高同型半胱氨酸.ppt

同型半胱氨酸与脑血管损害 概念 同型半胱氨酸Homocysteine Hcy 一种含硫氨基酸 属于蛋氨酸循环的中间产物 高同型半胱氨酸血症 Hyperhomocysteinimia Hhcy 概念 同型半胱氨酸 于1932年由 首次发现 1 1962年有人在先天性智力障碍儿童中发现同型半胱氨酸尿症 约2年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚 合成酶缺陷 并发现这些患者易患血栓性疾病 后来人们发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷及细胞内维生素 12代谢障碍均可引起与同型半胱氨酸尿症相似的临床表现 概念 1969年 首次撰文描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征 他指出 无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步 是引起这些临床表现的原因 并由此提出 可能与动脉粥样硬化有关的观点 1976年 通过流行病学调查提出 是心血管疾病的独立危险因子 2 1988年 等发现亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷与 的代谢有关后 与冠心病的关系引起了人们的极大关注 20世纪90年代以来 国内外学者围绕这一问题展开了大量研究 体内同型半胱氨酸的合成 主要合成 蛋氨酸 S腺苷蛋氨酸 S腺苷同型半胱氨酸 HCY 是一种含巯基的氨基酸 它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物 其本身并不参加蛋白质的合成 但 在蛋氨酸的代谢通路中处于极重要的地位 它将含硫氨基酸 还原型叶酸 维生素 6 12等代谢相互联系起来 在正常血浆中 80 的 以二硫键和白蛋白结合 未结合的 大部分以胱氨酸或半胱氨酸 同型半胱氨酸形式存在 仅一小部分呈游离状态 不论是结合形式还是游离形式的 都统称为总同型半胱氨酸 ATP 脱甲 脱腺苷 体内同型半胱氨酸的代谢 主要代谢 1 HCY 甲基化 蛋氨酸 HCY体内蛋白质提供甲基合成和代谢N5甲基四氢叶酸四氢叶酸蛋氨酸循环 重新甲基化后再形成蛋氨酸 蛋氨酸合成酶 VitB12 辅酶 体内同型半胱氨酸的代谢 2 HCY 丝氨酸 胱硫醚 VitB6为辅酶CBS 胱硫醚 合成酶活性下降 HCY升高与丝氨酸缩合反应形成胱硫醚 胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和 酮丁酸3 直接释放到细胞液在细胞内形成后排出至血浆参加循环 缩合 CBS 半胱氨酸 酮酸 影响同型半胱氨酸代谢的因素 血浆 的浓度受许多酶 关键的辅助因子及酶作用底物甲基四氢叶酸的调节 故影响 代谢的因素是多方面的 影响同型半胱氨酸代谢的因素 1 遗传 染色体中胱硫醚 合成酶的基因缺陷导致胱硫酶 合成酶的合成障碍 甲基四氢叶酸还原酶的不耐热变异导致甲基四氢叶酸还原酶缺乏 遗传性的甲基化循环异常等因素均可使血 浓度增高 影响同型半胱氨酸代谢的因素 2 年龄 血浆 浓度随年龄增大而逐渐增加 可能是老年人辅助因子 6 12及叶酸缺乏 使各种蛋氨酸代谢酶活性降低 老年人还可因肾功能减退及胱硫醚活性降低而致 升高 影响同型半胱氨酸代谢的因素 3 性别 一般来说 男性 浓度比女性高 其原因有 1 性激素对蛋氨酸代谢的影响 2 男性肌酐浓度较高 3 男性骨骼肌发达 水平男女均可随年龄增大而增加 但女性在绝经期后 可以增高或不变 影响同型半胱氨酸代谢的因素 4 营养状态 摄入的 6 12 叶酸不足当可造成体内维生素叶酸缺乏 而 6 12又分别是胱硫醚 合成酶及蛋氨酸合成酶的辅酶 叶酸是体内甲基的间接供体 两者的缺乏既阻碍了蛋氨酸的再合成 同时也造成 的蓄积 影响同型半胱氨酸代谢的因素 5 药物 血浆 也受一些药物的影响 氨甲喋呤可使5 甲基四氢叶酸浓度降低 使蛋氨酸合成酶的底物减少 卡马西平 苯妥因钠干扰叶酸代谢 阿扎立平可抑制胱硫醚活性 一氧化氮可使依赖 12的蛋氨酸合成酶失活 上述药物均有升高 的作用 含雌激素的避孕药 青霉胺等则降低血浆 浓度 影响同型半胱氨酸代谢的因素 疾病 严重的硬皮病 恶性贫血 肿瘤 甲状腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血浆 浓度升高 终末期尿毒症患者血浆 浓度随血肌酐的浓度升高而升高 影响同型半胱氨酸代谢的因素 生活方式也对血中同型半胱氨酸的浓度有影响 比如大量地摄入咖啡 酒精 吸烟等均可导致同型半胱氨酸的升高 致心脑血管疾病的发病机理 1 损伤血管内皮 影响内皮功能有研究表明 可损伤血管内皮 而血管内皮损伤可使内皮细胞衍生舒张因子分泌减少 易发生血管的收缩和血栓形成 18 可能通过产生过量的活性氧中间产物 超氧化物阴离子自由基 过氧化氢 羟基 抑制 形成 促进 降解 还可抑制前列环素的合成 使血管舒张功能减低 此外自由基和过氧化氢还能促进 氧化为 使泡沫细胞生成增强 致心脑血管疾病的发病机理 2 促进平滑肌细胞增殖 平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化形成过程中的中心环节和显著病理特征 能激活丝裂原活蛋白肌酶 刺激平滑肌细胞增殖 而且 水平增高刺激血管平滑肌细胞分泌血管紧张素 进一步增强平滑肌细胞增殖 高 血症患者及用 处理的离体培养细胞均显示平滑肌细胞的增殖明显增强 有人用与临床 血症相当的 剂量作用于离体培养的兔主动脉平滑肌细胞 结果显示 可使动脉平滑肌细胞内 表达增强 诱导期细胞进入分裂期 促进动脉平滑肌细胞迅速增殖 致心脑血管疾病的发病机理 3 对凝血系统的影响 能使血小板的聚集和粘附增加 使血栓烷 2 2 合成增多 增强组织因子 凝血因子 的活性 同时抑制 的活性 促进 1的表达 还可通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达而抑制蛋白 的激活 影响 和凝血酶的灭活 从而抑制抗凝 纤溶系统的功能 使血栓易于形成 促进了冠心病的发展 还可以促进内皮细胞介导的凝血过程 即通过影响血小板膜抗体 及蛋白 酶的活性而加速血栓的形成 Hhcy浓度升高的原因 B族维生素缺乏 叶酸 B6及B12 雌激素缺乏吸烟过度摄入没有过滤的咖啡敌意 紧张低甲状腺素器官移植慢性肾功衰 高同型半胱氨酸可能导致 促使氧自由基生成 引起血管内皮细胞损伤和毒性 刺激动脉平滑肌细胞的增生 加速低密度脂蛋白的氧化 增加泡沫细胞的形成 激活血小板的粘附和聚集 导致病人动脉硬化和栓塞 发生冠心病及脑卒中 增强凝血功能 增加血栓形成倾向增强其它危险因素如胆固醇 高血压及吸烟对心脑血管的损害 Hhcy升高所致疾病 心脏病发作中风静脉栓塞反复流产老年性痴呆新生儿缺陷 神经管缺陷 早产新生儿体重偏低先兆子痫骨质疏松老视 诊断标准 目前普遍接受的标准为正常人5 15 9 mol L 诊断高血浆同型半胱氨酸血症的标准轻度 16 30 mol L中度 31 100 mol L重度 100 mol L 同型半胱氨酸与脑卒中关系 高同型半胱氨酸血症动脉硬化的独立危险因素脑卒中的独立危险因素 Hhcy与认知功能 Hhcy可能通过对脑血管的损伤或者直接的神经毒性机制引起了认知功能的损害 血浆tHcy水平升高是痴呆和AD的独立危险因子 Hhcy与PD PD患者拥有较高的Hcy水平 血浆Hcy水平升高与左旋多巴有关 Hhcy不是导