降脂药的分类及其临床应用.pdf

实用医技杂志 2011 年 3 月第 18 卷第 3 期Journal of Practical Medical Techniques March 2011 Vol 18 No 3 降脂药的分类及其临床应用 山东省青岛市崂山区社区卫生服务中心 266101 詹凌青 山 东 省 青 岛 市 第 八 人 民 医 院王琳 高脂血症是指携带胆固醇或甘油三酯的血脂蛋白浓度超 过随机健康人群的水平 伴有脂代谢紊乱 与心脑血管疾病的 发生有着密切的关系 是动脉粥样硬化 冠状动脉粥样硬化型 心脏病 冠心病 及其他心脑血管疾病的重要危险因素 通常 分为高胆固醇血症 高甘油三酯血症和混合型高脂血症 近 年来国内外医学界对降血脂健康教育不断加强的影响下 全 面推动了调血脂药的快速发展 1常用降血脂药 1 1他汀类 三羟基三甲基戊二酰 辅酶 A HMG CoA 还 原酶抑制剂 他汀类 药物有洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 他汀类是目前调血脂类药物中发展最快同时也 是临床使用最多的药物 这是一个在胆固醇体内合成过程早 期的限速步骤 造成细胞内游离胆固醇减少 导致该酶活性增 加 从而胆固醇体内合成加速 当细胞内胆固醇量增多时 该 酶活性下降 胆固醇体内合成减慢 有研究证实 除纯合子家族性高胆固醇血症外的任何类 型高胆固醇血症 都是 HMG CoA 还原酶抑制剂的主要适应 证 以血清总胆固醇水平升高为主的混合型高脂血症患者服 用 HMG CoA 还原酶抑制 也能收到良好的效果 辛伐他汀 普伐他汀与洛伐他汀的药代动力学基本相似 稍有不同的是 辛伐他汀与洛伐他汀为脂溶性 以无活性的内酯形式服用 吸 收后在肝脏转变成有活性的开放酸形式 肝脏内含量明显高 于其他组织 普伐他汀为水溶性 以开放酸形式服用 吸收后 在肝脏及小肠内的含量较多于其他组织 氟伐他汀与其他的 HMG CoA 还原酶抑制剂不同 不是由真菌代谢产物衍生而 来 而是完全由人工化学合成 它像普伐他汀一样 以开放酸 的形式服用 在体外 对 HMG CoA 还原酶的抑制作用 氟 伐他汀比美伐他汀大 146 倍 比洛伐他汀大 52 倍 据国外报 道 1 2 与其他 HMG CoA 还原酶抑制剂不同 氟伐他汀能明显 降低血清脂蛋白 a Lp a 一种新合成的 HMG CoA 还原 酶抑制剂 阿伐他汀 atorvastatin 商品名 Lipitor 已经动物 实验证实具有明显的调脂疗效 且毒性很低 Egros 等 3 于 1996 年报道了一组 305 例原发性高胆固醇血症患者用阿伐 他汀及普伐他汀进行的为期 1 年的双盲平行试验 其结果提 示在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 载脂蛋白 ApoB 及甘油三酯水平方面的疗效 服阿伐他汀 10 mg d 明 显优于服普伐他汀 20 mg d 但是必须指出 阿伐他汀临床应 用的时间 服药的病例数及临床应用经验 都远比其他已知的 几种 HMG CoA 还原酶抑制剂为少 阿伐他汀调脂疗效及安 全性 尚待日后大规模长期临床研究进一步验证 4 8 1 2烟酸类 烟酸是 B 族维生素 是一种脂质生成的阻滞剂 当剂量超过维生素作用时有降脂作用 主要代谢产物为烟尿 酸 nicotiuric acid N 甲基烟酰胺及 2 吡啶酮衍生物 2 3 以不变形式从尿排出 其机制是 增加脂肪细胞内磷酸酶 的活性 减少肝脏中极低密度脂蛋白 VDLD 的合成与分 泌 加速脂蛋白中甘油三酯的水解 因而其降甘油三酯的作 用明显 增加胆汁中胆固醇的排泄 常用药有 烟酸及阿西 莫司 改善血脂的幅度与服药前血脂水平及高脂血症的类型 有关 阿西莫司比烟酸又具有如下优点 无初效反应 半衰期 较长 抗脂肪分解作用的持续时间较长 效能较强 无非酯 化脂肪酸的反跳现象 能明显改善葡萄糖耐受性 能降低空 腹血糖 15 左右 不与口服降糖药发生交互作用 故能用于 糖尿病患者 不引起尿酸代谢变化 可用于高尿酸血症患 者 出现肝脏转氨酶高者极少 服药后有面部潮红及皮肤 瘙痒症状者仅 6 左右 明显少于服烟酸治疗者 据国外资 料 1 000 多例高脂血症患者 经服阿西莫司 2 年的结果显 示 总胆固醇降 25 甘油三酯降 50 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 升 20 1 3苯氧芳酸类 此类药物能增强脂蛋白酶的活性 抑制肝 中 LDL 的合成和分泌 加速 LDL 的分解 代解 并能促进胆固 醇的排泄 降甘油三酯的作用比降胆固醇的作用强 对原发性 高胆固醇血症及高甘油三酯症有效 常用药有 非诺贝特 类固醇激素受体一类的核受体如过氧化物酶体激活型增殖体 受体 PPAR 可降低血中颗粒小而致密的 富含甘油三酯的 LDL 水平 法国利博福尼制药公司改进了剂型 使之更易吸收 并更好地维持血中药物水平 有明显降低血清总胆固醇 甘油 三酯和升高 HDL C 水平的作用 非诺贝特除能调节血脂外 还可使血尿酸含量减少 使纤维蛋白原含量降低 增加抗凝剂 效力 吉非贝齐 有资料提示 它通过激活脂蛋白脂酶的活 性 加速 VLDL 和 TG 的降解 另外 它能抑制脂肪组织释放 非酯化脂肪酸 从而减少 VLDL 及甘油三酯的合成 最终使血 清总胆固醇与甘油三酯水平下降 试验证实 吉非贝齐能明显 地降总胆固醇 甘油三酯及升 HDL C 并能明显地降低冠心 病的发病率及病死率 苯扎贝特 阿贝他或必降脂 可使血 小板聚集功能受抑制 抗凝血药的作用增强 纤维蛋白原含量 及血浆黏度降低 纤溶活性增强 另外 伴有糖尿病的患者服 药后可见空腹血糖浓度降低 这些 均有利于防止动脉粥样硬 化病变的发生与发展 1 4胆酸结合树脂 此类药物也称胆酸阻隔剂 主要为碱性 阳离子交换树脂 其作用机制是 在肠道内与胆酸呈不可逆 结合 因而阻碍胆酸的肠 肝循环 促进胆酸随大便排出 使 肝内 7 羟化酶活性增加 促进胆固醇转化为胆酸 阻断胆酸 中胆固醇的重吸收 同时伴有肝内游离胆固醇含量减少 使 269 实用医技杂志 2011 年 3 月第 18 卷第 3 期Journal of Practical Medical Techniques March 2011 Vol 18 No 3 LDL 受体增加 血中 LDL 进入细胞并加速分解 常用药有 考来烯胺 消胆胺 此类药物主要缺点是有异味 常引起消化 道症状 大剂量可导致脂肪泻 长期服用可引起维生素 A D E K 缺乏及肝损害 考来替泊 降胆宁 1 5氯贝丁脂类 能抑制脂蛋白合成及促进胆固醇排泄的药 物 其机制为 抑制组织细胞膜上的腺苷酸环化酶 减少 脂肪细胞内环磷腺苷的含量 而相应地增加酯蛋白脂酶的活 性 使血中 VLDL 及甘油三酯分解加速 故血中甘油三酯下 降 抑制 B 甲基 B 羟戊二酰酶 A 还原酶 使乙酸不能转化 为甲基二羟戊酸 故减少胆固醇的生成 促进胆固醇在胆 汁及肠道的排泄 适用于 型高脂血症 对黏液性水肿 肾病 糖尿病性高脂血症有效 常用药有 安妥明 安妥明铝 降脂 丙二醇 降脂新 等 1 6亚油酸 是一种不饱和脂肪酸 可降低胆固醇 亚油酸在 维生素 B6的作用下 生成花生四烯酸 胆固醇与花生四稀酸 结合所形成的脂较容易运转 代谢及排泄 此药每日常用量在 10 g 以上才能使血脂下降 小剂量效果不明显 大剂量可引 起恶心 呕吐 腹泻等 常用药物有 亚油酸 亚油甲苯胺 基础 及临床研究资料所见甚少 结果也不一致 且难以重复 其安 全性及实际疗效尚待进一步验证 1 7激素类降脂药 右旋甲状腺素钠能促进胆固醇转化为 胆酸 由胆道排泄 可使胆固醇下降 20 对甘油三酯也有明 显作用 适用于 型高脂血症 但因增加心肌耗氧量及促 进糖代谢 故冠心病及糖尿病忌用 脱羟雌酮 一种雌激素 有显著降低胆固醇的作用 其机制是抑制胆固醇的合成及促 进胆固醇转化为胆酸 可用于停经后妇女替代治疗很有效 长 期使用可使乳房胀大 女性化及浮肿 并有发生宫颈癌的危 险 羟次甲氢龙 康复龙 一种蛋白质同化激素 能明显降 低胆固醇及甘油三酯浓度 作用机制是抑制乙酸转化为甲基 羟戊酸 从而减少胆固醇的合成 促进胆固醇转化为胆酸 长 期应用可引起月经失调及肝损害 男性化等 1 8其他降脂药 泛硫乙胺 调节血脂的能力是中等度的 与阿西莫司 乐脂平 及益多酯 特调脂 调节血脂的幅度相近 似 泛硫乙胺突出优点是不良反应少而轻 对肝肾功能未见 有害作用 且停药后 1 个月 仍能保持明显的调节血脂的效 果 谷固醇 结构与胆固醇相似 需大剂量服用 较少使用 新霉素 可改变肠道菌簇 使胆酸不能转化为容易吸收的胆 氧胆酸而排泄 弹性酶 是由胰腺提取或由微生物发酵的 一种易溶解的弹性蛋白 它能阻止胆固醇的合成及促进胆固 醇转化成胆酸 从而使血清总胆固醇水平下降 另外 它还有 抗动脉粥样硬化及抗脂肪肝的作用 该药主要用于除纯合子 家族性高胆固醇血症以外的高胆固醇血症 弹性酶调节血脂 的能力较弱 但它几乎无不良反应 一些血清总胆固醇水平轻 度升高者 还是可先试用弹性酶 普罗布考 有利于抑制动 脉粥样硬化的形成与发展 它不仅适用于一般的高胆固醇血 症 而且能降低缺乏 LDL 受体的纯合子家族性高胆固醇血症 患者的血清总胆固醇水平 但不良反应明显 2临 床 应 用 2 1单纯性胆固醇增高 是血浆胆固醇水平高于正常 而甘 油三酯则正常 这种情况可选用胆酸结合树脂 普罗布考 弹 性酶烟酸 其中他汀类为最佳选择 2 2单纯性高甘油三酯血症 轻微至中度可通过饮食治疗 使血浆甘油三酯水平降至正常 不必进行药物治疗 而对中度 以上的 可选用烟酸类 贝特类和鱼油制剂 2 3混合型 既有胆固醇升高 同时又有甘油三酯升高 若是 胆固醇升高则选用他汀类 如是甘油三酯升高为主 则可选用 贝特类 烟酸类 肾功能不全时辅以小剂量 避免大剂量 2 4联合用药 对于严重的高脂血症 考虑联合用药 只要不 是同类药 均可考虑联合给药 常用药有 对严重胆固醇升 高者 可用他汀类 加胆酸结合树脂或烟酸加贝特类药物 对于重度甘油三酯升高者 可采用亚油酸加贝特类 3注 意 事 项 对于具体的患者 应根据其血脂异常的类型及其冠心病 危险性的高低而选择合适的降脂药物 目前尚没有确定适合 降血脂药物的公认标准 从防止心血管疾病的角度来说 一般 认为合适的降脂药应具备以下特点 降脂效果 尤其是降 胆固醇的效果确切 应用常规剂量在 4 6 周内能使甘油三酯 降低 20 并具有升高高密度脂蛋白的作用 患者不良反 应少见 不产生严重的不良反应 已被证实能明显降低心 血管病病死率和致残率 具有良好的成本效益 血脂异常 的治疗一般需要较长期的坚持 方获得明显的临体益处 在 开始服用治疗以后 4 6 周内应复查血脂 效果不理想时应增 加药物剂量或改用其他降脂药等 也可考虑联合给药 降至正 常值时 则应继续按同剂量用药 同时复查肝肾功能和测肌酸 肌酶 目前还没有特别有效的药物 为了减轻推迟血管的老化 应及时预防 合理饮食 调整工作 生活节奏 劳逸结合 平时加强锻炼 重视危险因素的控制 如吸烟 饮酒等 参 考 文 献 1 Corsini A Arnaboldi L Raiteri M Effect of the new HMG CoA reductase inhibitor cerivastatin on the migration proliferation and cholesterol synthesis in arterial myocytes Pharmacol Res 1996 33 1 55 61 2 Grandy SM HMG CoA reductase inhibitors for treatment of hy percholesterolemia N Engl J Med 1988 319 24 33 3 Egros F Langan J Bertolini G et al A one year comparing a torvastatin and pravastatin in patients with hypercholesterolero lemia Copenhagen Danish National Press 1996 13 15 4 Davidson M McKenny J Stein E et al Comparison of one year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia Am J Cardiol 1997 79 11 1475 5 Bakker Arkema R Fayyad R Davidson M et al One year study comparing the safety and efficacy of atorvastatin to that of lovas tatin Copenhagen Danish National Press 1996 32 35 6 Bertolini S Bittolo BG Cambell LM et al Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hyperc holesterolemia Atherosclerosis 1997 130 2 191 270 实用医技杂志 2011 年 3 月第 18 卷第 3 期Journal of Practical Medical Techniques March 2011 Vol 18 No 3 7 Wagner B Huwel D Rehorst D et al A one year treat to tar get study of atorvastatin versus pravastatin in risk stratified hy percholesterolemia patients Copenhagen Danish National Press 1996 121 8 Dart A Jerums G Nicholson G et al A multicenter double blind one year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia Am J Cardiol 1997 80 1 39 收稿日期 2010 10 22 抗生素类药物的不良反应 山西省运城市中心医院 044000 侯英鸽 药物不良反应是指药物在正常用法和用量时所产生的与 用药目的无关和对抗体有害的反应 包括毒性反应 后遗反 应 过敏反应 致畸 致癌 致突变作用 抗菌药物包括抗生素类 抗真菌类 抗结核类及具有抗菌 作用的中药制剂类 其中抗生素在临床使用的品种和数量最 多 目前常用有 100 多种 抗生素挽救了无数生命 但其在临 床应用也引发了一些不良反应 临床危害后果是严重的 在用 药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发 生 常见的有过敏性休克 固定型药疹 荨麻疹 血管神经性 水肿 胃肠道反应 再生障碍性贫血等 严重的甚至会引起患 者死亡 因此 加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生 素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义 1过敏反应 抗生素引起的过敏反应最为常见 主要原因是药品中可 能存在的杂质以及氧化 分解 聚合 降解产物在体内的作用 或患者自身的个体差异 发生过敏反应的患者多有变态反应 性疾病 少数为特异高敏体质 此反应最严重或最常见 为抗原和抗体相互作用而导致 几乎所有类型的变态反应在应用抗生素时皆能遇到 过敏 性休克 属 1 型变态反应 多见于青霉素类及链霉素 溶血 性贫血 属 2 型变态反应 青霉素类及头孢菌素类均能引起 但少见 往往不合并其他过敏反应 血清病反应 属 3 型变 态反应 多见于青霉素类 其他类抗生素偶可引起血管神经 性水肿 药物热也归于此类 接触性皮炎 属 4 型变态反 应 常见于制药厂工人 各类皮疹是抗生素应用中最常见的 不良反应 亦属于过敏反应 2毒性反应 抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直 接损害 造成机体生理及生化机能的病理变化 通常与给药剂 量及持续时间相关 2 1对神经系统的毒性 对中枢神经系统 听力 视力 周围 神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等 氨基糖苷类损 害听力 引起耳毒性 其毒性作用分为 2 类 前庭功能损害 主要表现为眩晕和平衡失调 毒性频度为链霉素 庆大霉素 新霉素 妥布霉素 奈替霉素 耳蜗神经损害 造成耳聋 毒性 频度为新霉素 卡那霉素 紫霉素 庆大霉素 丁胺卡那霉素 链霉素 妥布霉素 2 2肾脏毒性 几乎所有药物都经肠道吸收 吸收后均以原 型或代谢物经肾脏排泄 故肾脏最易受到药物损害 肾损害最 常见药物氨基糖苷类抗生素 与剂量和病程有关 偶为过敏所 致 其毒性严重程度顺序为