肺动脉高压患者肺功能及心肺运动试验特点.doc

肺动脉高压 (PAH) 是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特点的肺血管疾病。由于肺血管和外周气道解剖关系毗邻，PAH 的病理生理变化会影响外周气道的结构和功能，进而肺功能检查上会有相应的改变。目前认为 PAH 患者存在通气以及换气功能障碍，肺功能检查作为辅助检查可协助 PAH 的诊断及评估疾病严重程度。肺功能检查包括：肺容量、肺通气、生理死腔、肺泡气体分布、气道阻力、肺顺应性、弥散功能、血液气体分析及心肺运动试验 (cardiopulmonary exercise test，CPET) 等测定。现就 PAH 患者常规肺功能及 CPET 的特点综述如下。一、肺通气功能变化早期学者认为，PAH 的肺功能特点主要是肺容量正常和限制性通气障碍。对 79 例特发性 PAH(IPAH)患者开展的肺功能研究结果表明，FEV1 与用力肺活量 (FVC) 成比例的降低，FEV1/FVC 正常，肺总量降低，说明 PAH 患者存在限制性通气功能障碍，其原因可能是肺动脉的病理改变造成右心的扩大以及肺组织的顺应性降低。近年来研究结果显示，PAH 往往也存在阻塞性通气障碍。2002 年 Meyer 等对 171 例 IPAH 患者和 64 名健康人的肺功能特点进行分析，发现 IPAH 组的肺总量基本正常，残气量增加，肺活量下降，残气肺活量 (RV/TLC) 增加，从而证实原发性 PAH 存在外周气道阻塞，并且该研究结果认为阻塞性通气功能障碍与疾病的严重程度呈正相关。近期我们发现在 PAH 患者中，不仅 IPAH，还有结缔组织疾病相关的 PAH 和先天性心脏病相关的 PAH，均存在外周小气道阻塞。在不同类型的 PAH 中，外周气道受限程度依次为先天性心脏病相关的 PAH、结缔组织疾病相关的 PAH 及 IPAH。此外，结缔组织疾病相关的 PAH 同时也可表现出轻度的限制性通气功能障碍。其中，最大中期呼气流量 (maximal mid-expiratory flow，MMEF) 是反映外周小气道阻塞较好的指标。在这些 PAH 患者中，MMEF 明显低于正常人群，其中 IPAH 患者 MMEF 占预计值 % 为(59.5224.27)%，先天性心脏病患者 MMEF 占预计值 % 为(48.8927.45)%，结缔组织疾病患者 MMEF 占预计值 % 为(59.9533.92)%，MEFV 曲线的呼气相降支末段向容量轴凹陷，其末段曲线的凹陷提示小气道的阻塞，但并未观察到小气道阻塞情况和 PAH 的血流动力学、病情严重程度呈相关性。引起 PAH 患者外周小气道阻塞的原因可能是肺血管和外周气道解剖关系毗邻，PAH 时由于肺血管扩张、血管平滑肌张力增加和（或）增殖均可影响小气道的功能。另外由于 PAH 患者体内内皮素 l 水平升高，除可引起肺血管增殖外，还可促进支气管平滑肌细胞增殖和成纤维细胞增殖，导致外周小气道阻塞。Martin 等的研究结果表明，波生坦能够完全抑制内皮素受体激动剂诱导的支气管收缩，从而提示内皮素在外周气道阻塞中也起重要作用。Spiekerkoetter 等还发现吸入沙美特罗能够改善特发性 PAH 患者的肺功能、血气和血流动力学改变，该结果对进一步深入理解 PAH 患者中的外周气道受限有一定帮助，并能为 PAH 寻找新治疗靶点起一定的提示作用。二、肺换气功能变化大量研究结果表明，PAH 患者存在 DLCO 明显下降，我们发现特发性 PAH 患者的 DLCO 占预计值 % 为 (65.5919.64)%，明显劣于对照组的 (85.3219.37)%，随着心功能分级下降，DLCO 随之下降。但除此之外，肺弥散功能却和血流动力、血液学指标未见明显相关性。引起 PAH 患者弥散功能显著下降的主要原因是肌型和弹性肺动脉中膜肥厚、弹性肺动脉扩张及内膜粥样硬化使得肺泡血流灌注不佳，造成肺血管床面积减少；内皮细胞的增值会引起弥散膜的厚度增加；小气道功能的受限也会影响通气功能，综合 3 个因素最终导致弥散功能障碍，表现为 DLCO 降低。三、CPET 特点CPET 是一种评价心肺储备功能和运动耐力的无创性检测方法，可综合应用于呼吸气体实时监测技术、电子计算机和活动平板或功率踏车技术，实时检测在不同负荷下机体耗氧量和二氧化碳排出量的动态变化，从而客观、定量、全面地评价心肺储备功能和运动耐力，是目前国际上最为普遍使用的衡量人体呼吸和循环机能水平的心肺功能检查方法之一。CPET 始创于 20 世纪 50 年代，早期多用于研究呼吸系统疾病时心肺运动功能特点。1982 年 Weber 等将 CPET 应用于慢性心力衰竭患者的临床严重程度以及预后的评估。而近期的研究也越来越重视 CPET 在 PAH 的临床应用。CPET 不仅能够用于 PAH 患者运动耐力测定，为评估病情严重程度和预后提供客观依据，而且还能发现患者肺内通气灌注匹配及气体交换异常，辅助诊断卵圆孔未闭和运动导致的 PAH，并为临床医生选择合适的治疗方案（如肺移植患者的术前评估等）、评价疗效和制定肺康复运动处方提供重要的参考依据。1CPET 在 PAH 中的表现特点：PAH 患者行 CEPT 时，可表现为最大摄氧量（maximal oxygen uptake，Vo2max）、最大运动功率、氧脉搏和无氧阈呈中度至重度降低，峰值心率有所降低；而二氧化碳通气当量 (ventilatory equivalent for CO2，EQCo2或 VE/VCO2) 则显著升高，与 PAH 患者的运动病理生理改变相关。机体运动时，肺循环血量相应增加，同时肺泡增加通气量以排出生成增多的二氧化碳，以保证机体的 PaCO2和血酸碱度保持在一定水平。对于 PAH 患者，其肺循环阻力升高，使肺血流灌注受限，而肺通气功能通常无明显受限，通气增加但血流不能随之增加导致一个“死腔通气”，即 VD/VT 增加，这种变化在运动时更加明显，由此导致的低氧血症刺激颈动脉体化学感受器使肺通气显著增加。PAH 患者往往在运动早期就表现出呼吸困难或疲劳，其具体机制包括：(l) 通气血流比例失调；(2) 过早到达无氧阈，使乳酸增加，氢离子增多，从而刺激机体使分钟通气量增加；(3) 低氧血症，主要是因为肺血管床减少，流经肺的红细胞减少，或右向左分流所致。疲劳通常是由于 PAH 患者过早达到无氧阈，无氧运动触发无氧糖酵解，出现乳酸酸中毒所致。2CPET 在 PAH 早期诊断中的作用：PAH 患者预后不佳，因此其早期诊断就显得特别有价值。研究结果表明，因呼吸困难或疲劳行 CPET 的患者中，表现为呼吸储备减少，VE/VCo2、VD/VT、肺泡动脉氧分压差同时增加的患者中有 88% 右心漂浮导管试验显示肺血管阻力增高 (120 dyn.s-1cm-1)。在不明原因的呼吸困难患者中，当 AT 时的 VE/VCO260 并且呼气末二氧化碳分压 (PETCO2)20 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa) 时强烈提示存在 PAH。另外有学者提出 CPET 可用于鉴别慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者是否合并 PAH，并发 PAH 的患者的通气效率显著降低，且多伴有明显的低氧血症，表现为 VE/VCO2 较单纯慢阻肺患者显著增高，动脉氧饱和度在运动过程中进行性下降。另外，CPET 可以发现 PAH 患者在运动中出现的右向左分流现象（卵圆孔未闭的表现）。若运动中出现右向左分流现象，CPET 的典型表现是：PETCO2 突然急剧下降，与其相反的是，PETO2升高，同时 VE/VCO2和气体交换率 (RER) 急剧升高，RER 甚至可能1，血氧饱和度进行性下降。对于某些患者来说，运动试验时行肺动脉导管检查可提供很有价值的信息。例如，对于静息状态肺动脉压力临界的患者，在 CPET 过程中有可能表现为负荷相关的 PAH。这是因为，对于有肺血管病变的患者来说，由于在运动时肺血管床扩张受限，运动引起的血流量的增加即使是相对来说很小，也会导致肺动脉压的明显升高。3CPET 在 PAH 患者病情评估中的作用：目前多使用世界卫生组织 (WHO) PAH 分级及 6 min 步行距离来进行 PAH 患者病情评估，但 WHO 分级标准受主观判断影响较大，个体解读时存在很大差异。而近期的研究结果显示 6 min 步行距离不能有效准确评估 PAH 的临床预后。因此目前迫切需要一个能够全面客观的评价可疑或者确诊的 PAH 患者活动耐量的方法，CPET 在这些方面就具有很多优势。最大摄氧量 (VO2max) 和 VE/VCO2与心功能分级有良好的相关性；在血液动力学指标中，心排出量和全肺阻力与心功能仅微弱相关，而肺动脉平均压 (mPAP) 与心功能不相关；提示在对于判断疾病的临床严重程度的判断上，CPET 指标较有创的右心漂浮导管检查指标的作用更加重要。相对于仅与症状、主诉相关的心功能分级，根据 VO2max 进行量化分级更加客观、科学。4CPET 在 PAH 患者疗效评估中的作用：多项研究结果表明，经有效治疗后，尤其是肺血流动力学得到改善后，PAH 患者的 CPET 表现也会随着改善，峰值运动时 VO2、VE/VCO2和 PETCO2可作为疗效观察的敏感指标。肺血管扩张药如前列环素、伊洛前列素、依前列醇及西地那非等，均可以有效改善 PAH 患者 CPET 表现。Wensel 等发现依前列醇吸入治疗虽然可以提高峰值运动时 VO2，但不能改善静息及运动过程中的 VE/VCO2和 PETCO2。Barst 等发现内皮素受体拮抗剂西他生坦能够显著提高 Peak VO2，高剂量组 (300 mg) 与安慰剂组相比，改善率分别为 +3.1% 和 -10.1%，但是低剂量组 (100 mg) 与安慰剂组相比，Peak VO2无明显差异，同时，该药对患者的 VE/VCO2也无明显改善作用。Oudiz 等的研究结果表明，经过 4 个月的西地那非治疗患者的峰值运动时 VO2及 AT 时的 PETCO2明显增加，AT 时的 VE/VCO2明显下降。5CPET 在 PAH 患者预后评估中的作用：Deboeck 等对 136 个 PAH 患者（其中 85 个为 IPAH）的研究结果发现，对于 IPAH，6 min 步行距离和运动时的 VE/VCO2是生存率的独立预测指标。Wensel 等发现，峰值运动时 VO2 和峰值运动时的收缩压是评估原发性 PAH 预后的最强独立风险因子，若患者同时满足峰值运动时 VO210.4 mlkg-1.min-1且峰值运动时收缩压120 mmHg，则高度提示预后不良，1 年生存率仅为 23%；若不存在上述风险因子或仅有 1 项风险因子则预后较好，1 年生存率分别为 97% 和 79%。另有研究结果表明，在原发性 PAH 患者中，峰值运动时 vo210.4 ml.kg-1. min-l时，1 年及 2 年病死率分别为 50% 和 85%，当峰值运动时 VO210.4 mlkg-1.min-1时则分别是 10% 和 30%。6CPET 在 PAH 患者康复指导中的应用：CPET 在运动康复中的作用是任何检查都替代不了的，其具体作用是：运动风险评估、制定运动处方及评价运动康复效果等。以往多以运动时最大心率为标准来制定运动方案，但心率常常会受到一些药物的影响，因此以心率变化为标准的运动处方明显存在许多弊端和不足。目前比较理想的标准是运动到 AT 水平，通过持续有效锻炼以达到改善心肺功能的目的。CPET 可准确测定患者的 AT，并准确区分不同疾病患者的运动受限原因，进而提供个体化的运动处方。有病例报道显示，对两位 PAH 患者进行为期 6 周，每周 3 次，以 50% -80% 最大功率进行踏车运动训练后，其峰值运动时 Vo2、6 min 步行距离和 AT 时的功率均显著改善。7PAH 患者行 CPET 的安全性：CPET 是一项安全性较高的，无创的试验方法，根据美