236.)对1例心源性脑栓塞患者口服华法林抗凝治疗的案例分析.doc

对1例心源性脑栓塞患者口服华法林抗凝治疗的案例分析汝玲 作者简介 汝玲，女，硕士，主管药师，电话E-mail： （海南省人民医院药学部，海南，海口，570311）摘要 目的：探讨临床药师参与心源性脑栓塞患者个体化抗凝治疗方案制订的工作要点。方法：参与1例心源性脑栓塞合并人工机械瓣膜置换术后房颤患者的临床查房，审查医嘱监测国际标准化比值（INR）的影响因素，协助制订个体化华法林抗凝治疗用药方案。结果：根据患者病情特点确定个体化的抗凝强度和发生不良反应的处理策略，保证抗凝治疗方案的安全性和有效性。结论：个体化用药方案的设计是临床药师开展药学服务工作的切入点。关键词：心源性脑栓塞；华法林；案例分析心源性脑栓塞是由于心源性栓子经循环系统致脑血管栓塞，引起相应供血区的脑功能障碍，约占缺血性脑卒中的20%，是缺血性脑卒中预后较差的类型。引起左房内血液淤滞的房颤等心律失常、二尖瓣狭窄等瓣膜异常、伴附壁血栓的心梗、扩张型心肌病和人工瓣膜置换术后等都是心内血栓形成的原因。伴有心脏病史的卒中患者会有更高的卒中复发风险，所以通常对这类高危患者推荐采取口服华法林抗凝治疗以防止心源性脑栓塞的发生。不同患者对华法林的反应不一，个体差异较大。因此必须在有抗凝监测的条件下，依靠国际标准化比值（INR）个体化用药。本案例通过1例心源性脑栓塞合并人工机械瓣膜置换术后房颤患者抗凝治疗的典型病例，讨论关于抗凝治疗的必要性、抗凝强度的确定、影响华法林抗凝作用的相关因素、发生INR异常升高和出血并发症的对策等临床药师关注的重点问题。1 入院情况患者陈某，男，36岁，住院号：575297，因“突发左侧肢体乏力半天”于2011年3月12日入住我院神经内科。入院查体：体温36.8，脉搏98次/分，呼吸20次/分，血压150/90mmHg。神清，查体合作。双眼球活动自如，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏。颈无抵抗，左侧鼻唇沟变浅，口角右歪，伸舌左偏。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心率110次/分，律绝对不齐，第一心音强弱不等，二尖瓣区闻及金属瓣音，未闻及杂音。左侧上肢肌力1级，左侧下肢肌力2级，左侧肢体肌张力低，腱反射活跃。右侧肌力5级，肌张力正常，腱反射正常。左侧巴氏征阳性。既往15年前因“风湿性心脏病”在我院行心脏瓣膜换瓣术，术后长期口服华法林治疗，现每天2.5mg。1年前患脑栓塞，治疗后未留后遗症。3月11日我院急诊心电图提示：1、快速性心房纤颤；2、ST、avF水平压低0.05mv。颅脑CT（发病后1小时）提示未见异常。初步诊断：1、脑栓塞；2、风湿性心脏病，二尖瓣金属瓣膜置换术后，心房纤颤。入院后即给予华法林抗凝、雷贝拉唑保护胃粘膜、甘露醇脱水降颅压、依达拉奉清除自由基、胞二磷胆碱营养神经、尤瑞克林改善循环及对症支持治疗。2 抗凝治疗过程患者入院即给予华法林口服抗凝治疗，初始剂量为2.5mg, qd，将抗凝强度（INR）维持在1.52.5，用药前查INR为1.9。入院第2天查血常规提示白细胞计数24.31109/L，中性粒细胞百分比为84.84%，肾功能、电解质、血脂、血糖未见异常，肝功能谷丙转氨酶（ALT）259U/L，谷草转氨酶（AST）204U/L，胸片提示双肺纹理增粗。根据患者有发热、吞咽呛咳和双肺少量湿罗音，并结合血常规和胸部影像学检查结果，考虑患者并发吸入性肺炎，当天开始给予头孢唑肟抗感染治疗，同时根据心血管内科会诊建议加用比索洛尔控制心率、厄贝沙坦降压、呋塞米和螺内酯利尿减轻心脏负荷。第4天查INR为2.6，尿常规提示尿红细胞640个/ul，潜血2+，蛋白3+，复查颅脑CT提示右侧基底节区出血，右颞顶叶大片状低密度影，考虑梗塞可能性大。因患者出现血尿和梗塞灶出血，当天开始停用华法林。第5天查INR为4.3。第6天INR为5.8，复查颅脑CT提示与旧片比较，右侧基底节区出血、右颞顶叶大片梗塞大致同前。当天加用舒肝宁护肝治疗。第7、8、9、10天测得INR分别为5.3、3.2、2.2、1.7，复查血常规提示白细胞计数11.38109/L，中性粒细胞百分比为74.34%，肝功能ALT80U/L，AST36U/L。从第10天开始重新给予华法林抗凝治疗，起始剂量为1.25mg，qd，根据INR监测情况调整华法林剂量，使INR稳定在2.5左右。患者病情稳定，左侧肢体肌力恢复良好，尿常规和肝功能正常。3 案例分析3.1 抗凝治疗的必要性 心房纤颤是卒中的重要危险因素。抗凝的华法林和抗血小板的阿司匹林是房颤患者抗血栓治疗的常用药物。2006年美国心脏病学会和欧洲心脏学会联合公布的新版心房颤动治疗指南首次提出应根据脑卒中的危险分层来选择抗凝策略1，对有任何一项高危因素或一项以上中度危险因素的房颤患者要求必须使用华法林抗凝治疗，其他情况推荐使用阿司匹林抗血小板治疗。采用的高危因素包括既往血栓栓塞病史(包括脑卒中，短暂性脑缺血发作病史，其他部位的栓塞病史)、风湿性心脏病二尖瓣狭窄和瓣膜置换术后。该患者已确诊心房颤动，既往1年前有脑栓塞病史，曾因风湿性心脏病行二尖瓣金属瓣膜置换术，具备指南中提到的高危因素，因此应给予口服华法林抗凝治疗，防止血栓蔓延和心脏新的栓子形成，加强脑栓塞的二级预防。3.2 抗凝治疗强度的确定 抗凝药物治疗前应对患者血栓栓塞的危险因素和出血危险进行评估，寻求抗凝防栓塞与出血风险的平衡点，确定个体化的抗凝强度。该患者曾行二尖瓣金属瓣膜置换术，术后为避免发生血栓栓塞事件长期口服华法林抗凝治疗。美国胸科医师协会在2001年推荐的指南中提出二尖瓣置换INR控制在2.53.52，但是依照美国的抗凝标准我国人群却表现出较高的出血率，可能由于东、西方人群对药物的敏感性和代谢存在差异所致。所以近10年来国内医院普遍采用较低强度的抗凝标准，要求INR大致控制在1.52.5。患者既往1年前曾患脑栓塞，本次又因急性脑栓塞入院治疗，在不长的时间间隔内反复发生血栓栓塞事件，并且合并心房颤动这样的高危因素，治疗组认为患者长期以来将INR控制在1.52.5可能不足以预防血栓栓塞事件的发生。但是瓣膜术后具有血栓栓塞高危因素的患者（如合并房颤、左室功能低下、有血栓栓塞史或高凝倾向等）在抗凝治疗中是否提高抗凝强度还存有争议，国内房颤抗凝指南推荐瓣膜病性房颤且年龄75岁，口服华法林，维持INR在2.03.0之间，置换金属瓣膜的房颤患者应维持INR在2.5以上3-4。患者入院时病程短，尚处于脑栓塞急性期，且颅脑CT提示梗死面积大。根据我国急性缺血性脑卒中诊治指南5，心源性脑栓塞、大面积脑梗死、应用抗栓药物（尤其是抗凝药物）会增加出血转化的风险，因此该患者出血风险较大。经过充分权衡患者血栓栓塞的风险和出血风险，治疗组认为患者在脑栓塞急性期的INR控制目标为2.0，急性期过后的INR控制目标为2.5。因为患者入院时急查INR为1.9，所以入院后仍维持患者既往抗凝治疗方案，即华法林2.5mg，qd。3.3 患者INR值异常变化并发生梗塞灶出血和尿血的原因 患者本次发病前长期口服华法林抗凝治疗，入院时急查INR为1.9，入院后仍延用患者既往抗凝治疗方案。入院后第4天查INR为2.6，并出现梗塞灶出血和尿血，当天停用华法林。此后2天INR值仍持续上升，直到第7日才开始出现回落。患者华法林用量不变而INR异常升高并发生出血并发症，停用华法林后INR仍持续上升，考虑有相关因素导致华法林抗凝作用增强，分析如下：3.3.1 心源性脑栓塞的临床特点 心源性脑栓塞容易发生梗死后出血转化，尤其大面积脑梗死出血风险更大。早期出血多发生于发病后的648 h，特别是1224 h，是由于梗死区血液再灌流所致。晚期出血多发生于发病57天时，可能性是梗死水肿减轻后侧枝循环建立，由于管壁发育不全，血液再灌流后，冲击破裂，引起梗死性出血。所以该患者由于自身病情特点导致其对华法林的敏感性增高，从而引起INR异常波动和出血并发症的发生。目前心源性脑栓塞的抗凝治疗时机尚有争议，一般认为大面积脑梗死在发病2周后复查颅脑CT，没有出血者可应用抗凝剂。该患者有瓣膜置换术后和心房颤动等卒中高危因素，为了预防卒中后早期血栓栓塞事件的复发，治疗组采取了发病后维持抗凝治疗的策略，但是这一治疗方案导致了不良结果的发生。当初是否应该减量使用华法林维持更低强度的抗凝治疗，或者在急性期暂时使用阿司匹林进行抗栓治疗，又或者先暂停抗凝治疗，在急性期后才重新开始抗凝治疗，这些问题需要我们在临床实践中进一步探索和积累经验。3.3.2 肝功能异常对华法林抗凝作用的影响 患者入院后第2天查ALT和AST异常升高，考虑为脑损伤后应激性肝损害。肝功能异常可增强华法林的抗凝作用，其机制在于：一、华法林的抗凝作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用，其阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，致使凝血因子、的羧化作用产生障碍，导致产生无活性的凝血因子，从而抑制血液凝固6。肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所。肝功能异常患者肝脏合成功能下降，维生素K依赖的凝血因子合成减少，使华法林作用加强；二、华法林几乎完全通过肝脏代谢，肝功能异常时药物代谢清除减慢，华法林在体内蓄积，作用增强。3.3.3 发热对华法林抗凝作用的影响 该患者入院后第2天开始出现发热，经过抗感染治疗，入院后第7天患者体温才恢复正常。发热可以使机体对华法林敏感性增加，华法林作用增强7，其机制可能是发热时机体处于高代谢状态，患者维生素K依赖的凝血因子分解代谢增加。3.3.4 广谱抗生素对华法林抗凝作用的影响 患者入院后第2天因吸入性肺炎开始使用头孢唑肟抗感染治疗。头孢唑肟属于第三代头孢菌素，可以杀灭肠道菌，使产生维生素K的肠道菌群数量减少，抑制肠道细菌产生维生素K而影响凝血酶原合成，与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强8。3.4 发生INR异常升高和出血并发症的对策 2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要指出：对于升高的INR值，可以通过停用华法林给予维生素K1输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制剂这三种方法予以降低，而第三种方法往往也是最为有效的方法。该患者在入院后第4天发生了最严重的出血并发症颅内出血，同时合并有血尿，这时立即停用华法林是合理的选择。此后2天INR继续升高，最高达5.8。是否需要采取上述第二或第三种方法使INR迅速下降避免出血并发症加重是我们需要面对的紧迫问题。考虑到患者为血栓栓塞高危患者，使用第二或第三种方法可能加大血栓形成的风险，经过仔细权衡我们决定暂不予处理，密切监测患者是否出现头痛、呕吐、血压异常增高等征象并复查颅脑CT了解颅内出血灶的动态变化，根据病情变化情况再决定是否采取相应的处理措施。结果复查颅脑CT提示出血灶未出现扩大，患者病情亦稳定，INR逐渐下降。由此可见，在华法林抗凝治疗发生并发症时应该综合评估栓塞和出血的风险，根据患者的具体情况确定最合理的治疗策略。4 小结华法林是目前最有效的抗凝药物，尚无其它药物能替代它的作用。但华法林又是一个有很多问题的药物，该药的治疗时间窗窄，个体之间敏感性差异较大，量效关系易受遗传、病种、药物和食物等因素的影响。因此必须在有抗凝监测的条件下，依靠INR值个体化用药。在用药过程中，应注意各种因素对抗凝作用的影响，充分权衡血栓栓塞和出血的风险，根据患者具体情况制定个体化的治疗方案，从而更好地发挥华法林药效，保障用药安全。参考文献1 Fuster V，Ryden LE，Cannom DS，et a1ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for 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