针剂车间HVAC系统再验证方案.doc

/HVAC系统再验证方案（供热通风与空调工程系统在验证方案）方案编号: *验证类别：公用系统验证验证年份：*年*验证委员会*公司技 术 标 准文件名称HVAC系统再验证方案文件编码 安装房间 起草： 日期：共25 页验证委员会会签：验证协调员： 年 月 日工程部经理： 年 月 日生产部经理： 年 月 日质量部经理： 年 月 日总经理：（批准人） 年 月 日验证记载 批准日期 执行日期分发单位经 理 办 质 量 部 生 产 部 办 公 室 针 剂 车 间 工 程 部 物 质 部 技 术 部 财 务 部 销 售 部 质量检验室 目 录1 概述12 适用范围13 再验证目的14 验证小组人员及职责25 再验证内容25.1验证前再确认内容25.1.1 确认所需文件资料25.1.2 验证用仪器仪表的校验35.1.3 关键性仪表及消耗性备品35.1.4 HVAC系统的确认35.1.5 风管确认35.1.6 高效过滤器检漏试验35.1.7确认总结与评价45.2 HVAC系统的运行确认 45.2.1 高效过滤器风速测定45.2.2 空调调试及空气平衡55.2.3 风量计算55.2.4 换气次数的计算55.2.5 房间温湿度测定55.2.6 房间静压差测定55.2.7 照度的测定65.2.8 尘埃粒子的测定65.2.9 沉降菌的测定65.2.10总结与评价 75.3 空气净化系统的日常监测76 验证时间进展表77 验证结果及评价 78 再验证周期79 附表81 概述针剂车间包括小容量注射剂和冻干粉针剂两条生产线，厂房为框架结构建筑,洁净区为优质彩钢板,顶棚全部采用彩钢板结构,地面采用美国进口材料做成的环氧树脂自流平,墙面、地面、顶棚光滑、平整、无缝隙，可耐酸碱腐蚀。墙壁与天花板及地面的交界处均用铝材做成了圆弧，便于清洗和消毒。洁净区内照明全部为不锈钢防尘净化灯，根据岗位工作相关性，采用集中控制和个别控制相结合的方式设置照明电源。洁净区内的岗位、主要通道、安全门设应急照明、导向灯和安全指示灯，车间主入口等设有诱杀虫灯。车间建筑面积约*平方米，其中十万级洁净区面积为*平方米，万级洁净区面积为*平方米，冻干灌装间设置有局部百级，在车间洁净区内设置有水针配制间、冻干配制间、洗瓶室、水针灌封间、冻干灌装间等岗位，一般区域分布有理瓶间、灭菌检漏、灯检和车间其他辅助生产及管理岗位。在整体布局上，车间都是按照生产工艺流程及所要求的洁净级别设计的,洁净级别越高越安置在车间最里面人员不容易达到的地方。设有更衣室，在洁净更衣室内设置有纯化水洗手、自动手烘干、手消毒器等设施。根据设计生产的规模大小，各主要功能间面积均与生产规模相适应，留有足够的生产空间。洁净区内的输送管道及水电、工艺管线等均安装于技术夹层，穿出技术夹层的地方，都采用了合适的方法进行了封闭。根据车间工艺布局特点，车间内设置了微压差表。空气净化系统根据车间分别设置，中央空调室都设置在动力空调机房；空气经初效、中效、高效过滤器过滤送入车间，利用冷水机组的冷量、加热器、加湿器等的冷风、热量、湿气来保证车间的空气温、湿度达到规定要求。对于空气消毒，在中央空调箱内加装有臭氧发生器。洁净区内的压差、温度和湿度按规定定时由车间、质量检验室检测，空气中的沉降菌及尘埃粒子则由质量检验室定期进行检测。车间净化区域分为万级（局部百级）和十万级两个区域，两个净化区域均采用了顶送侧回的送回风方式，在部分岗位还设置了局部排风，主要有灌封岗位灌封机抽烟排风、隧道烘箱的除热排风、称炭室除尘装置等不利用回风，避免对车间净化空调系统造成污染。为了保证产品质量，根据小容量注射剂和冻干粉针剂相关医药设备的要求，我们所使用的设备所有与产品直接接触的部分均采用不锈钢材质，表面平整、光滑容易清洗和消毒。车间主要生产小容量注射剂和冻干粉针剂，其中小容量注射剂以*注射液、*注射液为主，是最终灭菌的无菌药品，洁净级别为十万级和万级，其中配制间和灌封间是万级，称量和洗瓶是十万级；冻干粉针剂以注射用*、注射用*为主，是非最终灭菌的无菌药品，要求严格，洁净级别为万级和万级背景下的局部百级，其中配制间和称量间为一万级，灌装间为万级背景下的局部百级。空调系统送、回风管一律保温，保温材料采用橡塑保温板，厚度为30mm，空气净化系统采用初中高三级过滤器过滤。针剂车间空调系统有两套净化系统组成，小容量注射剂车间的为K1 ，冻干粉针剂车间的为K2，空调机组设备有两台组合式空调组组成，空调机组又由静压箱、中效风机箱及相应的高效过滤器送风口、回风口及风管构成。净化厂房内的温度、湿度由卧式空调机组保证。2 适用范围 本再验证方案仅适用于针剂车间HVAC系统的再验证。3 再验证目的 为检查并确认空气净化调节系统（HVAC）符合GMP标准，所制定的标准及文件符合GMP要求，特根据GMP要求制定本再验证方案，作为对洁净厂房HVAC系统进行再验证的依据。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。4 验证小组人员及职责4.1验证小组人员组成：姓名部门职务职责*工程部组长负责组织协调和起草再验证方案，数据汇总、分析及完成再验证报告*质量部组员负责对再验证过程的质量监控*质量检验室组员负责安排检验工作*生产部组员负责再验证方案具体实施工作工程部负责制定再验证方案。负责再验证的实施。负责HVAC的维护、保养，并做好相应的记录。负责建立HVAC档案。负责仪器、仪表的校正。负责拟订HVAC系统日常监测项目及再验证周期。负责收集各项再验证、试验记录，报验证委员会。负责起草HVAC系统操作、清洁、维护保养的标准操作程序。负责HVAC系统的操作、清洗和维护保养。质量部负责再验证方案的审核。负责洁净厂房洁净度的监测。生产部负责洁净厂房的清洁、消毒。负责配合工程部完成再验证工作。质量检验室负责样品的及时取样、检验5 再验证内容5.1验证前再确认内容5.1.1确认所需文件资料工程部建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。确认所需资料及存放处见下表。资料名称存放处确认人车间工艺平面布置图档案室空调送风平面图档案室仪器仪表检定记录及鉴定证书工程部系统操作手册工程部空调回风平面图档案室空调排风平面图档案室其他资料工程部5.1.2 验证用仪器仪表的校验 在HVAC系统的测试、调整及监控过程中，需要对空气的状态参数和冷、热媒的物理参数、空调设备的性能、房间的洁净度等进行大量的测定工作，将测得的数据与设计数据进行比较、判断，这些物理参数的测定需要通过准确可靠的仪表及仪器来完成。为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校验。在设施、设备上的仪器、仪表以及本厂负责进行监测的项目所需仪器、仪表必须进行校验。主要校验的仪器有温、湿度、压差显示仪、数字风速仪、数字光度仪、数字声级仪、电工仪表、尘埃计数器等。将仪器、仪表校验情况记录于(附件2)。5.1.3 关键性仪表及消耗性备品 列出关键性仪表及消耗性备品的目录（附件3），汇总统计，作为HVAC系统的关键资料，用来与系统以后的变更做比较。5.1.3 HVAC系统的确认 根据系统再验证方案及技术参数等技术资料对HVAC系统进行确认，确认内容应包括送风面积、送风量等（详见附表4）5.1.5 风管确认HVAC系统是通过风管将空气处理设备、高效过滤器、送、回风口等末端装置连接起来的，形成一个完整的空气循环系统，因此风管确认是非常重要的一环。风管确认主要是对照设计图、流程图检查风管保温材料是否损坏、管道是否有泄漏等。检查及评价结果记录于(附件6)。5.1.6高效过滤器检漏试验方法及标准：用大气尘为尘源与粒子计数器配合，对高效过滤器作检漏检查。打开风机，在离高效过滤器表面25mm处采用尘埃粒子计数器扫描检测，扫描速度为5-30cm /s，检测出0.5m的微粒数不得超过3粒/m3，检查结果见(附件7) 检测频度： 在安装或更换高效过滤器时应进行检测。 正常使用情况下，每年至少检测一次。5.1.7确认总结与评价 以上程序完成后，如果每一项内容与各表所列的标准要求相符合，则通过确认，如果有超出或不足于标准的地方，验证委员会应对这种偏差进行评估，确认该误差是否可以接受，并在确认结论中作出解释。5.2 HVAC系统的运行确认HVAC系统的运行确认是为证明HVAC系统能否达到GMP要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。运行确认期间，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机、除尘机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。运行确认的主要内容有：空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流型测定、空调调试和空气平衡、悬浮粒子和微生物的预测定。进行自净时间测试的目的是证明系统在受到来自内部的污染后恢复标准要求的洁净度的能力。测试仪器：CLJ-BM尘埃计数器、发烟器(可用灭蚊片代替)测试方法如下：在洁净室运行凈化空调前，将灭蚊片点燃使整个房间充满烟雾，用尘埃粒子计数器先测出洁净室内悬浮粒子浓度，然后立即运行凈化空调，将尘埃粒子计数器的采样管放在离地0.8m高度上，定时读数直到浓度达到万级最低限度为止。可接受标准：自净时间应不超过30分钟。将自净时间测试记录于(附件8)。5.2.1高效过滤器风速测定测试仪器：数字风速仪和测定支架测试方法：按风速仪测试程序进行检测,风量检测前，必须首先检查风机运行是否正常，系统中各部件安装是否正确，有无障碍（如过滤器有无被堵挡），所有阀门应固定在一定的开启位置上。公式如下：Q=UF N=Qx3600V Q 送风量、单位m3/S U 风速、单位m/S F 过滤器面积、单位m2 N 换气次数、单位 次/h V 洁净室体积、单位m3检测记录见(附件9)5.2.2 空调调试及空气平衡空调调试及空气平衡测试内容包括：风量及换气次数计算、房间压差、温、湿度测试、尘埃粒子测定、照度测定、沉降菌测定等。5.2.3 风量计算 进行风量计算的目的是证明空调系统能够提供符合设计要求的风量。计算方法：见5.2.1根据风速U和过滤器面积F计算出风量Q，结果记录在(附件9)5.2.4 换气次数的计算根据测得的送风量、房间容积计算换气次数的目的是确认洁净室换气次数能否达到标准要求的换气次数。计算方法：见5.2.1可接受标准：应符合洁净室设计要求，计算结果记录在(附件9) 5.2.5房间温、湿度测定进行房间温湿度测定的目的是确认HVAC系统具有将洁净厂房温度、相对湿度控制在要求范围内的能力。温、湿度测定应在风量、风压调整后进行。测点分布：温度、相对湿度的测点应放在工作区或洁净室的中心点。测定方法：按温湿度压差显示仪使用操作及维护保养SOP进行检测，结果见(附件10)。监测记录频率：验证时，每个房间1次/天，根据对温度和相对湿度波动范围的要求，测定宜连续进行。标准：空调系统在规定的运行期间和装有加热器的情况下，在全年温度变化的情况下，应能够将洁净厂房温度维持在1826、相对湿度控制在4565%，或根据产品需要指定的温度范围。在洁净厂房温度和相对湿度的监测过程中，若发现结果超出规定的范围，应及时检查原因，必要时对空调系统进行调整。洁净厂房温湿度的检测以及根据检测结果对空调系统进行的调整应记录归档。可接受标准：应符合洁净室GMP标准中对温湿度控制的要求。5.2.6房间静压差测定在风量测定后进行房间静压差测定的目的是查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。测试仪表：压差、温、湿度显示仪。测定方法：按温湿度压差显示仪使用操作及维护保养SOP进行检测。将微压表安装在墙壁上，可随时观察压力变化情况，并读数记录。测试时所有的空调系统和层流系统应处于连续的运行状态。为避免压力出现不必要的变化，测试状态应固定。洁净区所有的门应关闭，测试时不允许有人穿越房间。可接受标准：相邻不同级别空间的静压差绝对值应5Pa（0.5mmH2O） 洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压。 洁净室与室外的压差应10Pa（1mmH2O）将测定结果记录于(附件10)根据测定结果调整空调系统，使各房间静压差符合GMP标准要求。5.2.7 照度的测定标准：主要操作室300LUX，辅助区200LUX检测结果见(附件11)5.2.8尘埃粒子的测定 用尘埃粒子计数法测定房间中尘埃粒子数量，方法是采用悬浮粒子的最小采样点数目表和最少采样量表，见(附件12)根据按尘埃粒子计数器使用操作及维护保养SOP测出房间的洁净度，是否符合房间悬浮粒子的平均数，标准见(附件13)，比较验证房间尘埃粒子数是否符合GMP对房间洁争级别的要求，连续检测七天，测试记录见(附件14)5.2.9 沉降菌的测定按臭氧发生器标准操作程序，启动该设备，确认该设备的运行已正常之后，对车间洁净区进行消毒。消毒方法介绍在车间厂房清洁后，用臭氧对洁净室消毒后，用暴露法收集降落在培养皿中活生物粒子，然后加以培养，繁殖后加以计数来测定环境沉降菌。局部百级每天检测一次，一万级和十万级每二天一次，连续检测七天。方法是按最少采样点数目表和培养皿数目表在房间内摆上90150培养皿内有琼脂培养基，打开培皿盖使培养基表面暴露30分钟，将盖盖上，放入30-35恒温培养箱中培养48小时后，按以下公式计算。 M=Mn/NM 房间平均菌落数Mn 1、2、3、n号平皿菌落数。N 平皿总数将结果和评价标准（附件15）比较来确定房间的沉降菌是否合格。测试记录(附件20)5.2.10 总结与评价如果每一项内容与各表所列的验收标准均符合，则通过运行确认，若有不符合标准的项目，验证委员会应对这种偏差进行评估，确认该偏差是否可以接受，并在偏差说明及结论中解释。评价人： 日期：5.3 空气净化系统的日常监测按SOP进行系统的日常监测与维护，定期分析总结，确定日常监测项目及频率。压差测试检查温湿度测试检查洁净度测试检查 6时间进度表再验证工作内容起止日期验证前再确认HVAC系统运行确认验证报告时间7 验证结果及评价 评价人： 日期：8 再验证周期更换高效过滤器时或进行大修时进行再验证，在正常情况下本系统的验证周期为一年。9 附表附件1验证方案修改申请及批准书验证方案名 称验证方案编 号修改内容修改原因及依据修改后方案 起草人 部门经理 年 月 日验证委员会审 批验证委员会： 年 月 日附件2HVAC系统仪器仪表校验记录仪器仪表名称数量型号校验周期备 注结果备注确认人年 月 日审核人年 月 日附件3关键性仪表及消耗性备品情况设备名称设备编号型 号关键性仪表仪表名称规格型号生产厂家数量是否有校验合格证校验周期消耗性备品品名规格和型号单位数量保存处确认人年 月 日审核人年 月 日附件4HVAC系统单机概况检查确认表项 目标 准结 果机组型号送风面积单机送风机风量单机制冷量单机电机功率安装位置制造单位备注确认人年 月 日审核人年 月 日附件5洁净区(室)沉降菌测试记录测试状态：培养日期 年 月 日测试级别：记数日期 年 月 日测试依据：医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法GB/T16293-16294-1996 房间编号皿号 菌落数测试房间123456平均数标准结论 检验人： 复核人：附件6HVAC系统风管确认记录设备名称AHV-1设备编号型 号检查项目标准要求检查结果风管材料符合图纸标准要求保温材料使用橡塑保温材料和铅箱包扎带是否破损风阀操作灵活、标记清晰安装情况按图纸设计标准检查风管连接、法兰连接完好、是否泄漏综合评价检查人员： 年 月 日确认人年 月 日审核人年 月 日附件7. 洁净室检测表区域内容三十万级区100000级区10000级区100级区发生偏差采取措施温湿度监测方法温湿度压差显示仪1.调节制冷量2.调节除湿能力标准温度1826，相对湿度4565%温度1826，相对湿度4565%测定位置室内测定频次1次/月风量风速监测方法风速计1.增大或减少进风阀门2.更换高效过滤器标准风口实测量为设计风量15%之内实测平均风速应大于设计风速，但不应超过20%测定位置室内进风口测定频次1次/3个月压差监测方法温湿度压差显示仪调整风量的分配及增大风量标准5Pa10Pa测定位置室内及室外测定频次1次/月尘埃粒子监测方法尘埃粒子计数器1.重新清洁环境卫生2.增加自净时间3.更换高效过滤器标准（5um粒子数）（0.5um粒子数）个/m36000010500000个/m3200003500000个/m32000350000个/m303500测定位置关键操作点通道、更衣室及关键操作点测定频次1次/季1次/月沉降菌监测方法见SOP见SOP1.进行大消毒2.更换高效过滤器标准个/皿15个/皿10个/皿3个/皿1测定位置关键操作点测定频次1次/季1次/月1次/月1次/天附表8自净时间测定记录洁净区要求： 自净时间合格标准：不超过30分钟洁净度级别尘粒最大允许数/立方米十万级区0.5um，3500000个/m35um，20000个/m3万级区0.5um，350000个/m35um，2000个/m3测试日期： 测试仪器：CLJ-BM型尘埃计数器洁净级别房间名称测试日期开始时间起始读数达到最低限度时间耗时（min）结论附件9风速、风量及换气次数监测记录车间动/静态监测日期： 年 月 日仪器名称：仪器型号：监测标准：换气次数：三十万级12次/h； 十万级15次/h； 万级20次/h 洁净级别洁净室名称（或风口编号）风速(m/s)平均(m/s)测量罩下截面积（m2）送风量（m3/h）房间体积（m3）换气次数（次/h）第一次第二次第三次确认人年 月 日复核人年 月 日附表10温、湿度、静压差记录车 间动/静态检测日期监测标准温度、湿度温度1826，相对湿度4565%压差空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5 Pa，洁净室与室外大气的静压差应大于10 Pa房间名称房间