医用生物降解塑料.pdf

综述 文章编号 100523360 2004 20220053205 医 用 生 物 降 解 塑 料 刘志民 牛艳华 吴智华 四川大学高分子科学与工程学院 四川 成都610065 摘 要 综述了医用生物降解塑料的降解机制 种类及发展趋势 关键词 生物降解塑料 降解 医用 中图分类号 TQ32 文献标识码 A 收稿日期 2003208221 前言 医用生物降解塑料是生物医用材料中最重要的一 类 是指那些在植入人体并经过一段时间后 能逐渐被 分解或破环的塑料 被植入的这种异物在完成使命后 会自动分解成无毒无害的物质 从体内排出 此类塑料 是适应医学应用的需要而发展起来的 许多医学植入 装置 如矫形装置和药物控释制剂等 只是短期或暂时 起作用 若作为异物继续留在体内 就有长期释放毒性 的潜在危险 需要手术取出 此外 近年发展起来的组 织工程 对于细胞构成复合体的生物材料要求更高 而 生物降解塑料在体内生理环境下可逐步降解或溶解并 被机体吸收代谢 因此不需要再次手术取出 此外 大 部分医用生物降解塑料的组成单元或降解产物是生物 体内自身存在的小分子 比非降解材料具有更好的生 物相容性和生物安全性 医用生物降解塑料是近30多年迅速发展的新兴 材料 自1967年 Schmitt E1E1 1 首先获得可吸收缝线 专利开始 尤其近10多年 随着药物控释和组织工程 技术的发展 医用生物降解塑料得到迅速发展 其应用 范围涉及到几乎所有非永久性的植入装置 表 1 1 降解机制 医用生物降解塑料在体内的降解和吸收是受生物 环境作用的复杂过程 包括物理 化学和生化因素 物 理因素主要是外应力 化学因素主要有水解 氧化及酸 碱作用 生化因素主要是酶和微生物 由于植入体内的 塑料主要接触组织和体液 因此水解 包括酸碱作用和 自催化作用 和酶解是最主要的降解机制 2 3 表1 医用生物降解塑料应用类别及实例 应用类别应用实例 心血管植入物心脏合瓣膜 血管植入物 起搏器 支架 整形和重建植入物丰乳或重建 上颌面重建 矫形外科假肢髋关节 骨折固定 人工骨 眼系统隐形眼镜 人工晶体 牙科植入物义齿 防龋涂料 神经植入物脑积水分路 蜗状植入物 体外循环装置氧合器 透析器 血液分离器 导管导尿管 脑积液导管 药物释放控制装置片剂或胶囊涂层 经皮体系 微囊植入物 普通外科缝线 外科制品 粘合剂 血液代用品 诊断制品免疫微囊 111 水解机制 塑料在生物中的降解 首先被水解或氧化降解为 小分子 然后再被吸收排泄 大量研究表明 医用生物 降解塑料的降解主要是水解 水解降解过程可以被酸 碱或酶催化 高分子量固态塑料装置从植入体内到消失 是由 不溶于水的固体变成水溶性物质 这个过程称为溶蚀 植入装置溶蚀 宏观上是装置整体结构被破坏 体积变 小 逐渐变为碎片 最后完全溶解并在植入部位消失 35 2 Sum1 160 April 2004 塑 料 科 技 PLASTICS SCI1 可用常规方法加工成型 具 有与合成材料相当的物理力学性能 不引起异体免 疫反应 迄今为止能完全满足这些条件的天然材料很 少 但一些天然材料经过适当的化学改性或与合成材 料复合便可以广泛应用于临床医学中 典型的材料有 胶原蛋白 纤维蛋白 甲壳素 壳聚纤维素衍生物 主要 用做可吸收缝线 药物控释载体 人工皮肤 组织修复 和替代 组织隔离膜等 312 合成生物降解塑料 与天然塑料相比 合成塑料具有原料来源丰富 结 构和性能可人为地修饰和调控等优点 近20年来发展 迅速 这类塑料从化学结构上分 主要有三类 侧链 带有易水解基团的聚合物 水解后生成羟基 羧基等亲 水性侧基 这些新的基团使聚合物变的易溶于水 立体交联固化的水溶性高分子 植入人体内交联基团 被水解 还原为水溶性聚合物 主链中含有易水解 链段的聚合物 这些链段被水解后 大分子链断开 降 解为溶于水的齐聚物或单体 第三类是研究最多而且 用途最广的可降解生物材料 其优点是 原始分子量可 以很高 有良好的力学性能 随着聚合物水解变为水溶 性片断后 逐步从体内排出 具有可预测的降解吸收速 度 这类材料在医药和外科中已有多方面的应用 45刘志民 等 医用生物降解塑料 4 典型的合成生物降解塑料 411 聚羟基乙酸和聚乳酸 聚羟基乙酸 PG A 和聚乳酸 PLA 是最典型的合 成生物降解塑料 PG A由乙交酯开环聚合制取 降解后 生成羟基乙酸 PLA由丙交酯开环聚合制备 降解后生 成乳酸 由于乳酸和羟基乙酸都是体内三羟酸循环的 中间代谢物 且吸收和代谢机理已经明确其具有可靠 的生物安全性 因而聚乳酸和聚羟基乙酸作为第一批 可降解吸收材料被美国FDA批准用于临床 是迄今研 究最广泛 应用最多的合成生物降解塑料 41111 聚羟基乙酸及其共聚物 PG A可熔融纺丝加工成高强度纤维 开始是专为 可吸收缝线而研究的 由它制成了第一个合成可吸收 缝线 Dexon Dexon在体内两周后仍能保留50 以上 的原始强度 4个月左右可完全吸收 用PG A制作的内 植骨钉已有商品 也有人研究用PG A纤维编织人工血 管和组织修复网架 还试用PG A制作内置血管夹和吻 合钉 但都未成功 主要原因是它们过早失去强度 7 由于高结晶度和难溶解性 PG A均聚物不适于做药物 控释载体 以PG A为主结构与其他聚合物共聚可大大改善 物理性能 最成功的共聚物是羟基乙酸与乳酸形成的 无规共聚物 PLG A 8 可在较低温度下加工成纤维 因此更有利于制作手术缝线 用它制成的第二代合成 可吸收缝线在体内维持有效强度的时间增长 而完全 吸收的时间变短 90 天可完全吸收 是更优良的可吸 收缝线 PLG A的性能和组成关系具有重要的理论和使用 意义 其性能变化与组成不是简单的线性关系 9 因为 两种单体无规共聚破坏了原均聚物的分子规整性 结 晶度大大降低乃至完全失去结晶性 组成各为50 的 共聚物分子 达到最大限度的无规结构 完全变成无定 形态 因此各种性能变化出现转折 例如 在50 50时 降解速度最快 比两个均聚物降解速度快得多 PG A均 聚物不溶于普通溶剂 但当PLG A中G A的比例降低到 50 时 共聚物可溶于一般的有机溶剂 10 11 41112 聚乳酸及其共聚物 聚乳酸有两种立体规整型构型 右旋聚乳酸和左 旋聚乳酸 前者具有优良的力学性能并且降解吸收时 间很长 一般3 315年 适用于承载的装置 是制作 内植骨固定装置的理想材料 后者分子中的不对称碳 链为非规整结构 是无定性共聚物 降解和吸收速度较 快 一般为3 6个月 有利于药物均匀分布在基质中 适用于药物控释系统 主要做药物控释的载体和软组 织修复材料 人们已经在人和动物体内的不同部位 皮下 肌 肉 静脉和骨内 以不同形式 如微粒 纤维 棒 膜等 深入研究了PLA PFA均聚物以及两者共聚物的生物 学性能 12 这些材料都呈现出良好的生物相容性 此 外 还具有可调节的物理和力学性能 即通过两种单体 的无规共聚 嵌段共聚以及通过选择不同的立体异构 和不同配比 可得到一系列性能随结构变化的材 料 13 412 聚已内酯 聚已内酯 PCL 商品首先是由Union Carbide推出 作为工业聚氨酯原料和可被生物降解的一次性容器 美国的Pitt 14 于70年代初提出用PCL作为药物控释 载体 并对其药物通透性和生物降解性进行了系统研 究 近30年的研究表明 聚已内酯及已内酯单体都无 毒并具有良好生物相容性 PCL在生理环境中可水解 降解 低分子量碎片可被吞噬细胞内吞并在细胞内降 解 与PG A和PLA有类似的组织反应和吸收代谢过 程 PCL与PLA共聚或共混后降解速度明显加快 Pitt 14 等人详细研究了共聚物的降解行为 发现它的降 解速度随共聚物中乳酸组分的增加而加快 PCL的一个重要特征是对小分子药物有很好的通 透性 在生物降解聚酯材料中 PCL的药物通透性最 好 例如 15 对于孕酮的通透性 PCL是PLA的105倍 由于PCL兼具有可生物降解性和良好的通透性 所以 主要用作控释载体 特别是作可溶蚀的扩散星控释装 置 另一个重要的应用是可降解长效抗生育制剂 还可 制成微球 微胶囊 膜 纤维 棒状以及纳米离子等制 剂 PCL可与其它聚酯嵌段和接枝共聚 形成具有多 组分微观相分离结构特征的聚合物 例如 16 PCL与聚 乙二醇或聚四氢呋喃共聚生成两亲性嵌段共聚物 用 于改善共混体系的界面作用 使本来不能共混的两组 分形成均匀的多相共混体系 赋予材料特殊的物理和 力学性能 413 聚 羟基丁酸酯和羟基戊酸酯 这类聚合物是由微生物合成的可降解聚酯的典型 55刘志民 等 医用生物降解塑料 例子 具有很好的生物相容性 它们属于聚羟基烷基酸 酯 PHA 家族 聚 羟基丁酸酯 PHB 是这个家族中 结构最简单也是研究最多的一种 PHB在体内可降解 为D 3 羟基丁酸 后者是人体血液中的天然物质 这也是PHB作为生物材料的重要原因 PHB均聚物是高结晶态和强疏水性材料 在体内 降解很慢 完全吸收需要几年时间 性能非常脆 一般 没有实用价值 PHB与聚羟基戊酸酯 PHV 的共聚物是具有低结 晶度 高柔软性并易于加工的材料 使用价值很高 PHB PHV共聚物已经有产品出售 商品名为Biopol Biopol是一系列不同材料组成的 其中PHV的含量最 高不超过30 PHB PHV为89 11的共聚物是强度和 韧性达到最佳的匹配 能满足许多不同使用的需 要 17 这类聚合物正在研究的医学应用包括药物控释 缝线 人工皮肤等 18 414 聚酸酐 聚酸酐首次问世是1909年 由于容易水解 未获 应用 然而正是因为它具有水解不稳定性 80年代以 后被成功地用来开发可降解的植入医用材料 1983 年 Langer 19 提出用聚酸酐作药物控释基质 并对其性 能和应用进行了深入研究 聚酸酐是以表面溶蚀方式降解的材料 即当材料 的憎水性很强时 水分子很难渗透进材料的内部 只有 材料表面的分子有机会与水接触 此时 如果大分子链 中含有极易水解的化学键 则与水接触的表面分子很 快降解 形成一层一层从外到内的溶蚀形式 20 21 聚酸酐的生物相容性很好 主要用于药物控释载 体 22 由于水分子不渗透 聚酸酐能很好地保护包埋 的生物物质不受体内环境的破坏 因此特别适于释放 不易扩散的大分子生物活性药物 如蛋白 多肽等 聚酸酐可用于pH响应性智能释放体系 也可以 通过加入适当的酸性或碱性助剂调解降解速度及药物 释放速度 到目前为止 聚酸酐主要用于制作表面溶蚀 型控释制剂 5 发展趋势 511 加快生物降解材料的实用化 进一步改善已经用于临床的材料架构 以适应 更多的需要 例如随着药物控释和组织工程的发展 需 要使已有的生物降解塑料 如聚乳酸和聚羟基乙酸 具 有反应活性和亲水性 深入研究正在向临床应用过渡的塑料的降解 行为 毒理学行为及其他相关性能 使其尽快达到实用 水平 512 具有特殊性能的塑料 设计和合成新的具有特殊性能的塑料是对材料学 未来的挑战 目标是应用已有的信息和经验进行材料 的分子设计 例如低模量 高柔顺性 高强度的可降解 塑料目前仍是空白 这类材料研究成功后可用于制作 高柔顺性单丝手术缝线 也可用于制备高柔顺性导管 513 降低研究费用 如何降低医用降解塑料的研究费用 是生物材料 研究的新课题 为了达到这个目的 仿生设计提供了一 个相对合理的途径 例如仿照自然界合成生物大分子 的模式 从细胞到人类 所有蛋白质从20个L 氨基 酸单元衍生的 蛋白质的多样性主要靠重复单元的组 成 序列和侧基的变化实现 如果在设计和合成新的材 料是仿照这个模式 可能会得到事半功倍的结果 参考文献 1 Schmitt E1E1 and Polistina R1A P 1U1S13297033 1967 2 Schindler A Jeffcoat GL Pitt C G1Biodegradable polymersfor sustained drug delivery J 1Journal of Controlled Release 1977 251 2891 3 G ibbones D F1Tissue response to reasorbable synthetic polymers J 1Advanced Drug Delivery Reviews 1992 97 1041 4 Menei P Daniel V Benoit J P1Biodegradation and brain tissue reaction to poly DL lactide co glycolide microspheres J 1 Biomaterials 1992 14 470 4781 5 Pitt C G Schinder A1Capronor a biodegradable delievery systemfor levonorgestrel J 1Biomed1Mater1Res 1984 64 8371 6 宋存先 王彭延 孙洪范 1 聚乙内酯体内降解吸收和排泄 J 1 生物医学工程学杂志 2000 17 1 251 7 Bostman O M1Absorbable implants for the fixation of fractures J 1Bone Joint Surg 1991 73 148 1531 8 Harkashi J S Ou J Langer R1Poly L lactic acid co amino acid graft copolymers A class of functional biodegrad2 able biomaterials J 1Biomed1Mater1Res 1996 93 1021 9 Pitt G I1Poly caprolactone and its copolymers M 1Poly2 meric Biomaterial Dumitriu S ed1 1New Y ork Marcel Deck2 er Inc1 1994 71 1191 10 G1E1Visscher R1L1Robin H1V1Manlding et al1Biodegr2 adation of andtissur reaction to 50 50Poly DL Lactide co 65刘志民 等 医用生物降解塑料 glycolide microcapsules J 1Biomed1Mater1Res1 1985 19 349 3651 11 L1R1Beck T1R1Tice1Long Acting Steroid Contraception M Raven Press New Y ork 1983 175 1991 12 Dhall G I1Phase clinical trial with biodegradable subder2 mal contraceptive implant Capronor J 1Contraception 1991 44 4 409 4171 13 Song C X Feng XD1Synthesis of ABA triblock copolymers of caprolactone and lactide J 1Macromolecules 1984 17 2764 27691 14 Pitt C G1Applications of new biomaterials J 1Pharmacol 1990 59 1731 15 Adranov A K Payne L G1Protein release from polyphosp2 hazene matrices J 1Advanced Drug Delivery Reviews 1998 31 185 1951 16 Nathan A K ohn J1Amino acid derived polymers M 1Bio2 medical Polymers Designed to Degrade Systems Shlaby S W ed1 Munich Vienna New Y ork Hanser Publishers 1994 117 1511 17 Pulapura S Li C K ohn j1Structure property relationshipsfor the design of polyiminocarbonates J 1Biomaterials 1990 11 666 6781 18 Domb A1Biodegradable polymers as drug carriers 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