老年性痴呆发病机制与药物治疗(155146).doc

老年性痴呆发病机制与药物治疗一、概述痴呆为一种后天获得性智能障碍综合症，是指意识清晰的病人，由于大脑器质性或代谢性病变造成的持续性、进行性智能衰退。老年性痴呆系指65岁以上老年人患有的痴呆。主要有阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。由德国神经病理学家AloisAlzheimer于1906年最先描述。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，通常表现为一组症候群，一般具有慢性或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断功能等，偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有-淀粉样蛋白 (-amyloid，-AP) 沉积，神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles，NFT) ，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑(senileplaque，SP) 的形成。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。病因迄今未明，目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。据报道，我国65岁以上人群老年性痴呆症的发病率达到4.8，75岁以上为11.5，85岁以上高于30。在各类痴呆中，Alzheimers Disease 阿尔茨海默病占55%；Vascular Dementia 血管性痴呆占20%；Dementia with Lewy bodies 路易体痴呆占15%；Fronto-temporal Dementia 额颞叶痴呆占5%；Other 其他占5%。二、AD的症状、早期症状：常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间。(1)记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。(2)行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪淡漠或变得易于紧张和激动。(3)日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务、晚期表现：早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期。(1)记忆：记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。(2)行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。(3)日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。、伴随症状精神及行为异常：幻觉、妄想、抑郁、躁狂、焦虑、睡眠。三、AD的形态学特征头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。大脑皮层萎缩是AD患者的主要特征，可能导致AD患者的脑重量有所减轻，皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。另外，AD 患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态。四、临床表现该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女男为31）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。第一阶段（13年）：为轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。第二阶段（210年）：为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。第三阶段（812年）：为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。五、AD的可能病因该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关：1、家族遗传绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高34倍。St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。2、躯体疾病如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。3、中毒曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。、头部外伤头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些该病的病因之一。、其他免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。六、AD病理及假说 1、AD的神经病理AD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑（senile plaque,SP）和神经元内神经纤维缠结（neurofibril tangles,NET）。SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。 淀粉斑的中央核心是由40-42/43个氨基酸组成的淀粉样肽（A）,外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由tau蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。尽管AD的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级联假说”在AD发病机理中占据着重要地位。该假说认为A在启动AD的病原级联反应方面处于中心地位，由于A在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是AD相关病理，包括神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。 2、神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱酯酶胆碱乙酰转移酶和 Ach的合成、释放、摄取等功能有不同程度损害。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显著降低，而这种化学“信使”的减少阻碍了信息的传递，如ACHEI，它能减少Ache的分解，保持足够数量的Ache参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。3、AD的分子遗传学已发现AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的3倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危险基因。、传染学说：朊病毒感染、铝中毒学说流行病学调查显示，长期接触或高铝饮食者，AD发病率明显提高、自由基学说活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为AD病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。、炎症学说-淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡 、钙超载学说细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。、代谢紊乱可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药物可降低老年性痴呆的发病。七、AD的治疗1、AD的预防(1)积极防治高血压、动脉硬化症：高血压是中风的祸首，而中风后可能导致脑血管性痴呆症，因此，长期有效地控制高血压、血管硬化有助于预防老年性痴呆症。(2)饮食宜清淡，饥饱适宜：少可吃刺激性食物，戒烟酒，多吃蔬菜。此类病人多有阴血不足，可给予清淡营养丰富的食物，如桂圆大枣汤、瘦肉、鸡蛋、鱼等。而对那些形体肥胖者，则宜给予清淡饮食，多食新鲜蔬菜、水果，如芹菜、豆芽、黄瓜、香蕉、桔子等。忌辛辣肥甘厚味之品，忌烟酒、咖啡、浓茶等。(3)加强精神调养：人们常说：笑一笑，十年少，注意保持乐观情绪，也就是说，要宁静无惧，恬淡虚无，与世无争，知足常乐，清心寡欲。做到外不受物欲的诱惑，内不存情感的激扰，这样才能有助于健康不衰。(4)锻炼大脑：脑神经细胞一旦破坏即无法再修复，可借脑部的刺激与锻炼来促进脑细胞的活力并防范痴呆症。应多动脑，经常观察和思考，保持事业心和创造力。也可多写文章 ，多听音乐 ，学会养花草、种蔬果。(5)要积极地防治便秘：相关的调查资料显示，便秘是引发老年痴呆症的重要原因之一。因为经常便秘的人，其肠道会产生氨、硫化氢、组织胺、硫醇和吲哚等多种有毒物质，这些有毒物质会随着血液循环进入大脑，从而诱发老年痴呆症。因此，老年人应积极地防治便秘，以预防老年痴呆症的发生。(6)尽量不使用铝制的炊具和餐具：铝是一种两性物质，它与酸碱都可以发生化学反应。如果用铝制的炊具或餐具盛放酸、碱性食物，会使铝元素游离出来污染食物。而人吃了被铝离子污染过的食物，会使铝在大脑、肝、肾、脾、甲状腺等多个组织器官中蓄积下来，这会损害人的中枢神经系统，使人的反应变得迟钝，并会加快人体的衰老，最终可引发老年痴呆症。(7)注意维持人际关系：避免长期陷入忧郁状态 因为忧郁是老年人患痴呆症的危险因素，因此要避免精神刺激，以防止大脑组织功能的损害;另外，维持家庭和睦可以保持心情愉快，能增强抗病能力。2、非药物治疗 () 饮食治疗富含纤维素的食物：如谷类，麦类，特别是含有丰富纤维素的燕麦。 蔬菜中芹菜、黄花菜都有益于大脑的健康保护。苹果等富有维生素的水果也是被推荐的食品。 富含卵磷脂的食物：如大豆类制品、磨菇。卵磷脂是神经细胞代谢修复的重要物质。 各类坚果：花生、核桃、松子、榛子、葵花籽也含丰富的亚油酸，对神经细胞有保护作用。 日常饮食宜多样化，不宜过饱。要做到高蛋白，高维生素，高纤维，低胆固醇，低脂肪，低糖，低盐饮食。()情志治疗鼓励老年人多参加社会活动，有轻度症状的患者应进行力所能及的体力活动运动，多动手动脑，稳定情绪，减少不良刺激。听音乐，读书看报，或在护理人员的指导下进行适当的益智活动。 ()智力训练勤于动脑，以延缓大脑老化。有研究显示，常用脑，常做有趣的事，可保持头脑灵敏，锻炼脑细胞反应敏捷度，整日无所事事的人患痴呆症的比例高。老年人应保持活力，多用脑，如多看书，学习新事物，培养多种业余爱好， 可活跃脑细胞， 防止大脑老化。广泛接触各方面人群，对维护脑力有益。和朋友谈天，打麻将、下棋等，都可激荡脑力，刺激神经细胞活力。 ()精神调养人们常说，“笑一笑，十年少”，这说明精神之凋养重在调节七情之气，注意保持乐观情绪，应节思虑、去忧愁、防惊恐，要宁静无惧，恬淡虚无，与世不争，知足常乐，清心寡欲。做到外不受物欲的诱惑，内不存情感的激扰。这样气血调和，健康不衰。注意维持人际关系，避免长期陷入忧郁的情绪及患上忧郁症，避免精神刺激，以防止大脑组织功能的损害。另外，家庭和睦可以保持心情愉快，能增强抗病能 ()体育锻炼许多人都知道，运动可降低中风几率。事实上，运动还可促进神经生长素的产生，预防大脑退化。实践证明，适当的体育锻炼有益于健康，如坚持散步、打太极拳、做保健操或练气功等，有利于大脑抑制功能的解除，提高中枢神经系统的活动水平。但要循序渐进，量力而行，持之以恒，方可达到理想效果。除整体性全身活动外，尽量多活动手指。 3、AD的药物治疗用于治疗AD的药物有：胆碱能系统功能改善药，如AchE抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲）；脑代谢改善药，如麦角碱类；脑细胞保护药，如吡拉西坦（脑复康）；抗炎药，如非甾体类、糖皮质激素；钙通道拮抗药，如尼莫地平；抗氧化剂，如维生素E、SOD；激素替代药物，如雌激素；神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）；中药，如何首乌、人参、枸杞子；其他，如胞磷胆碱、脑活素。(1)改善胆碱神经传递药物老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足，导致患者记忆减退、定向力丧失、行为和个性改变等。因此，具有增强胆碱能作用的药物在老年痴呆症的治疗方面发挥了重要作用。目前，常用的4种是乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂，包括他克林，安理申，艾斯能，加兰他敏（另外一种是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，盐酸美金刚）。 (2)改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物老年痴呆患者存在糖、蛋白、核酸、脂质等代谢障碍，同时其脑血液流量及耗氧量明显低于同龄正常人。因此，脑代谢激活剂和脑循环改善剂，尤其是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂成为老年痴呆治疗的一大类可供选用的药物。此类药物如脑复康、都可喜、喜得镇、己酮可可碱、脑通等。 (3)钙拮抗剂此类药物易于通过血脑屏障，选择性扩张脑血管，减少因钙离子内流造成的神经细胞损伤或死亡，从而改善记忆和认知功能。 (4)激素类药物使用雌激素治疗老年痴呆症可以缓解女性患者的症状，并可以延缓或防止患者病情发展。研究认为，雌激素的这方面作用与其抗氧化，减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤，促进神经元的修复，防止神经细胞死亡等有关 (5)非甾体抗炎药物经常服用阿斯匹林或消炎镇痛药物的老年人患老年痴呆和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减少老年痴呆症恶化。这是因为阿司匹林具有增强脑血流量，防止血液凝固的作用。此外，正在研究的非甾体抗炎药布洛芬、双氯芬酸、奈普生等都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。(6)自由基清除剂和抗氧化剂有人利用具有自由基清除作用的银杏叶提取物EGB761治疗老年痴呆患者，发现有明显的认知功能改善作用。维生素E 是重要的抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和清除脑内-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作用。其它自由基清除剂还有，退黑素、姜黄素、去铁敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。维生素C 具有清除自由基、抗氧化作用，能够稳定细胞膜。 (7)毒蕈碱受体激动剂高剂量服用毒蕈碱M1受体激动剂占诺美林，可明显改善老年痴呆患者的认知功能和动作行为能力。但由于该药在胃肠及心血管方面的严重副作用，许多患者不能继续治疗。()中药治疗何首乌、淫羊藿、菟丝子、白术、茯苓，可能含有激动神经营养因子受体的成分，能增强神经生长因子的作用；人参、三七、枸杞子、远志、酸枣仁，可促进大脑发育、维持和改善记忆功能、延缓大脑衰老和脑萎缩。、服药注意 (1)痴呆老人常忘记吃药、吃错药，或忘了已经服过药又过量服用，所以老人服药时必须有人在旁陪伴，帮助病人将药全部服下，以免遗忘或错服。(2)对伴有抑郁症、幻觉和自杀倾向的痴呆患者，家人一定要把药品管理好，放到病人拿不到或找不到的地方。 (3)痴呆老人常常不承认自己有病，或者常因幻觉、多疑而认为家人给的是毒药，所以他们常常拒绝服药。这就需要