小剂量聚乙二醇干扰素对慢性C型病毒性肝炎的长期治疗[2.doc

本文最初专家审阅意见是“设计欠合理，技术方法欠妥，因而结果和结论不可靠”，后再经专家复审认为“内容较好、有临床参考价值，只是表述方法欠佳，不够深入浅出、精练易懂，读者看起来难懂、费劲！”故请作全面彻底修改，以下建议供参考！一、首先要明确研究和随机分组（1）CHC诊断标准应以国内外共识意见为依据写出文献来源；（2）入选标准中已有“初始治疗未获得持续性病毒反应”者应为1055例随机分为维持治疗组732例，未治疗对照组323例（据表1），但在后面“结果”中说“1055例纳研究，其中520例接受聚乙二醇治疗，535例未接受治疗”两组数字不一致请核对纠正！（3）既已确定“初始治疗未获持续性病毒反应者”为研究对象，不提初始治疗也可！要想说明“初始治疗”也可以，那就必须写清CHC总例数，有反应多少例，无反应者1055例，随机分为两组作为观察对象。（4）请说清病历来源，是几家医院？多长时间？因病例太多，研究对象就有1055例，且仅为无反应者占22.6，那么CHC总数应为5000多例，两家医院6年时间（2006.01-2011.12）让人产生疑问能有这么多两肝吗？（5）病人一般资料应集中放在“资料方法”中，不应放在“结果”内，表1各项应加注“单位”，年龄、病程、基因型两组比较P均0.05是否有误？请核对改正。二、随机分成两组后，未治疗对照组采取什么方法？是否一般护肝防纤维化？还是完全不管了？要写清！要明确治疗时间（4年）随访时间（结束于2012年6月30日，是滞仅半年？）三、观察指标：文中以“研究终点”（主要、次要、临床、病理）表述不甭，不易理解，建议改为HCV-RNA、HCV-DNA，HCV基因型、肝功（ALT、AST）两组治疗前后增数加减标准差统计列表并比较算出P值；痊愈率、显效率、死亡率、并发症发生率、癌变率，不良反应发生率等以百分数表示，算出两组比较之P值。这一部分内容很重要，应深入浅出，明白易懂地表述，让一般读者能看懂，不费劲！文中结果ALT、HCV-RNA水平两年时间较基础值下降倍，不如直接写出治疗前后均数加减标准差加以比较更明白；临床组织学终点，四年随访治疗组158例，对照组156例，生存曲线分别为34.1、33.8，治疗组和非肝硬化性纤维化或肝化之间无显著交互作用（P0.67）这一段文字生涩难懂，看不明白！不如改为中位生存期、死亡率、并发症发生率、不良事件发生率（并列出主要不良事件名称），进行两组比较分析，一目了然！四统计学处理 要简明，不要太复杂，本文上述内容就按计数资料和计量资料分两部分统计算出P值即可！五、请按上述建议和附件修改提示、新编码、精练文字，重新统计并核对数据，理顺全文，尽快发回编辑部信箱。小剂量聚乙二醇干扰素对慢性C型病毒性肝炎的长期治疗张中琴 河南鹤壁市传染病医院 458000 顾亭亭 北京佑安医院肝病科 100034 【摘要】目的： 慢性C型病毒性肝炎可引起肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌和死亡率，长期抗病毒治疗是否能够预防疾病进展尚无定论。方法：随机、对照研究，以聚乙二醇干扰素-2a 90g，每周1 次连续用药4年。根据纤维化分期，分别与1年和4年进行活检。主要终点为疾病的进展，包括死亡、肝细胞癌、肝功能失代偿、或纤维化较基础上升2点（Ishak 纤维化评分）。结果： 接受聚乙二醇干扰素治疗患者520例，未接受治疗者535例。治疗组血清转氨酶水平、血清肝炎病毒C RNA水平、组织学坏死性炎症评分均显著下降（P0.001）， 但是，组间比较任何主要终点（治疗组34.5%，对照组35.2%；危险比1.01，95%CI0.821.28，P=0.88）差异无统计学显著性。至少出现1种严重不良事件病人的百分率治疗组为38.8%，对照组为31.5%（P=0.07）。结论：长期应用聚乙二醇干扰素不能降低慢性C型病毒性肝炎和纤维化病人的疾病进展。关键词：慢性C型病毒性肝炎；肝硬化；纤维化；死亡率；聚乙二醇干扰素 慢性C丙型肝炎病毒(HCV)感染是威胁全球人类健康的慢性传染性疾病1,2 ,可引起进行性肝损伤和纤维化，进而发生肝硬化和终末期肝病3。成人中HCV是导致肝硬化的主要原因，也是肝移植的重要适应症。慢性C丙型病毒性肝炎（CHC）患者肝细胞癌发生入组率日渐增加，目前尚无有效的治疗措施4。应用聚乙二醇干扰素和三唑核苷治疗2448周使得HCV RNA持续下降（即持续性病毒学反应），可使1/2的病人慢性肝炎缓解5,6。然而，仍然有近一半的病人对上述治疗无反应7,8。CHC病人无持续性病毒学反应是治疗的难点，目前认为需要长期维持性聚乙二醇干扰素治疗。干扰素治疗的基本原理可能是引起HCV RNA水平的抑制和降低血清转氨酶水平，改善肝脏的组织学，即使不能清除病毒9。此外，一些研究表明干扰素治疗能够降低肝细胞癌发生率，但是，这些研究多数是回顾性的，存在一些时间或其他影响因素的影响10,11。长期干扰素治疗是否能够改善CHC的组织学和临床结局仍然不清。1 资料和方法11一、病人 入选标准：符合CHC诊断标准1212是12，还是1、2？：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析 ，亦可诊断；初始治疗未获得持续性病毒学反应；肝活检为肝硬纤维化（Ishak 纤维化评分3，评分范围为06，分值越大表明纤维化程度越重；5或6分表明有肝硬化）；无失代偿性肝衰竭；无肝细胞癌病史。排除标准：非CHC肝疾病；未控制的内科疾病；精神科疾病；不适合使用干扰素；妊娠期。病人根据Ishak纤维化记分分层。 624例无肝硬化；431例肝硬化共1055例。病人均知情同意。 CHC共 例，所有患者初期治疗均给予聚乙二醇干扰素-2a 180g，皮下注射，每周1次；口服三唑核苷1000 1200mg/d，治疗时间24周。根据病毒学检测血清 HCV-RNA水平分为无反应（HCV_RNA水平由基础下降1 log10IU/mL） 例、部分反应（1 log10IU/mL） 例，将初始治疗无反应患者（HCV_RNA水平由基础下降1 log10IU/mL）1055例（ 624例无肝硬化，431例肝硬化）随机分配（随机化根据有或无肝硬化由计算机生成）为维持治疗组732例（90g聚乙二醇，每周1次）或未治疗对照组323例，时间4年。如果治疗组病人出现不能耐受的副作用，则将治疗量改为45g或更低。病人的人口学和临床资料见表1所示。 12二、研究终点 观察指标 主要终点表述不清，不好理解，不如直接提死亡率、并发症发生率、癌变率、不良反应发生率、HCV-RNA、HCV-DNA、HCV基因型、肝功（ALT、AST）为随机化后疾病进展，如：死亡、肝失代偿（静脉曲张出血、腹水、肝胸水、自发性腹膜炎、肝性脑病）、肝细胞癌重复？、 ChildTurcotte-Pugh评分7（评分范围 5 15, 分值越大失代偿越严重）、或无肝硬化纤维化病人 Ishak肝纤维评分增加2分。次要终点为生分何谓“生分”质量变化、：严重不良事件、减少剂量事件（血小板减少、中性细胞减少、血清转氨酶增高）、Ishak纤维化记分增加、肝细胞癌重复？。13三、随访及观察 研究期间，每3个月对病人进行一次检查，包括病史、体格检查、实验室检查，以监测治疗效果，评估临床终点和不良事件。肝脏超声检查每12个月进行肝细胞癌筛查，肝活检各于1、4年进行1次。组织学纤维化解释根据Ishak记分12。常规的血液化学检查和血液学检验根据需要。血清HCV-RNA水平和HCV基因型应用Roche Cobas Monitor试剂盒。观察指标：HCV、DNA定量、有关标志物转阴，肝功能（ALT、AST）好转、并发症、不良事件发生率、死亡率、癌变率等。14 四、统计学分析 统计学软件为SAS9.1。两组的基础变量比较应用卡方检验、t检验、或Wilcoxon 秩和检验。主要终点分析涉及生存曲线比较应用log秩和检验，病人分层根据有或无纤维化或肝硬化。主要终点的进一步分析包括Cox比值比危险回归模型分析，病人的分层根据有或无纤维化或肝硬化，对事件率 KaplanMeier 估计。取P0.05。结果 21一、病人 2006年1月2011年12月（随访结束于2012年6月30日），1055例病人纳入研究。其中，520例接受聚乙二醇治疗，535例未接受治疗。最初的24周治疗反应：65%的病人对治疗呈部分或无反应，14.5%病人有反应以后复发，22.6%的病人未呈现持续性血清病毒学反应。因此，根据临床、生化、病毒学、组织学特征将病人分配入治疗组和对照组（表1）。患者的平均年龄为52岁；男性患者占72%。 平均感染时间为22.5年。85%病人血清转氨酶水平升高，血清HCV-RNA平均值为（6.40.5）log10IU/mL。每组各有40%左右病人有肝硬化。22二、血清谷丙转氨酶水平和HCV-RHA水平 治疗组病人的血清谷丙转氨酶水平在2年时较基础值下降0.45倍（10474IU对5820U），对照组为0.21倍(11080IU对8732U)；差异为0.24倍（95%CI，0.090.39；P=0.002）。4年时，治疗组下降0.47倍(5514U)，对照组为0.19倍(8936U)，差异为0.28倍（95%CI，0.120.44，P0.001）。随机分组时，17%的病人转氨酶正常，4年时治疗组转氨酶正常为35.5%、对照组为22.6%（P0.001）。2年时治疗组血清HCV-RNA水平下降0.81log10IU /mL，对照组下降0.07，差异为0.74（95%CI，0.610.87，P0.001）。4年时亦呈相同变化，分别降低0.71和0.12log10IU/mL，差异0.59（95%CI,0.450.72，P0.001）。治疗组持续性病毒反应19例（3.4%），对照组为0。23三、临床和组织学终点 4年随访时，治疗组出现主要临床或组织学终点158例，对照组156例。KaplanMeier 生存曲线估计治疗组为34.1%（95%CI，29.438.2）、对照组为33.8%（95%CI，29.438.8）；危险比为1.01（95%CI0.811.27，P=0.90）。治疗组和非肝硬化性纤维化或肝硬化之间无显著的交互作用（P=0.67）。 肝硬化病人中，达到终点的病人比例的KaplanMeier 估计值，治疗组为31.2%，对照组为33.2%（危险比0.97， 95%CI0.671.40）；非纤维化病人两组分别为36.8%和35.2%（危险比1.06，95%CI0.771.41）。达到临床终点的百分率，应用 KaplanMeier 生存估计 ，与治疗组和对照组的肝硬化病人相似（图1）。 a非肝硬化病人中，治疗组的临床终点较对照组多 (11.9% 对 8.3%)，但是差异未达到显著性意义（P=0.11）。 最常见的临床终点是ChildTurcottePugh 评分（两次连续性随访期间）增加2分值，有110例病人达到这一临床终点。其他的肝脏失代偿结局包括腹水60例（19.1%）、肝性脑病39例(12.4%)，静脉曲张出血15例(4.8%)，自发性细菌性腹膜炎5例以并发症发生率表示(1.6%)。肝细胞癌31例，13例为非硬化性纤维化、18例为硬化性纤维化病人。64例死亡，治疗组37例为治疗组病人，、对照组27例为对照组病人（Pp=0.20）。至随访结束时，聚乙二醇干扰素治疗组总死亡率为6.8%，对照组为5.4%（P=0.16）。 非肝硬化病人中，治疗组（5.1%）较对照组（1.8%）死亡率显著增加（P=0.04），而肝硬化患者的死亡率两组（9.1%对8.6%，P=0.96）无显著差异。 肝硬化进展发生率在非肝硬化病人两组相似（28.2%对30.8%，P=0.48）。非肝硬化病人中，两组患者的Ishak 纤维记分平均增加0.38和0.42点，差异为0.04点（P=0.76）。治疗组的坏死性炎症记分平均下降值（-1.03）较对照组（-0.03）显著（P0.050.820.340.990.430.560.900.43 参考文献1 Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. 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