直肠癌术前放化疗后完全缓解病人的处理.pdf

中国实用外科杂志 2014年 1 月 第 34 卷 第 1 期 普通外科进展 文章编号1005 2208 2014 01 0033 04 直肠癌术前放化疗后完全缓解病人的处理 苏向前 杨宏 摘要 术前同步放化疗后行全直肠系膜切除 TME 是目 前局部进展期直肠癌的标准治疗方案 有关研究已证实 术前同步放化疗可使肿瘤缩小并降期 从而提高肿瘤的手 术切除率 降低局部复发率 并提高病人的保肛率 然而 直肠癌根治手术伴随而来的是较高的并发症发生率和死 亡风险 并且可能严重影响病人术后生活质量 鉴于术前 同步放化疗可获得较高的肿瘤缓解率 一些学者提出对于 放化疗后临床完全缓解的病例 可行局部切除的微创手术 或仅给予密切观察的观点 关键词 直肠癌 术前放化疗 完全缓解 等待观察 局部 切除 中图分类号 R6文献标志码 A Management of complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancerSU Xiang qian YANGHong KeyLaboratoryofCarcinogenesisand Translational Research Ministry of Education Department of Minimally Invasive Gastrointestinal Surgery Peking University Cancer Hospital Institute Beijing 100142 China Correspondingauthor SUXiang qian E mail suxiangqian AbstractNeoadjuvant chemoradiotherapy CRT followed by radical surgery including total mesorectal excision TME is standard treatment in patients with locally advanced rectal cancer The benefits of neoadjuvant CRT have been well documented and include tumor regression and downstaging associated with increased tumor respectability reduced local recurrence and a higher rate of sphincter preservation Radical surgery for rectal cancer carries a high risk of morbidity and mortality and can also greatly detract from a patient s quality of life In light of the significant response rates that can be achievedwithpreoperativeCRT somescholarshave suggested limiting further surgical therapy to local excision alone or to observation for patients with clinical complete response cCR Thisarticlesummarizesthelatest developmentofmanagementstrategiesforcomplete responders after neoadjuvant CRT for rectal cancer Keywordsrectal cancer neoadjuvant chemoradiotherapy complete response wait and see local excision 目前 局部进展期中低位直肠癌 T3 4或N1 2 标准 治疗方案是术前同步放化疗后行符合全直肠系膜切除 TME 原则的根治性手术 可有效实现肿瘤降期 提高手术 切除术 降低局部复发率 延长病人的存活期 同时也可增 加保肛率 改善病人术后生活质量 Maas等 1 研究显示 15 20 的术前接受同步放化疗直肠癌病人可达病理完 全缓解 pathological complete response pCR 即切除的直肠 和区域淋巴结均无癌细胞残留 而疗效达pCR病人的预后 明显好于非 pCR 者 5 年无病存活率分别为 83 3 和 65 6 同样 Martin等 2 对16项研究共计3363例直肠癌 病例进行荟萃分析显示 pCR病人的5年总存活率和无病 存活率分别为90 2 和87 0 明显优于未达pCR的病人 而局部复发率和远处转移率仅为0 7 和8 7 因此 对于 达到pCR的病人 部分学者提出或许可以避免外科手术的 观点 即所谓 等待观察 wait and see 治疗模式 另外一 些学者则认为可行更加微创手术 仅将原发灶局部全层切 除 上述观点均引发学术界的激烈争论 争论的焦点主 要在于放化疗后肿瘤是否达pCR 不经手术切除通常很难 判断 而通过系统检查提示临床完全缓解 clinical complete response cCR 的病例与pCR之间仍然存在一定差异 因 此 TME仍然是直肠癌放化疗后的主流选择 近年 等待 观察 和微创手术在直肠癌放化疗后的应用报道日渐增 多 通过选择合适病例 甚至可获得与传统根治手术相近 的远期效果 本文将对这些新的治疗理念作一简要介绍 1直肠癌放化疗后获cCR病人的非手术治疗 对于放化疗后cCR的直肠癌病人 标准治疗仍是手术 切除原发病灶 理论上可避免瘤床癌细胞的残留 但手术 毕竟伴随着并发症和死亡的风险 特别是对于高龄体弱 基础疾病多的病人 手术风险将进一步增加 此外 对于 肿瘤位置偏低 无法保留肛门的病人 术后将面临生活质 量的严重下降 因此 对于有确凿证据提示cCR的病人 若 基金项目 国家自然科学基金项目 81272766 首都临床特色 应用研究 Z121107001012130 作者单位 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠 肿瘤微创外科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 北京100142 通讯作者 苏向前 E mail suxiangqian 33 中国实用外科杂志 2014 年1 月 第 34 卷 第 1 期 能在不增加肿瘤复发 不影响病人生存的前提下 避免或 推迟外科手术 必能在一定程度上减少治疗的风险 减轻 病人的痛苦 这便是 等待观察 治疗策略的潜在优势 1 1 等待观察 治疗模式的研究进展目前关于 等待观 察 治疗模式的报道相对较少 主要来自于欧美国家 巴 西学者Habr等 3 是探索 等待观察 非手术治疗策略的先 驱 最早在2004年发表的文章中将 等待观察 的治疗模式 应用于放化疗后获cCR的低位直肠癌病人 该研究共报道 265例低位直肠癌 cT2 4 病人接受了以5 FU为基础的术 前同步放化疗 放疗剂量为50 4 Gy 治疗结束8周后进行系 统临床评价 其中71例 26 8 达cCR 对这部分病人未行 根治手术 而是给予严密观察随访 平均随访57 3个月 仅 2例 2 8 肠腔内复发 3例 4 2 远处转移 5年总存活 率和无病存活率分别高达100 和92 而临床评价未达 cCR的194例病人则接受根治手术 术后病理证实为pCR 者22例 8 3 这部分pCR病人5年总存活率和无病存活 率分别为88 和83 与非手术组相比未见明显优势 随 后 Habr 等 4 进一步扩大样本量 共 361 例低位直肠癌 cT2 4 病人接受术前同步放化疗 临床评价达cCR并维 持12个月以上者99例 27 4 对这部分病人给予 等待 观察 的治疗策略 平均随访59 9个月 其中13例 13 1 肿瘤复发 5例为肠腔内复发 7例为远处转移 1例为局部 复发伴远处转移 5 年总存活率和无病存活率分别高达 93 和85 疗效满意 在此基础上 荷兰学者Maas等 5 首先开展了评价 等 待观察 治疗模式可行性和安全性的前瞻性对照研究 该 研究具有非常严格的病例入选标准及随访计划 综合应用 MRI 肠镜活检等多种手段进行临床评价 制定了目前较为 严格的cCR评价标准 根据这一标准 研究组为21例同步 放化疗后获cCR的病人 平均随访25个月 对照组为20例 放化疗后加行TME 最终病理证实为pCR的病人 平均随 访35个月 结果显示研究组仅1例病人在随访22个月后 出现肠腔内复发 再予内镜下补救切除后获根治 其余病 人均无病生存 2年总存活率和无病存活率分别为100 和 89 对照组虽无局部复发病例 但1例病人死于造口还 纳的并发症 2 年总存活率和无病存活率分别为 91 和 93 此外 研究组在肠道功能和排便控制方面均明显优 于对照组 并且避免了TME可能为病人增加的风险 由于 该研究病例数较少 随访时间偏短 因此 在局部复发和远 期生存方面尚缺乏说服力 Dalton等 6 回顾分析了49例同步放化疗的直肠癌病 例 在治疗结束后6 8周通过MRI进行临床评价 其中12 例 24 4 判断为cCR 但有6例经活检证实肿瘤残留 并 在平均间隔24周后接受根治手术 其余6例在平均随访 25 5个月后仍然无病生存 推迟手术的6例病人与放化疗 结束后早期手术的30例病人 评价未达cCR 相比 并未增 加远处转移的发生率 这项研究虽然样本量较小 但基于 目前直肠癌放化疗后 等待观察 治疗模式相关文献仍然 偏少的现状 其研究结果仍然令人鼓舞 Smith等 7 最新报 道了32例直肠癌病人在同步放化疗后评价为cCR 后期给 予非手术方式治疗 中位随访28个月后 6例局部复发 中 位复发时间为11个月 其中3例伴发远处转移 1例为同时 性 2例为异时性 局部复发的6例病人在接受补救性 TME后 均未再次出现局部复发 仅1例死于远处转移 而 对照组为57例 22 放化疗后经根治手术证实为pCR的 直肠癌病人 中位随访43个月 无一例局部复发 虽然非 手术治疗组较手术治疗组具有更高的局部复发率 21 和 0 但2年总存活率 97 和100 及无病存活率 88 和 98 两组间差异并无统计学意义 换来的却是81 26 32 的病人避免了不必需的外科手术 1 2直肠癌放化疗后cCR的判断标准在上述研究中 针 对放化疗后达cCR的直肠癌病人 等待观察 治疗模式取 得了令人满意的临床疗效 但其执行的难点及要点在于病 例的合理选择 即如何对cCR进行准确判断 包括采用何种 评价手段 选择何时评价以及制定什么样的评价标准 Habr等 3 4 通过直肠指诊 直肠镜检查 对可疑病灶活检等 手段进行临床评估 只要有溃疡残留或活检阳性均认为未 达cCR 随后 Habr等 8 在2010年发表的文章中进一步明 确了cCR的评价标准 特别提出存在以下征象者有助于判 断肿瘤是否达cCR 如病灶区域直肠黏膜显著变白 出现明 显的毛细血管扩张 在无阳性发现的基础上直肠壁的柔软 性轻微减损等 与此同时 提出以下征象可能提示肿瘤残 留 如伴或不伴中心坏死的深溃疡 不规则的浅溃疡 可触 及的结节及明显的肠腔狭窄等 作者提出只有严格规范 cCR的判断标准 选择合适的病例 才能更好地理解 等待 观察 策略在直肠癌治疗中的重要价值 在Maas等 5 的研究中 cCR的判断标准更加严格 需同 时满足下述5项条件才能认定为cCR 原发灶体积明显缩 小且无肿瘤残留 或仅残留组织纤维化 核磁DWI图像中 呈低信号 MRI评价未发现可疑淋巴结 内镜检查未发现 肿瘤 或仅残留小的红斑状溃疡或瘢痕 在瘢痕 溃疡处或 原发肿瘤部位取活检 病理证实无癌细胞残留 直肠指诊 未扪及肿物 如果病人不符合其中任何一项 则认为肿瘤 未获完全缓解 在如此严格的标准之下 该研究仅有1例 病人在随访22个月后出现局部复发 其余20例平均随访 25个月均获无病生存 相反 Smith等 7 的研究对cCR的判 定则较为宽松 只要直肠指诊未触及肿块 并且内镜检查 无可见病灶即可判定为cCR 这一标准虽然临床操作较为 简单 但伴随而来的是cCR组较高的局部复发率 21 因 此其标准仍缺乏严谨 存在争议 直肠癌放化疗后的最佳评价时间目前尚无定论 现有 研究主要集中在治疗后6 8周 3 6 而Smith提出若将评估 时间延长至10 12周 可使更多对治疗敏感的肿瘤充分降 期而获cCR 在此基础上 Smith等 7 提出了两阶段的评价 策略 即在放化疗结束后6 7周进行初次评价 若肿瘤已获 cCR 则予以 等待观察 若肿瘤降期效果欠佳 则考虑手 34 中国实用外科杂志 2014年 1 月 第 34 卷 第 1 期 术治疗 但对于部分肿瘤缓解非常明显 却未达cCR标准的 病例 可在治疗结束后10 12周再次评价 这样部分初次评 价仅残留小的结节 溃疡的病例可继续消散 从而增加临 床缓解率 1 3 等待观察 治疗模式尚缺乏高级别证据支持当前 有关 等待观察 的报道主要见诸一些回顾性研究 其病例 选择主要为病人一般状况差 不耐受根治手术或肿瘤位置 低 病人保肛意愿强 而对照组多数为根治手术后证实为 pCR的病例 因此 研究病例的选择本身便存在偏倚 此 外 由于 等待观察 治疗模式并未得到学术界的广泛认 可 设计随机对照研究或将面临伦理学困境 故暂时无法 获取更高级别的循证医学证据 国内有关直肠癌放化疗 后获cCR而实行 等待观察 治疗模式的研究尚无报道 肖 毅等 9 分析了69例术前放化疗的直肠癌病例 仅有2例获 cCR 均因病人拒绝手术而进入临床观察 并分别于治疗结 束后27和24个月发现肿瘤局部复发 因此 作者提出应慎 重对待放化疗后完全缓解的直肠癌病例 在目前没有充分 循证医学证据的前提下 不建议采取非手术治疗 美国结直肠外科医师学会修订的2013年版 直肠癌诊 治应用指南 10 11 中提到 期临床研究报道直肠癌术前放 化疗后的病理完全缓解率为8 16 而在一些采用卡培 他滨 奥沙利铂或靶向药物的非随机研究 缓解率甚至高 达30 但这一结果并未在随机研究中得到证实 鉴于目 前尚无法通过直肠指诊 MRI CT PET等手段准确预测肿 瘤是否达pCR 12 15 对于cCR的病例仍应行根治性切除 非 手术密切随访仅限于身体状况不宜或拒绝行根治性手术 的病人 2直肠癌放化疗后获cCR病人的微创治疗 进展期直肠癌在同步放化疗后获cCR 若接受传统的 根治手术 将面临较高的手术风险及无法保肛的尴尬 但 若仅仅随访观察 又会面临肿瘤残留 复发转移的风险 那 么有没有更好的选择 即能使手术变得简单 微创 又能降 低肿瘤残留的可能 于是 在早期直肠癌中应用较多的局 部切除手术方式再次引发了人们的兴趣和思考 开始应用 到放化疗后的进展期直肠癌中来 此外 由于现有检查手 段很难准确判断肿瘤是否达pCR 通过临床评价决定是否 需要手术显然存在不足 一些外科医生便选择局部切除病 灶来进行病理评价 以进一步指导后续治疗 这里的局部 切除是指包含直肠壁及肠周系膜在内的全层切除 并且切 缘距离肿瘤要足够安全 1 cm 只有这样才能对原发灶 进行准确评价 Callender等 16 分别对473例和47例直肠癌 cT3N0 1 病人在术前同步放化疗后接受根治手术和局部切除进行 了研究 选择局部切除的原因主要为不耐受或拒绝根治手 术 或临床完全缓解的病人 结果两组病人10年局部复发 率 无病存活率及总存活率差异均无统计学意义 Kundel 等 17 报道进展期直肠癌病人在术前放化疗后分别接受根 治手术 291例 和局部切除 20例 两组病理评价淋巴结 阴性 ypT0 的病例分别为37例和14例 中位随访48个月 根治手术后证实为ypT0的病人中有4例复发 1例死亡 而 局部切除证实为ypT0的病人中无1例复发 两组5年无病 存活率 88 和100 及总存活率 92 和100 差异无统 计学意义 作者指出局部切除使得直肠癌放化疗后的评 价更加准确 对于ypT0的病例 尤其是病人不能耐受根治 手术或保肛意愿较强烈时 由于淋巴结转移率本身很低 3 局部切除可有效避免根治手术带来的相关风险 所 以也可作为选择 Belluco等 18 报道了139例直肠癌 cT3N0 1 病人在术 前同步放化疗后 110例行根治手术 29例行局部切除 术 后病理证实为ypT0的病例分别有25例和17例 中位随访 55 4个月 两组ypT0病例的无病存活率和总存活率差异均 无统计学意义 由于局部切除后病理未达ypT0的病例容 易复发 预后较差 对于这部分病人 仍需行根治手术 Yu 等 19 回顾分析了多中心40例术前放化疗后行局部切除的 直肠癌 cT2 3N0 病例 术后病理完全缓解率高达47 5 19 40 中位随访38个月 仅1例出现局部复发 3例发生 远处转移 3年无病存活率为85 9 因此 作者认为术前 放化疗联合局部切除或将成为不伴淋巴结转移的cT2 3期 直肠癌病人的替代选择 近年 随着外科医生对病人术后 生活质量的更多关注 局部切除在进展期直肠癌放化疗后 的应用逐渐增多 但其同样缺乏高级别循证医学证据的支 持 现有研究普遍存在病例数偏少 随访时间偏短等不足 并且缺乏前瞻性 多中心的研究结果 因此 局部切除的远 期疗效尚不明确 有待进一步观察 综上所述 笔者认为现阶段对于局部进展期直肠癌 当 同步放化疗后评价为cCR时 若病人身体状况允许 对根治 手术无排斥 仍优先推荐行TME 若病人不耐受或拒绝根 治手术 则可尝试行局部切除或密切随访 对于部分能耐 受手术的病人 若病理评价肿瘤残留或随访期间出现局部 复发 可考虑行补救性TME 当然 我们也期待在不远的 将来 等待观察 及局部切除的治疗策略有进一步发展 为病人提供更多安全 有效的治疗选择 参 考 文 献 1 Maas M Nelemans PJ Valentini V et al Long term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradia tion for rectal cancer A pooled analysis of individual patient da ta J Lancet Oncol 2010 11 9 835 844 2 Martin ST Heneghan HM Winter DC Systematic review and meta analysis of outcomes following pathological complete re sponse to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer J Br J Surg 2012 99 7 918 928 3 Habr GA Perez RO Nadalin W et al Operative versus nonop erative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy Long term results J Ann Surg 2004 35 中国实用外科杂志 2014 年1 月 第 34 卷 第 1 期 240 4 711 717 4 Habr GA Perez RO Proscurshim I et al Patterns of failure and survival for nonoperative treatment of stage c0 distal rectal can cer following neoadjuvant chemoradiation therapy J J Gastro intest Surg 2006 10 10 1319 1328 5 Maas M Beets Tan RG Lambregts DM et al Wait and see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer J J Clin Oncol 2011 29 35 4633 4640 6 Dalton R Velineni R Osborne M et al A single centre experi ence of chemoradiotherapy for rectal cancer is there potential for nonoperative management J Colorectal Dis 2012 14 5 567 571 7 Smith JD Ruby JA Goodman KA et al Nonoperative manage ment of rectal cancer with complete clinical response after neo adjuvant therapy J Ann Surg 2012 256 6 965 972 8 Habr GA Perez RO Wynn G et al Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal can cer characterization of clinical and endoscopic findings for stan dardization J Dis Colon Rectum 2010 53 12 1692 1698 9 肖毅 吴斌 林国乐 等 直肠癌术前放化疗后完全缓解病例 的处理 J 中国实用外科杂志 2008 28 5 362 364 10 Monson JRT Weiser MR Buie WD et al Practice parameters for the management of rectal cancer revised J Dis Colon Rectum 2013 56 5 535 550 11 傅传刚 于志奇 美国结直肠外科医师学会 直肠癌诊治应 用指南2013 修订版 要点介绍及解读 J 中国实用外科杂 志 2013 33 8 645 649 12 Franklin JM Anderson EM Gleeson FV MRI features of the complete histopathological response of locally advanced rectal cancer to neoadjuvant chemoradiotherapy J Clin Radiol 2012 67 6 546 552 13 Curvo Semedo L Lambregts DM Maas M et al Rectal cancer assessment of complete response to preoperative combined ra diation therapy with chemotherapy conventional MR volume try versus diffusion weighted MR imaging J Radiology 2011 260 3 734 743 14 van Stiphout RG Lammering G Buijsen J et al Development and external validation of a predictive model for pathological complete response of rectal cancer patients including sequen tial PET CT imaging J Radiother Oncol 2011 98 1 126 133 15 Perez RO Habr Gama A Gama Rodrigues J et al Accuracy of positron emission tomography computed tomography and clinical assessment in the detection of complete rectal tumor re gression after neoadjuvant chemoradiation long term results of a prospective trial National Clinical Trial 00254683 J Can cer 2012 118 14 3501 3511 16 Callender GG Das P Rodriguez Bigas MA et al Local exci sion after preoperative chemoradiation results in an equivalent out come to total mesorectal excision in selected patients with T3 rectal cancer J Ann Surg Oncol 2010 17 2 441 447 17 Kundel Y Brenner R Purim O et al Is local excision after complete pathological response to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer an acceptable treatment option J Dis Co lon Rectum 2010 53 12 1624 1631 18 Belluco C De Paoli A Canzonieri V et al Long term outcome of patients with complete pathologic response after neoad