药品检验常规.doc

zhanghongfei药品检验常规质量检验工作程序 1. 供试品的取样常规： （1）原辅料、中间体、成品取样由质检人员进行 （2）取样原则: 1） 原辅料、中间体、成品按批取样。 2） 当一批的件数n)3时,每件取样。 3） 当一批的件数(n)4n300时,按n1/2+1件取样。 4） 当一批的件数n300时,按n1/2/2+1件取样。 （3）取样环境：有洁净级别要求的，要在相同条件下取样。取样容器要清洁干燥。 （4）取样量应取该品种全检量的三倍。 （5）取样人员应认真负责,取样时应先检查品名、批号、数量、包装情况与请验单相符方可取样,原辅料应注明产地。 2. 检验一般步骤：按供试品项下的质量标准依次检验，一般主要检验项目有： （1） 性状：按质量标准内容检查。 （2） 鉴别：一般由一组试验组成，应依次检查。 （3） 检查:片剂一般检查重量差异、崩解时限、溶出度、含量均匀度、水分等项目。 注射液：一般检查PH值、重金属、氯化物、澄明度、颜色、不溶性微粒、热原、异常毒性、无菌等项目。 口服和外用制剂：需做微生物限度检查。 原辅料按质量标准检查项下依次检查。 （4） 含量测定：按质量标准规定进行检验。 3. 制药工艺用水 （1）水质要求： 水质类别 水质要求 纯 水 去离子水 参照中国药典, 蒸馏水质量标准, 电阻率0.5Mcm（导电率2）。 蒸馏水 应符合中国药典标准 注射用水 应符合中国药典标准 （2）水质检查一般步骤：按不同类别的水质的质量标准检查 1) 性状：按质量标准规定检查。 2) 检查：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化物、氨、重金属等项目。 （3）工艺用水监护原则 1) 工艺用水的水质要定期检查，一般纯水每两小时在制水工序抽样检查部分项目一次，注射用水至少每月全检一次。 2) 在室温储存输送纯水，注射用水的设备、管道及静止管道（24小时不流动者）应每周清洗、灭菌一次。并按中国药典方法进行微生物限度的检查。 容量分析常规 1. 容量分析的特点和主要方法： （1）容量分析是根据一种已知浓度的试剂溶液滴定液和被测物质完全作用时所消耗的体积，来计算被测物质含量的方法。是通过“滴定”实现。滴定的终点是借助指示剂的颜色变化的转变点来控制的。 容量分析以滴定和读取消耗的体积等简便步骤，代替重量分析中沉淀的过滤、洗涤、灼烧等一系列繁杂手续，简便、省时，而且使用的仪器又很普通。 容量分析通常用于测定高含量或中含量组分，也可用于测定微量组分。容量分析比较准确，一般情况下，测定相对误差达0.1左右。 （2）根据滴定液和被测物质发生的反应类型和介质的不同，可将容量分析法分为下列几类： 1）中和法：是利用中和反应以测定物质含量的方法，它所依据的反应是：H+OH- H2O 中和法可用酸作滴定液测定碱，也可用碱作滴定液测定酸。 2）容量沉淀法：是利用滴定液和被测物质生成沉淀的容量分析方法。如用硝酸银滴定液测定卤化物的含量。Ag+X- AgX 3）络合滴定法：是利用滴定液和被测物质形成络合物的分析方法。 4）氧化还原法：是利用氧化还原反应的容量分析方法。 氧化还原法可分为铈量法、碘量法、溴酸钾法、高锰酸钾法、高碘酸钾法及亚硝酸钠法。 5）非水溶液滴定法。 2. 滴定液的基本要求： （1）简述： 1） 滴定液系指在容量分析中用于滴定被测物质含量的标准溶液，具有准确的浓度。 2） 滴定液的浓度以“mol”表示，其基本单元应根据药典规定。 3） 滴定液的浓度值与其名义值之比，称为“”值，常用于容量分析中的计算。 4） 本法适用于中国药典二部附录“滴定液”的配制与标定。 （2）仪器与用具： 分析天平：其分度值应为0.1mg或小于0.1mg；毫克组砝码需经校正，并列有校正表备用。 10、25和50ml滴定管 应附有该滴定管的校正曲线或校正值。 10、15、20和25ml移液管 其真实容量应经校准，并附有校正值。 250ml和1000ml量瓶 应符合国家标准，或附有校正值。 （3）试药与试液； 均应按照中国药典附录“滴定液”项下的规定取用。基准试剂应有专人负责保管与领用。 （4）配制：根据中国药典附录中各滴定液项的要求配制。 （5）标定： “标定”系指根据规定的方法，用基准物质或已标定的滴定液准确测定滴定液浓度（mol/）的操作过程；应严格遵照药典中各该滴定液项下的方法进行标定，并应遵循下列有关规定。 工作中所有分析天平及有其砝码、滴定管、量瓶和移液管等，均应经过检定合格；其校正值与原标示值之比大于0.05%时，应在计算中采用校正值予以补偿。 标定工作宜在室温（1030）下进行，并应在记录中注明标定时的室内温度。 所用基准物质应采用“基准试剂”，取用时应先用码脑乳钵研细，并按规定条件干燥，置干燥器中放冷至室温后，精密称取（精确至45位数），易引湿性的基准物质宜采用“减量法”进行称重。如系以另一已标定的滴定液作为标准溶液，通过“比较”进行标定，则该另一已标定的滴定液的取用应为精密量取（精确至0.01ml），用量除另有规定外应等于或大于20ml，其浓度亦应按药典规定准确标定。 根据滴定液的消耗量选用适宜容量的滴管；滴定管应洁净，玻璃活塞应密合、旋转自如，盛装滴定液前，应先用少量滴定液淋洗次，盛装滴定液后，宜用小烧杯覆盖管口。 标定中，滴定液应从滴定管的起始刻度开始；滴定液的消耗量，除另有特殊规定处，应大于20ml，读数应估计到0.01ml。 标定中的空白试验，指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作和滴定所得的结果。 标定工作应由初标者（一般为配制者）和复标者在相同条件下各作平行试验份；各项原始数据经校正后，根据计算公式分别进行计算；份平行试验结果的相对偏差，除另有规定外，不得大于0.1；初标平均值和复标平均值的相对偏差也不得大于0.1；标定结果按初、复标的平均值计算，取四位有效数字。 直接法配制的滴定液，其浓度应按配制时基准物质的取用量（准确至45位数）与量瓶的容量以及计算公式进行计算，最终取四位有效数字。 临用前按稀释法配制浓度等于或低于0.02molL的滴定液，除另有规定外，其浓度可按原滴定液（浓度等于或大于0.1molL）的标定浓度与取用量（加校正值），及最终稀释成的容量（加校正值），计算而得。 仪器分析常规 1. pH值测定法： （1）pH值测定法是测定药品水溶液氢离子浓度的一种方法，是药品检查项下采用较多和重要的指标之一。pH值就是水溶液中氢离子浓度（以每升中克离子计算）的负对数。在25时，水溶液的pH值等于7为中性，小于7为酸性，大于7为碱性，每升溶液中有摩尔氢离子时，pH0。每升溶液中有摩尔氢氧离子时，pH14。 （2）仪器与性能测试： 电位法测定pH值的基本原理：是基于由水溶液和电极组成的原电池的电动势与pH值的规律，pH计主要包括电极和测定计（电位计）两个部分，最常用的电极为甘汞电极和玻璃电极。 根据中华人民共和国计量法实施细则，pH计属于实行强制检定的工作计量器具。常用的pH计应按JJG-119-84“实验室pH（酸度）计检定规程”进行检定。药典规定的pH计必须符合该规程规定的0.1级或更精确的级别。使用时应同时用不少于两种PH标准缓冲液检查仪器，供试液的pH值应该在这两种标准缓冲液pH值之间。 （3）样品测定操作法：根据中国药典要求，按仪器使用说明书规定进行测定。 2. 旋光度测定法：旋光度测定法主要用于药典品种性状项下比旋度的测定，或一些制剂的含量测定。 （1）比旋度测定：按各该品种项下规定的方法配制供试品溶液，在规定的温度和放置时间内测定，测定前首先应将室温调至规定温度，然后用配制供试品的空白溶液校正零点或测定停点，以便扣除零点。药典常用测定比旋度的溶液多为水溶液，有时也用稀释的盐酸溶液或氢氧化钠试液，或有机溶剂如乙醇、氯仿、二氧六环等溶液，主要是按照供试品在各种溶剂中的溶解情况决定。药典配制溶液的浓度大都根据药品的比旋度大小，使配成的测定液旋光度一般应在左旋或右旋28范围，测定值太小，在读取旋光度时容易造成误差，且在称量上也易产生误差，一些溶解度小的可以例外。用旋光法作含量测定时应当称取份做平行试验。装入测定溶液时应避免产生气泡，旋紧测试管两端螺帽时，不应用力过大以免产生应力，造成误差，测定旋光度应重复读取次，取平均值，按规定公式计算结果。 （2）用旋光法测定供试品的含量测定时要求按照各该品种含量测定项下规定操作，配制浓度太大或太小，有时会影响测定结果的准确度，其它操作可参考比旋度测定法。 3. 紫外分光光度法： 紫外分光光度法是通过被测物质在紫外光区的特定波长或一定波长范围内的吸收度，对该物质进行定性和定量分析的方法。本法在药品检验中主要用于药品的鉴别、检查和含量测定。 定量分析通常选择物质的最大吸收波长处测出吸收度，然后用对照品或百分吸收系数求算出被测物质的含量，多用于制剂的含量测定。 样品测定的方法 （1）吸收系数测定（形状项下）按各该品种项下规定的方法配制供试品溶液，在规定的波长测定其吸收度。并计算吸收系数，应符合规定范围。 （2）鉴别及检查按各该品种项下的规定，测定供试品溶液在有关波长处的最大及最小吸收，有的并须测定其各最大吸收峰值或最大吸收与最小吸收的比值，均应符合规定。 （3）含量测定： 1） 对照品比较法：按各该品种项下规定的方法，分别配制供试品溶液和对照品溶液，对照品溶液中所含被测成分的量应为供试品溶液中被测成分标示量的（10010）以内，用同一溶剂，在规定的波长处测定供试品溶液和对照品溶液吸收度。 2） 吸收系数法：按各该品种项下配制供试品溶液，在规定的波长及该波长1nm处测定其吸收度，按各品种在规定条件下的吸收系数计算含量。 采用吸收系数法应对仪器进行校正后测定，如为测定新品种的吸收系数，须按“吸收系数测定法”的规定进行。 3）计算分光光度法采用计算分光光度法的品种，应严格按各该品种项下规定的方法进行，用本法时应注意：有一些吸收度是在供试品或其成分吸收曲线的上升或下降陡坡部测定，影响精度的因素较多，故应仔细操作，尽量使测定供试品和对照品的条件一致，若该品种不用对照品，则应在测定前对仪器作仔细的校正和检定。 生物测定法 1. 热原检查法： 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高情况，以判定供试品中热原的限度是否符合规定。 （1）检查法选符合规定的家兔，停止给饲料和水，称重后置于家兔固定盒至少小时。每隔30分钟或小时测量家兔体温次，一般测量次，两次体温之差不得超过0.2以此量次体温的平均值作为该兔的正常体温。 当日使用的家兔，正常体温应在38.239.6范围内，且各兔间相差不得超过。 每个供试品用家兔只，在测定体温正常后15分钟内给药。 供试品的剂量应按各该药项下的规定给药。供试品配制完毕后，应在15分钟内注射于家兔体内。给药后每隔30分钟测量体温次，共6次。 （2）温差计算注药后，以6次测得体温中的最高值减去正常体温，为该兔体温的升高度值，如6次体温均低于正常体温，则升温度数以“”计。6次体温中最低一次，减去正常体温，即为降温值。 （3）结果判断： 1）判断复试：初试只家兔仅有只体温升高 0.6或0.6以上，或只家兔升温均低于0.6但升温的总数达1.4或1.4以上，应另取只家兔复试。含有热原的供试品，一般在给家兔静脉注射后小时出现升温高峰，当第小时升温0.6时，宜复试后再作判断。只家兔中有只降温0.6，或只家兔中有只降温值在0.450.55，应另取只家兔复试。 2）判断合格：初试3只家兔中,体温升高均在0.6以下，并且3只家兔升温的总数在 1.4以下可判断为符合规定。复试5只家兔中，体温升高0.6或0.6以上的家兔数仅有只，并且初复试合并，8只家兔的升温总数为3.5或3.5以下，可判断为符合规定。 3）判断不合格：初试只家兔中，体温升高0.6或0.6以上的家兔数有只或只，可判断为不符合规定。复试的只家兔中，体温升高0.6或0.6以上的家兔有只或只以上，可判断为不符合规定。初复试合并只家兔的升温总数超过3.5，判断为不符合规定。 2. 细菌内毒素检查法： 本法系用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。 （1）检查法： 1）阳性对照：1取内毒素工作标准品10EU/支+鲎试剂溶解水1ml溶解。 10EU/ml标准品0.4ml 取 1EU/ml，混匀。 鲎试剂溶解水3.6ml 取0.5EU/支鲎试剂+0.1ml鲎试剂溶解水+1EU/ml内毒素工作标准品0.1ml，混匀。 2取0.5EU/支鲎试剂+0.1ml鲎试剂溶解水+1EU/ml内毒素工作标准品0.1ml+供试品0.1ml，混匀。 2）阴性对照：取0.5EU/支鲎试剂+0.2ml鲎试剂溶解水，溶解，混匀。 3） 供试品：取0.5EU/支鲎试剂2支分别+0.1ml鲎试剂溶解水,溶解,+供试品0.1ml,混匀。 将上述试管中溶液轻轻混匀后，封闭管口，垂直放入371水浴中，保温602分钟。保温和拿取试管过程应避免受到振动造成假阴性结果。 （2）结果判断：将试管从水浴中轻轻取出，缓缓倒转180时，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性，记录为()；凝胶不能保持完整并从管壁滑脱者为阴性，记录为(-)。供试品两管均为(-)，应认为符合规定；如两管均为(+)，应认为不符合规定；如管中管为(+)，管为(-)，按上述方法另取支供试品管复试，管中有管为(+)，即认为不符合规定。阳性对照为(-)或阴性对照为(+)，试验无效。 注:细菌内毒素检查用水系指与使用批号鲎试剂4小时不产生凝集反应的注射用水。 无菌检查法 1. 无菌检查、微生物限度检查法对环境的要求 (1) 对无菌室的要求： 无菌室分无菌操作室和缓冲间，在缓冲间内应有洗手盆、毛巾、无菌衣裤放置架及挂钩、拖鞋等。无菌操作室应具有空气除菌过滤的层流装置，局部洁净度100级或放置同等级别的超净工作台。室内温控(252)及除湿装置。缓冲间及操作室内均设置能达到空气消毒的紫外光灯和照明灯，操作室或工作台应保持空气正压。 无菌室内应准备好盛有消毒用5甲酚的玻璃缸、酒精灯、火柴、镊子、75酒精棉碘酒棉及拖鞋等。无菌衣、裤、帽、口罩等洗净晾干，配套，用牛皮纸包严，消毒备用或用一次性的物品代替。 无菌室应每周和每次操作前用0.1新洁尔灭或2甲酚液擦拭操作台及可能污染的死角，开动无菌空气过滤器及紫外光灯杀菌小时。在每次操作完毕，同样用2甲酚或新洁尔灭溶液擦拭工作台面，除去室内湿气，用紫外光灯杀菌半小时。 (2) 对无菌超净台的要求: 无菌操作台面或超净工作台应定期请有关部门检测其洁净度，应达到100级（一般用尘埃粒子计数仪）检测尘埃粒径m的粒数不得超过3.5个/升；空气流量应控制在0.751.0m3/s；细菌菌落数平均个，可根据无菌状况定期置换滤器。 (3) 无菌检查的概述: 无菌检查是检查药品与敷料是否染有活菌的一种方法。无菌检查的操作环境和全部过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，同时也应避免在有抑菌条件下操作。 该检查法根据供试品是无抑菌作用而采用薄膜过滤法或直接接种法两种方式。 1）检查法的操作 直接接种法 除正文中另有规定外，随机抽取支（瓶）或份（原料药）以上，按上述操作进行外部消毒和制备后吸取规定接种量的供试品溶液，在近火焰上以右手半握拳，小指为主拔开培养基管的塞子，再移至火焰下侧沿着培养基管壁分别接种于需气菌、厌气菌培养基管（其中管于操作结束后移到接种室接种对照菌液lml，供作阳性对照）；注入供试液时，切勿向液面直射，以免将空气中的氧带入培养基中，并在火焰旁将塞子塞严，另接种于霉菌培养基管。供试品溶液的每管接种量与培养基的分装量，应根据供试品装量，按下表规定取用： 供试品溶液的每管接种量与培养基分装量 供试品装量 每管接种（ml） 培养基分装量（ml） 2ml或2ml以下 0.5 10 2ml以上至20ml 1.0 15 20ml以上 5.0 10 接种后轻轻摇动，使匀。需气菌、厌氧菌培养基在3035培养日，霉菌培养基在2025培养日，抗生素类药品均培养日，放射性药品培养57日。培养期间应逐日检查是否有菌生（阳性对照在24小时内应有细菌生长），并填写无菌检查记录。如在加入供试品溶液培养基出现浑浊或沉淀，经培养后不能从外观上判断时，可取该培养液种入另支相同的培养基或斜面培养基上，培养4872小时后，观察是否再现浑浊或在斜面上有无菌落生长，并在接种的时，取培养少量，涂片制成染色标本，用显微镜观察是否有菌生长。 薄膜过滤法：供试品如为抗生素药品，取供试品不少于瓶（支），原料药按制剂规格项下最大规格量2份，用灭菌注射器吸取灭菌生理盐水使溶解或直接吸取供试液，并制成规定量的浓度，全部吸出，立即注入灭菌生理盐水或其它适宜的溶剂100ml中（供试液），摇匀，打开滤器盖，在火焰旁打开供试液的棉塞使瓶口通过火焰，立即倒入滤器中，并闭滤器盖，打开排液架的阀门，启动真空泵进行减压抽滤，待干后，用灭菌生理盐水或其它适宜灭菌溶剂照上述操作冲洗滤膜3次，每次100ml。 打开抽气瓶塞中排气管的螺旋夹，将过滤器从排液管架取下，松动底座的螺母，将滤器的玻璃筒部分取下，用灭菌镊子将滤膜取出放入灭菌双碟中。 用灭菌剪刀将滤膜平均分成份，用灭菌镊子取3份分别放入3管需气菌、厌气菌培养基管中，其中管接种对照用菌液lml，供作阳性对照，另份放入霉菌培养基管中。 2）结果判断：当阳性对照管显浑浊并确有细菌生长时，可根据观察所得的结果判定，如需气菌、厌气菌及霉菌培养管均为澄清或虽显浑浊但经证明并非有菌生长，均应判为供试品合格；如需气菌、厌气菌及霉菌培养管中任何管显浑浊并确证为有菌生长，应重新取样，分别依法复试次，除阳性对照管外，其他各管均不得有菌生长，否则应判为供试品不合格。 微生物限度检查法 微生物限度检查法系指非规定灭菌制剂及其原、辅料受到微生物污染程度的一种检查方法，包括染菌量及控制菌的检查。（对环境的要求同无菌） 供试品应随机抽样。遇有异常或可疑的样品，须选取有疑义的样品。一般抽样量为检验用量（2个以上最小包装单位）的倍量。供试品在检验前不得开启，在检查中应防止供试品污染菌受损、致死或繁殖。凡能从药品、瓶口（外盖内侧及瓶口周围）外观看出发霉、变质的药品，可直接判为不合格，无需再抽样检查。 检查的全部过程均应严格遵守无菌操作和中国药典规定进行。 细菌菌落数、霉菌（酵母菌）菌落数、控制菌三项均符合该品种微生物限度项下规定，应判供试品合格；其中任何一项不符合该品种项下规定，应判供试品不合格。 细菌菌落数、霉菌（酵母菌）菌落数第一次测定超过该品种项下微生物限度规定时，应从同一批号样品中随机抽样，复试两次，以三次结果平均值报告。 眼科用药的霉菌和酵母菌菌落数复试报告，须以二次复试结果无法均不得长菌，方可判为供试品合格。 如发现营养琼脂培养基平板生长霉菌（酵母菌）菌落数或虎红琼脂培养基平板上生长细菌菌落数超过该品种项下微生物限度规定时，应判为供试品不合格。 各类制剂检出控制菌或其他致病菌时，按一次检出结果为准，不再抽样复试，即应判该供试品不合格。 留样观察制度 留样室：应配有温、湿度计，应有完整的观察记录。留样室应保持清洁卫生，定期打扫，每周记录一次相对湿度。 1. 留样产品： 凡制剂室生产的注射剂、滴眼剂、冲剂、口服剂、片剂、一律按品种逐批留样，指定专人负责、定期复查、观察、做好记录，为制订药品有效期或负责期提供依据，为进一步改进工艺，提高产品质量而提供依据。 每个品种均每批留样，作为对照品，以防出现问题，及时对照、检验，找出质量问题的结症。 一般制剂品种留样，按出厂包装保存，原料药根据性状特点不同，按要求包装封好存放，取样后，应恢复原包装状态。样品应分类放入指定的位置，按批存放，做好标记。 2. 留样数量： 留样观察的样品，由车间提供，留样量规定为全检量的倍，留样时间规定为该批产品发完后个月截止。新产品、重点观察产品，对不稳定产品适当增加留样。 3. 留样观察 一般产品每月全面观察一次，每次观察的样品应同一批。 重点产品每季度全面