贝伐珠单抗抗血管机制

抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值 内容 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF 通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用 持续抑制血管生成 维持肿瘤控制 2 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素 在多个肿瘤类型中 血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1 肿瘤直径 2mm时 其存活与生长需要独立的血液供应1 4肿瘤血管生成 为肿瘤细胞提供血氧 使肿瘤不断发展 转移 1 Folkman In Kufe Pollock Weichselbaum eds CancerMedicine Holland 6thed Hamilton Ontario BCDecker 2000 2 Bergers Benjamin NatRevCancer2003 3 Folkman NEJM1971 4 Folkman JNatlCancerInst1990 4 肿瘤 血管 影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常 肿瘤内血管系统结构异常 1 Jain etal NatMed2001 2 Carmeliet etal NatRevDrugDiscov2011 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1 2有效药物无法到达肿瘤组织 A正常血管 B异常血管 血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1 5 高VEGF水平与不佳的临床预后相关6 19 6 1 Ferrara EndocrRev2004 2 Hicklin Ellis JCO2005 3 Baka etal ExpertOpinTherTargets2006 4 Morabito etal Oncologist2006 5 deVries etal Science1992 6 Bergers Benjamin NatRevCancer2003 7 Jain Science2005 8 Gerber Ferrara CancerRes2005 9 Jain NatMed2001 10 Inoue etal CancerCell2002 11 Margolin CurrOncolRep2002 12 Hu etal AmJPathol2002 1 Hicklin Ellis JCO2005 2 Ferrara EndocrRev2004 3 Ferrara etal NatRevDrugDiscov2004 4 Margolin CurrOncolRep2002 5 Kaya etal RespirMed2004 6 DesGuetz etal BrJCancer2006 7 O Byrne etal BrJCancer2000 8 Yuan etal IntJCancer PredOncol 2000 9 Imoto etal JThoracCardiovascSurg1998 10 Galizia etal ClinCancerRes2004 11 Ishigami etal BrJCancer1998 12 Escudier etal Lancet2007 13 Hu etal AmJPathol2002 14 Ferrara Davis Smyth EndocrRev1997 VEGF VEGF受体 促进现有内皮细胞的存活1 2 6 8 有助于血管异常化1 2 6 7 9 刺激新血管生长1 2 6 8 10 增加血管通透性11 12 内容 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF 通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用 持续抑制血管生成 维持肿瘤控制 7 贝伐珠单抗精准靶向VEGF 抑制血管生成 持续控制肿瘤1 2 8 贝伐珠单抗 VEGF受体 VEGF 1 AvastinSummaryofProductCharacteristics 2 Presta etal CancerRes1997 3 Avastinprescribinginformation http www ema europa eu docs en GB document library EPAR Product Information human 000582 WC500029271 pdf 贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1 2贝伐珠单抗的清除半衰期长 约20天 有助于持续控制肿瘤3 对比较传统治疗 贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 现有肿瘤血管系统的退化1 3 抑制新血管的生长1 3 8 改善现存血管系统的抗通透性11 13 9 现有肿瘤血管系统的退化 贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1 2 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Hu etal AmJPathol2002 11 无贝伐珠单抗 有贝伐珠单抗 临床前证据1 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1 抗VEGF治疗后 给药48小时内 血管和肿瘤体积明显降低1 1 O Connor etal ClinCancerRes2009 12 FigurereprintedwithpermissionfromO ConnorJP etal ClinCancerRes2009 15 6674 82 Figure1B 人结直肠癌移植瘤模型中 进行抗VEGF抗体G6 31治疗 采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 临床前证据2 降低MVD1 在带有人结肠腺癌 LS174T 的免疫缺陷小鼠 SCID 中 研究贝伐珠单抗 对MVD的作用1受试动物接受0 2mL 492 g mL 贝伐珠单抗或生理盐水i p 或i v 推注 在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比 抗VEGF治疗显著降低LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积 p 0 05 血管迅速退化 1 Yuan etal PNASUSA1996 13 对照 抗VEGF治疗 治疗前 3天 7天 临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4 6 1MVD 微血管密度 FigurereprintedfromYuanF etal PNASUSA1996 93 25 14765 70 Copyright2009NationalAcademyofSciences USA I期临床研究证据 减少肿瘤血流与体积1 14 1 Willett etal NatMed2004 6例原发性局部晚期直肠腺癌患者 接受5mg kg贝伐珠单抗治疗 2周后接受贝伐珠单抗联合5 FU及外照射放疗 治疗完成7周后进行手术对5例患者中的4例进行分析 贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40 44 肿瘤血管体积减少16 39 1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检 显示肿瘤缩小 30 实线表示显著减少 p 0 05 FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd Willett etal NatMed 10 2 145 7 copyright2004 抑制新生血管 贝伐珠单抗抑制新血管生长1 2 持续控制肿瘤生长3 7 16 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 3Blazer etal JCO2008 4 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 5 Gerber Ferrara CancerRes2005 6 Wild etal IntJCancer2004 7 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 无贝伐珠单抗 有贝伐珠单抗 应用VEGF抑制剂 1天 应用VEGF抑制剂 2天 应用VEGF抑制剂 7天 基线 持续使用VEGF抑制剂 能持续控制肿瘤血管 改善现存血管系统的通透性 降低现存血管通透性 进行抗肿瘤作用1 2 19 血管直径降低4 组织间隙液压下降1 3 1 Willett etal NatMed2004 2 Gerber Ferrara CancerRes2005 3 Tobelem TargOncol2007 4 Yuan etal PNASUSA1996 5 Dickson etal ClinCancerRes2007 6 Prager etal MolOncol2010 有效药物到达肿瘤组织 临床前证据1 接受贝伐珠单抗治疗后 血管通透性下降1 超过50 1 Prager etal MolOncol2010 20 暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞 接受贝伐珠单抗治疗后 渗透率显著下降 p 0 05 存在乳腺癌细胞株 MDA MB231 的VEGF时 贝伐珠单抗降低血管渗通性1 对比较传统治疗 贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 现有肿瘤血管系统的退化1 3 抑制新血管的生长1 3 8 对现存血管系统的抗通透性11 13 21 肿瘤组织血管结构正常 肿瘤组织血管功能正常 内容 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF 通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用 持续抑制血管生成 维持肿瘤控制 22 持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成 持续控制肿瘤1 3 一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略1 6 23 1 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 2 Bagri etal ClinCancerRes2010 3 Grothey etal JCO2008 4 Galizia etal ClinCancerRes2004 5 Mancuso etal JClinInvest2006 6 Vosseler etal CancerRes2005 贝伐珠单抗一线治疗 获得肿瘤控制 贝伐珠单抗持续应用 维持肿瘤控制 VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达1 5 肿瘤发展过程中 VEGF持续表达 甚至在出现次要通路时2 3 6 7 24 VEGF VEGFbFGFTGF 1 VEGFbFGFTGF 1PLGF VEGFbFGFTGF 1PLGFPD ECGF VEGFbFGFTGF 1PLGFPD ECGFPleiotrophin VEGF持续表达3 1 Bergers Benjamin NatRevCancer2003 2 Kim etal Nature1993 3 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles9 Mukhopadhyay Datta SeminCancerBiol2004 不同于直接作用于肿瘤组织的药物 贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境 很少出现获得性耐药1 1 RobertSKerbel carcinogenesisvol 21No 3pp505 515 2000 2 LuisA DiazJr Nature11219 3 SandraMisale Nature11156 4Wilkins 2005 5 Mukhopadhyay Datta SeminCancerBiol2004 25 作用于肿瘤细胞 基因不稳定 持续使用EGFR抑制剂5 6月后使KRAS状态发生改变2 3 生长因子 EGFR RAS RAF MEK ERK PI3K AKT mTOR VEGF遗传学稳定8 9 其他 血管内皮细胞 VEGF 贝伐珠单抗 作用于肿瘤微环境 VEGF基因稳定4 5 临床前证据 使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成 肿瘤得到长期控制1 与对照组相比 使用抗VEGF治疗持续时间长 肿瘤抑制和生存期的显著延长 26 1 Bagri etal ClinCancerRes2010 FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA etal ClinCancerRes2010 16 3887 900 Figures2AandB 小鼠人结肠癌移植瘤模型1 临床证据 持续使用贝伐珠单抗 获得显著临床疗效1 2 NO16966研究中 中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1 2 27 1 Saltz etal ASCOGI2007 Abstract 2 Saltz etal JCO2008 随机III期研究显示 一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1 PFS2 TT2PD OS1 1 KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 28 CAIRO 3研究1 观察性研究和随机III期研究均证明 进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1 3 在一项非随机 观察性研究 BRiTE 中 贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC 与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比 进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长 分别为31 8个月和19 9个月 HR 0 48 p 0 001 1 29 1 Grothey etal JCO2008 2 Grothey etal ASCO2007 Abstractandposter 3 BennounaJ etal LancetOncol2012 doi 10 1016 S1470 2045 12 70516 8 期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认 TLM研究3 贝伐珠单抗抑制血管 控制肿瘤得到广泛应证 1 Hurwitz etal NEJM2004 2 Saltz etal JCO2008 3 Sandler etal NEJM20064 Reck etal JCO2009 5 Gray etal JCO2009 6 AvastinSmPC7 Escudier etal Lancet2007 8 Rini etal JCO2008 9 Friedmanetal JClinOncol2009 10 BurgeretalASCO2010 11 Perrenetal ESMO201012 KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 13 PublishedonlineNovember16 201214 Lopez Chavez etal JThoracOncol2012 15 Gridelli etal ClinLungCancer2011 16 www clinicaltrials govNCT01250379 17 www clinicaltrials govNCT01706120 18 Burger etal NEJM2011 mCRC mNSCLC mBC mRCC AVF2107g1OS 4 7月HR 0 66p 0 001 NO16966PFS HR 0 83p 0 0023 E45993OS 3 9月HR 0 79p 0 003 E21005PFS 5 3月HR 0 48p 0 0001 AVOREN7PFS 4 8月HR 0 63p 0 0001 AVAiL4PFS HR 0 75p 0 003 AVADO6PFS HR 0 67p 0 0002 CALGB902068PFS HR 0 71p 0 0001 BRAIN96月PFS 50 vs 15 inhistoricalcontrols rGBM OC GOG21810PFS 6 2月HR 0 64p 0 0001 ICON 711PFS