服吸收差者其他 唾液 泪液 支气管分泌物 痰液 乳汁等 排泄 临床药理 51 肾排泄青霉素类 头孢类 氨基糖苷类等大环内酯类 林可霉素 利福平等大环内酯类 林可霉素 利福平等肾排泄少 尿中亦可达有效浓度磺胺类 呋喃妥因 吡哌酸 诺氟沙星等尿中达较高浓度单纯 复杂尿感选用不同药物 尿pH影响抗菌活性 肾功能减退者需调整剂量 主要经肾排泄者 排泄 临床药理 52 常规剂量给药 在血供丰富的组织体液可达有效浓度 在脑 CSF 骨 前列腺 痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的药物口服吸收良好药物可用于轻 中度感染 严重感染需静脉给药应用毒性较大抗菌药物时 应尽可能TDM局部用药应尽量避免 一般不需腔内给药可透过血胎盘屏障 有损胎儿的药物避免妊娠期应用尿感时选用药物 按病情选用 注意事项 临床药理 53 特殊生理状态下的抗菌药物应用 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 临床药理 54 组织器官萎缩 生理机能减退易患细菌性感染 常较严重不良反应发生率高于年轻人抗菌药物给药方案不同于一般治疗量 抗菌药物在老年人中应用 临床药理 55 老年人的药动学特点 对吸收的影响 胃粘膜萎缩 胃酸分泌减少 胃液pH药物离子化 溶解度发生改变 胃酸氨苄西林酯 头孢呋辛酯等吸收胃肠血流量粘膜表面具功能细胞数口服药物吸收肌肉萎缩 体力活动局部血流量肌注药物吸收 临床药理 56 老年组和年轻组口服红霉素500mg后的平均药时曲线 0 5 10 15 20 25 30 0 003 0 01 0 03 0 1 0 3 1 3 10 时间 h 浓度 mg L 老年组 年轻组 t1 2Ke h AUC h mg L UER 2 7816 344 13 2 129 533 96 0 050 05 老年组年轻组P 临床药理 57 对分布的影响 体内组成部分发生改变 全身及细胞内含水量 肌肉组织减少 脂肪 使水溶性药物Vd 脂溶性药物Vd 心输出量以每年1 递减 局部血流量 分布 血浆蛋白逐渐减少 药物游离浓度 易分布至组织体液中 老年人的药动学特点 临床药理 58 对代谢的影响 老年人肝组织逐渐缩小 药物肝内代谢 清除减少 65岁较25岁者减少40 45 肝微粒体酶活性 老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多个体差异大 与年龄之间的关系需进一步研究 老年人的药动学特点 临床药理 59 对排泄的影响 经肾排泄者多 氨基糖苷类 内酰胺类等正常人肾小球滤过率 GRR 随年龄 而 20 50岁间每年降低0 4ml min 50岁 1 0ml min 90岁较20岁 50以上GFR 同时肾小管分泌功能及再吸收功能肾功能改变应以GFR为准 老年人肌肉减少 Cr生成 Cr测定可为假象 应测Ccr老年人自肝胆系统排泄功能 老年人的药动学特点 临床药理 60 老年人对抗菌药物总清除率的影响 总清除率降低者 无明显影响者 氨苄西林阿洛西林头孢噻吩头孢唑林头孢呋辛头孢噻肟头孢甲肟头孢他啶拉氧头孢庆大霉素妥布霉素阿米卡星万古霉素甲硝唑 氨曲南异烟肼利福平 注 头孢曲松的总清除率为降低和无明显影响者均有 临床药理 61 临床表现 常见感染 常见病原菌 肺 支气管感染 尿感 胆系感染 败血症 心内膜炎前列腺炎 伪膜性肠炎 术后各种感染 大肠杆菌 肺炎杆菌流感杆菌 产气杆菌变形杆菌 绿脓杆菌等革兰阴性杆菌 其次葡萄球菌 肠球菌肺炎球菌 草绿色链球菌等 真菌 厌氧菌 不典型 且可为原发病表现掩盖 早期诊断困难 致易贻误诊治 老年人感染特点 临床药理 62 尽量避免使用毒性大的抗菌药物 确有指征使用时 调整给药方案 氨基糖苷类 万古霉素 TMD毒性低的 内酰胺类如头孢他啶 头孢唑啉 氨曲南等 主要自肾排出 肾清除老年患者减少 需根据Ccr减量 头孢唑林t1 2 64y189min 年轻人94min 青霉素G延长2倍以上 70岁以上可减半量宜用杀菌剂 因自身免疫功能低 病灶内细菌清除需杀菌剂 老年人抗菌药物应用原则 临床药理 63 抗菌药物在孕妇中的应用 临床药理 64 孕妇感染机会增多有报道62 5 孕妇使用各种药物 平均每人用药3种 抗菌药物为常用药之一妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药物在孕妇和胎儿的药理学特点用药 抗菌药物在妊娠期患者中的应用 临床药理 65 吸收 胃排出速率减慢 口服药吸收减少 Cmax延迟到达并 生物利用度改变不大 分布 血浆容量增大 常用剂量下 血药浓度较正常人为低 妊娠期药动学改变 临床药理 66 代谢 肝脏负荷 易致肝损害 如静滴四环素 2g 日时 严重肝脂肪变致死 无味红霉素 酯化物 肝损害发生率增高 孕妇服3周以上血清转氨酶 者10 亚临床型肝毒性10 15 妊娠期药动学改变 临床药理 67 消除 血流增速 肾血流量 肾小球滤过率 肌酐清除率均 主要通过肾排出药物清除加快 血药浓度降低 但妊娠毒血症 肾病变者t1 2Ke 使药物在体内积聚 妊娠期药动学改变 临床药理 68 TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺 后期避免用 磺胺药氯霉素 四环素类红酯化物 氨基糖苷类 喹诺酮类万古霉素 异烟肼 磺胺 TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷 青霉素类头孢菌素类其他 内酰胺类大环内酯类 除酯化物外 林可霉素磷霉素 氨基糖苷类异烟肼氟胞嘧啶酮康唑 妊娠期抗菌药物的选用 临床药理 69 抗菌药物在新生儿中的应用 临床药理 70 新生儿与年长儿有不同的生理 代谢过程 影响抗菌药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄等随日龄的增长变化迅速需按日龄变化调整给药方案 抗菌药物在新生儿的应用 临床药理 71 酶系统不足或缺乏 抗菌药物体内代谢发生改变 如氯霉素 肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛酸结合而灭活 葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏 溶血 磺胺 呋喃 细胞外液容积较成人为大 占体重35 排泄缓慢 半减期增长早产儿容积 成熟儿Cmax不同 新生儿期生理和药理特点 临床药理 72 血浆蛋白与药物结合能力弱 血中游离药物浓度高于成年人或年长儿 磺胺与胆红素竞争血浆蛋白结合位置 游离胆红素 沉积至某些组织肾功能发育不全主要肾排出抗菌药物减少 易致毒性反应 氨基糖苷类 青霉素类剂量过高CNS 反应 新生儿期生理和药理特点 临床药理 73 其他网状内皮系统未发育完全 免疫功能低 白细胞吞噬能力低 淋巴结局限细菌能力差 易感染 新生儿组织对化学性刺激耐受性较差 不宜肌注 哺乳对乳儿的影响氟喹诺酮类对骨发育的影响 新生儿期生理和药理特点 临床药理 74 药物剂量较按Kg体重计算者略高 Vd及体表面积大 血浓度相对低 给药间期较成人及年长儿长 肾排出 t1 2 上述情况主要适用于青霉素类 头孢菌素类等 内酰胺类等毒性低者避免应用毒性大的抗菌药物 氯霉素 磺胺 氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素类 四环素类 确有指征应用氨基糖苷类时 在血药浓度监测下应用 抗菌药物在新生儿应用时需注意 临床药理 75 新生儿不宜用喹诺酮类不宜肌注给药体重和组织器官的成熟与日俱增 随日龄增长调整给药剂量和方法 抗菌药物在新生儿应用时需注意 临床药理 76 抗菌药物在乳妇中的应用 药物 人体 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 临床药理 77 哺乳期抗菌药物的应用 乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于 药物分泌至乳汁中量的多少乳儿可自乳汁中摄入的药量大多数情况下母乳中药物含量 1 给药量 临床药理 78 磺胺甲氧苄啶异烟肼甲硝唑红霉素克林霉素氯霉素四环素阿米卡星庆大霉素卡那霉素链霉素妥布霉素氨苄西林羧苄西林 乳汁药物浓度 母体血清药物浓度25 50 者 抗菌药物在乳汁中的浓度 临床药理 79 乳汁药物浓度 母体血清药物浓度25 者 抗菌药物在乳汁中的浓度 临床药理 80 肾功能减退时抗感染药物的应用 药物 人体 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 肾功能损害肝功能损害 孕妇新生儿乳妇老年人 不同生理状态 临床药理 81 肾功能减退时抗菌药物的药动学 对清除过程影响最大分布过程相应变化吸收过程在严重肾功能减退者受影响 临床药理 82 对吸收的影响 肾功能衰竭时一般情况差吸收速率及吸收程度均可降低肾功能衰竭伴严重感染时宜静脉给药 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 83 对分布的影响 水肿等因素可使细胞外液 Vd 小肠对氨基酸的吸收障碍 血浆蛋白 药物游离部分 Vd 致血药浓度较正常肾功能者略低 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 84 对代谢的影响 肾功能减退时经肾排出代谢物减少大多代谢物抗菌活性降低 可具毒性 致毒性反应发生机会增多多数药物的代谢过程在肾功能 时的影响尚不清 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 85 对消除的影响 总清除率常数Ke Kr KnrKr远 Knr者 Kr 时Ke 明显Knr 远Kr者 Kr 时Ke 不明显Ke t1 2Ke t1 2Ke 0 693 Ke 血药浓度 毒性 自肾主要排出的药物 t1 2Ke 明显 毒性反应增加 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 86 肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物体内过程 即药动学特点抗菌药物经血透或腹透的清除情况血药浓度监测结果 肾功能减退时剂量调整根据 临床药理 87 不宜应用者 肾功 者应用可发生其他系统严重毒性反应 肾功能减退时抗菌药物的应用原则 临床药理 88 正常量或略减者 红霉素利福平多西环素克林霉素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟氯霉素两性霉素B异烟肼乙胺丁醇甲硝唑环丙沙星酮康唑 肾功能减退时抗菌药物的应用 临床药理 89 剂量适当减少者 青霉素G羧苄西林阿洛西林头孢唑林头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢呋辛头孢他啶头孢唑肟拉氧头孢氨曲南亚胺培南SMZ TMP阿昔洛韦 肾功能减退时抗菌药物的应用 临床药理 90 剂量需显著减者 庆大霉素妥布霉素阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素多粘菌素氟胞嘧啶 不宜应用者 四环素类呋喃妥因萘啶酸头孢噻啶 肾功能减退时抗菌药物的应用 临床药理 91 根据肾功能损害程度调整 内生肌酐清除率最具参考价值 与肾小球滤过率呈平行关系血肌酐值有一定的参考价值176 8 mol L 肾小球滤过率为正常50 肾损早期 Cr正常 肾小球滤过率为正常50 75 肾损后期 滤过率低于正常25 时 其略降低 可是Ccr仍呈比例下降 肾功能减退时给药方案的调整 临床药理 92 根据内生肌酐清除率调整剂量 临床药理 93 对毒性大的氨基糖苷类抗生素 万古霉素 去甲万古霉素 氯霉素等为理想调整给药方案的方法可按峰 谷浓度法调整 简便易行 仅作粗略估计按药动学方法计算给药剂量及间隔 较为准确 但较复杂 根据血药浓度监测结果制订个体化给药方案 临床药理 94 按峰 谷浓度调整给药方案 临床药理 95 抗感染药物在肝功能减退时的应用 药物 人体 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 肾功能减退肝功能减退 孕妇新生儿乳妇老年人 不同生理状态 临床药理 96 肝脏是人体最大的腺体 其功能十分复杂 许多药物包括抗菌药物经由肝脏生物转化 解毒和清除 肝功能损害时药物的体内过程受到不同程度的影响 肝小叶累及代谢影响明显门脉区累及影响不明显 胆汁性肝硬化 药物对肝酶的影响 肝功受损时 对酶诱导减少 血浓度较正常人为高 肝损害部位不同对代谢程度不同 临床药理 97 肝自身清除能力 如急肝 肝实质损害时肝硬化门脉高压 侧枝循环 药物经肝代谢 解毒 肝病时药物与蛋白质亲和力 蛋白合成 药物流离者 大量腹水时细胞外液 药物Vd 门脉高压胃肠道粘膜瘀血 水肿伴慢性炎症增厚 服吸收药物量 肝功能严重失代偿时始产生药动学改变 临床药理 98 肝病者仍可慎用 必要时减量 药物主要由肝脏清除肝功 时清除明显减少 但无明显毒性反应的药物 如红霉素 除酯化物 林可霉素 克林霉素等肝病时宜避免应用 主要经肝或相当量经肝清除或代谢肝功 时清除或代谢物形成减少 可致毒性反应者 如氯霉素 利福平 红霉素酯 氨苄酯 异烟肼 两性B 四环素 磺胺 酮康唑 咪康唑 肝病时抗菌药物应用原则 临床药理 99 严重肝病时减量应用 药物经肝 肾两途径清除 肝功 时血浓度 同时有肾病时血药浓度 明显 脲基青霉素 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林等 头孢类 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 头孢噻吩等肝功减退时不需调整剂量 药物主要由肾排泄氨基糖