药物处方研究和研发流程.doc

仿制药物研发流程和处方研究 制剂研发部 宋建武 1仿制药定义 2 2仿制药研发的流程简介 2 3立项 2 4处方前研究 2 4 1文献检索 2 4 2原料药选购和评价 2 4 3药用辅料的选择 2 4 3 1原辅料相容性研究 2 4 3 2差示扫描热分析检测 DSC 3 4 3 3高效液相分析检测 HPLC 3 4 4对照制剂的选购和评价 3 5处方研究 3 5 1生产工艺的选择 3 5 1 1直接压片 3 5 1 2湿法制粒 3 5 2生产工艺的优化 3 5 2 1制粒过程的优化 3 5 2 2干燥的优化 3 5 2 3混合优化 4 5 2 4压片优化 4 5 2 5包衣优化 4 5 2 6最终处方的确定和初步稳定性研究 4 5 3生产工艺的放大 4 5 4生产工艺的确认和关键批 4 5 4 1工艺确认批 4 5 4 2关键批 4 6生物等效性研究 4 7注册 5 8验证批 5 8 1验证 5 8 2再验证 5 1仿制药定义 仿制药 顾名思义就是同原创药相比 具有同样的药物活性成分 剂型 给药方式 适应症和生 物等效 同时质量稳定 安全有效 在保证产品符合上述诸多严格条件的同时 仿制药机构同时 期望可以将产品的成本压缩 以保证在日益激烈的市场的竞争中占得一定的市场份额 2仿制药研发的流程简介 3立项 一般来讲 研发机构会对市场规模 市场竞争情况 原料药及中间体的合成路线 专利文献资料 生产的可行性 以及潜在的合作客户进行综合评价 决定产品的开发可行性 4处方前研究 4 1文献检索 常用的文献检索工具有 USP EP BP CP JP 等国家药典 Merck 索引 FDA 网址 橙皮 书 PDR 维普 Drugbank Drugfuture Google 等网络工具 通过这些资料的收集 能 对原料药和其制剂的专利家族信息 原料药测试方法 药物杂质 溶出方法等进行充分的 了解 对后续的工作有指导意义 4 2原料药选购和评价 通常选择有 DMF 文件的原料药 这类原料药的产品质量比较稳定 同时深刻了解原料药理化性质 如结构式 分子量 晶型 结晶习惯 溶解度 稳定性 LogP PKa 熔点 粒径分布 堆 实密度 可压缩性 流动性 吸湿性 比表面积等一 列的数据 评价原料药稳定性数据 残留溶剂 原料药的质量标准 原料药的含量 杂质等 4 3药用辅料的选择 随着技术的更新 目前制药行业所能用的辅料种类有很多种 而且型号各异 其用途各不 相同 以微晶纤维素为例 目前用到的种类大约有 13 种 用途几乎涉及到目前所有的化药 羟丙纤维素有 9 种 常用到了填充剂有乳糖 微晶纤维素 预胶化淀粉 甘露醇 淀粉 碳酸钙 硫酸钙 可压性蔗糖 二水硫酸氢钙等 粘合剂有羟丙甲纤维素 羟丙纤维素 聚维酮 羧甲基纤维素钠等 崩解剂有交联聚维酮 交联羧甲基纤维素钠 羧甲基淀粉钠 等 抗氧剂有 BHA BHT VC VE 亚硫酸钠等 酸碱调节剂有氢氧化钠 柠檬酸 柠檬酸 钠 醋酸 醋酸钠 EDTA 2Na EDTA 4Na 等 增溶剂有吐温系列 十二烷基硫酸钠 PEG 系列等 润滑剂有硬脂酸镁 硬脂酸钙 硬脂富马酸钠 氢化植物油等 4 3 1原辅料相容性研究 根据文献资料所述 选择合适的辅料同原料药按照一定的比列 在不同的外界条件 下进行该实验 目的在于在较短时间内寻找到同原料药搭配相对比较稳定的辅料 立项文献检索处方前研究 处方研究 处方研究及优化 工艺放大 工艺确认和关键 批 注册批验证批 4 3 2差示扫描热分析检测 DSC 测量药物热焓和温度随程序温控的变化 具体研究药物纯度 多晶形及亚稳态 无 定形态 快速检测原料药同辅料之间是否有反应 4 3 3高效液相分析检测 HPLC 将不同加速条件下得到的样品进行检测 确认是否有降解产物产生 经过该步骤的分析检测 以及数据综合分析 基本确定在处方筛选中所用的辅料种类 尽 量选用原创药同样的物料 固体制剂 辅料允许和原创药不同 注射剂 辅料必须同原创 药一致 4 4对照制剂的选购和评价 最好能每个规格选择至少 3 批不同批号的产品用于对照制剂研究 评价的项目有片形 颜色 刻字 包装规格 包装材质 密封系统 棉花和干燥剂 片重 厚度 硬度 水分含量 脆碎度 崩解时限 含量 杂质等 本步骤的研究将形成处方前研究报告 并入产品研发报告中 5处方研究 5 1生产工艺的选择 由于原料药本身的可压性和流动性均较差 因此剂量较小的药物 可以忽略原料药的可压 性和流动性而直接采用直接压片 而对于剂量较大的药物 可以通过湿法制粒来改善其流 动性和可压性 下表列出适合直接压片和湿法制粒的药物规格范围供参考 当然具体还要 根据药物的理化性质来确定 5 1 1直接压片 直接压片工艺关键在于辅料的选择 主要考查混合均匀性 流动性和可压性等 当 然也包括其它必检项目如含量 杂质 溶出等 5 1 2湿法制粒 选择合适的混合设备和批量 预混时间 制粒所需的润湿剂用量 制粒终点的确定 水分的限度 干燥温度的选择 干燥时间和水分的量化关系等 颗粒的测试和片的 检测项目项目同直接压片 目前研发的产品大多倾向于用直接压片的方法 其优点在于耗时短 工艺可靠性高 粉尘可控 劳动强度小 5 2生产工艺的优化 以湿法制粒为例 处方优化需要评价项目有 5 2 1制粒过程的优化 制粒混合时间 搅拌桨和切刀速度 润湿剂的加入速率和用量 整粒目数的选择 颗粒粒径分布同压片的关系 5 2 2干燥的优化 干燥温度范围的选择和水分含量的限度范围 直接压片湿法制粒 规格片重范围规格片重范围 1 5 mg100 140 mg0 5 50 mg100 200 mg 6 10 mg200 280 mg100 250 mg300 550 mg 20 mg300 mg750 mg850 980 mg 5 2 3混合优化 颗粒中各组分的混合时间 不同混合时间对含量均匀性的影响 润滑剂种类 用量 和混合时间对溶出释放的影响 5 2 4压片优化 硬度对片的影响 如脆碎度 溶出度等 硬度范围的选择 5 2 5包衣优化 包衣设备的速度 喷浆速度 喷枪同片床的高度 进风和出风温度控制 片床温度 控制 蠕动泵速度 包衣增重取样检测 包衣增重同时间的关系 包衣后片硬度的 变化研究 5 2 6最终处方的确定和初步稳定性研究 通过上面的优化结果 初步确定最终处方 按照初步确定的最终处方 将实验室所得样品放初步稳定性研究 根据所得稳定性 研究数据 初步制定产品内控质量标准 最终综合总结本步骤的研究 完成处方优化和确定报告 并入产品研发报告中 5 3生产工艺的放大 生产放大 是将在试验室阶段的问题放大 并为我们及时尽早发现解决问题提供了保障 一般来讲 生产放大的成功与否 基本上决定了产品在后续的生产工艺确认批 关键批的 成败 由于物料的数量和设备的生产能力 尺寸的增加 在混合 制粒的过程中 搅拌桨和切刀 的速度 粘合剂或润湿剂的加入时间 制粒终点的判断 烘箱或流化床的效率 整粒机的 速度和筛网 上述各点对生产放大来讲都是关键控制点 做好制粒工作 将为压片做好前 期工作 压片 在压片研究中 速度研究要记录压片机的最低和最高速度 硬度研究要记录压片机 对产品所能达到的最低和最高硬度 包衣过程中要尽量同实验室研究包衣的条件一致 使 包衣工艺有连续性 统计总结本步骤所得数据并形成报告 并入产品研发报告中 5 4生产工艺的确认和关键批 工艺确认批和工艺放大批应作为单独的批次来评价 5 4 1工艺确认批 本批的生产是为了检查在生产过程中是否还有问题出现 允许在关键批生产前解决 生产过程中出现的问题 其批量可以等同于放大批的批量 或 70 关键批批量 或 10 商业批的批量 在这个阶段 要充分准备生产所需的所有主文件和工艺规程 并被 QA 批准 总结本步骤所得数据并形成报告 并入产品研发报告中 5 4 2关键批 本批是向官方递交资料的基础 因此可以说是最重要最关键的一批 本批将用于生 物等效性研究 正式稳定性研究 因此在进行本批生产前要进行充分的准备 本批 生产将涉及到研发 生产 QA QC 以及注册等各个部门 在正式生产前 应对涉及的所有生产以及 QA 人员进行有效培训 严格控制生产过 程中的各个关键点 总结本步骤所得数据并形成报告 并入产品研发报告中 6生物等效性研究 用关键批生产所得产品进行生物等效性研究 一般来讲 选择产品最高规格用于该步研究 还有 一种就是根据 BCS 分级 属于 级别以及部分属于 III 级别中 在 4 种不同 pH 溶出介质中 15 分钟溶出超过 85 可以免做 BE 研究 7注册 通过研发报告 审核所有研发数据 生产场地和实验室文件