生物信息学现状和重要研究方向.ppt

生物信息学 主讲教师 刘吉平E MAIL Liujiping 艺术设计学院蚕桑分子生物学研究室亚太地区蚕桑培训中心2003年2月 一 概述 二十一世纪是生命科学的时代 也是信息时代近年来 随着现代分子生物学的发展 特别是人类基组计划的实施 不断产生出巨量的分子生物学数据 这些数据有着数量巨大 关系复杂 以至于不利用计算机根本无法实现数据的存储和分析 这样 生物信息学最终形成一门独立的学科并被推上了生物科学发展的最前沿 Bioinformatics 科技界一颗耀眼的新星 在BIOINFORMATICS没有诞生之前 一个新药的问世需要十年时间 数亿美元的R D 而BIOINFORMATICS已将这个过程减少三分之二 R D的费用也相应大大减少 许多中小BIOTECH公司也看到了BIOINFORMATICS的巨大作用和潜在的商机 纷纷投资BIOINFORMATICS研究项目 美国电脑执照 高薪阶层 BIOINFORMATICSCERTIFICATION 这是目前最新的一门生物化学工程与电脑技术相结合的课程 VisualBasic 1195VisualC 1295BioInformatics 2500MIT MassachusettesInstituteofTechnology 美国 麻省理工学院 Course 20 01sDate June24 28 2002Tuition 2 500 第二讲生物信息学现状和研究方向 刘吉平 主要内容 1 背景2 定义3 现状1 生物数据库的发展2 人类基因组计划逐步完成3 科研文献的增长4 研究目标 一 什么是生物信息学 Genomeinformaticsisascientificdisciplinethatencompassesallaspectsofgenomeinformationacquisition processing storage distribution analysis andinterpretation 它是一个学科领域 包含着基因组信息的获取 处理 存储 分配 分析和解释的所有方面 TheU S HumanGenomeProject TheFirstFiveYearsFY1991 1995 byNIHandDOE 从美国的三个国家计划说起 曼哈顿计划 阿婆罗计划 人类基因组计划 破译人类遗传密码就要读懂由30亿符号组成的100万页的 天书 生物信息学的发展历程 生物信息学自诞生以来 经历了三个阶段 基因组前期的生物信息学 主要是序列分析 数据库的查询 计算机操作和PC的应用 基因组年代的生物信息学 主要是基因的寻找 数据与数据之间的比较 网络相互界面 Interface 后基因组年代的生物信息学 主要是数据的挖掘 表达 数据多样性的分析 相互交叉数据分布的总结与分析 其研究的内容不仅包括基因的查寻和同源性分析 而且进一步到基因和基因组的功能分析 即所谓的功能基因组学研究 二 生物信息学及其发展 生物信息学 Bioinformatics 采用信息科学 计算机科学 生物数学 比较生物学等学科的观点和方法对生命的现象及其组成分子 核酸 蛋白等 进行研究 主要研究生命中物质的组成 进化 结构与功能的规律 以及这些物质在生命体中能量和信息的交换或传递 该学科以计算机和生物电子设备为工具 对生物信息进行提取 储存 加工和分析 用信息理论技术及生物数学的方法去理解和阐述生物大分子的存在和生命价值 最终对它们进行各种处理与应用 通过这些处理和应用 科学家不仅能理解已有的核酸和蛋白质序列及其功能 而且能更好地着手研究新的基因和蛋白序列及其功能 计算机运算速度 18个月增长一倍 DNA序列数据 14个月增长一倍 近年来GenBank中的DNA碱基数目呈指数增加 大约每14个月增加一倍 到1999年12月其数目已达30亿 它们来自47000种生物 2000年4月DNA碱基数目是60亿 现在 2001年初这一数目已达110亿 各种生物的EST序列已达600多万条 其中人类的EST序列已超过300万条 估计覆盖人类基因90 以上 自全长1 8Mb的嗜血流感杆菌 HaemophilusinfluenzaeRd 基因组序列于1995年发表 Fleischmannetal 1995 以来 已有54个模式生物的完整基因组被测序完成 它们中有9个古细菌 31个原核真细菌 14个真核生物的完整基因组或它们的完整染色体 其中包括酿酒酵母和线虫 还有另外的70余个微生物基因组正在测试当中 美国的核酸数据库GenBank从1979年开始建设 1982年正式运行 欧洲分子生物学实验室的EMBL数据库也于1982年开始服务 日本于1984年开始建立国家级的核酸数据库DDBJ 并于1987年正式服务 从那个时候以来 DNA序列的数据已经从80年代初期的百把条序列 几十万碱基上升至现在的110亿碱基 这就是说 在短短的约18年间 数据量增长了近十万倍 Dbcat统计的生物信息数据库的数目分类数据库数目分类数据库数目DNA87RNA30蛋白质94基因组58基因图谱30蛋白质结构18文献43其他153 果蝇基因组包括1 2亿碱基对的编码区已于2000年2月测序并组装完成 人类基因组研究的标志性工作 包含3300万碱基对的人第22号染色体已于1999年11月完成测序 结果发表在1999年12月2日的Nature上 从第22号染色体已鉴定出679个基因 其中55 的基因是未知的 有35种疾病与该染色体突变相关 像免疫系统疾病 先天性心脏病和精神分裂症 作为人类基因组研究的里程碑性的工作 覆盖率为90 的人完整基因组的 工作草图 已经在2000年4月底完成 到2003年将获得覆盖率为99 的人类基因组全部序列 对人的大约3万个基因 到目前为止已定位在染色体上的基因数目有14015个 见http www ncbi nlm nih gov Howmanycharactersareinthe HeavenBook 3 10910 000books1book100pages1page3 000charactersCCGGTCTCCCCGCCCGCGCGCGAAGTAAAGGCCCAGCGCAGCCCGCGCTCCTGCCCTGGGGCCTCGTCTTTCTCCAGGAAAACGTGGACCGCTCTCCGCCGACAGTCTCTTCCACAGACCCCTGTCGCCTTCGCCCCCCGGTCTCTTCCGGTTCTGTCTTTTCGCTGGCTCGATACGAACAAGGAAGTCGCCCCCAGCGAGCCCCGGCTCCCCCAGGCAGAGGCGGCCCCGGGGGCGGAGTCAACGGCGGAGGCACGCCCTCTGTGAAAGGGCGGGGCATGCAAATTCGAAATGAAAGCCCGGGAACGCCGAAGAAGCACGGGTGTAAGATTTCCCTTTTCAAAGGCGGGAGAATAAGAAATCAGCCCGAGAGTGTAAGGGCGTCAATAGCGCTGTGGACGAGACAGAGGGAATGGGGCAAGGAGCGAGGCTGGGGCTCTCACCGCGACTTGAATGTGGATGAGAGTGGGACGGTGACGGCGGGCGCGAAGGCGAGCGCATCGCTTCTCGGCCTTTTGGCTAAGATCAAGTGTAGTATCTGTTCTTATCAGTTTAATATCTGATACGTCCTCTATCCGAGGACAATATATTAAATGGATTGATCAATCCGCTTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGACTACAGACGGTGCCATCACGCCCAGCTCATTGTTGATTCCCGCCCCCTTGGTAGAGACGGGATTCCGCTATATTGCCTGGGCTGGTGTCGAACTCATAGAACAAAGGATCCTCCCTCCTGGGCCTGGGCGTGGGCTCGCAAAACGCTGGGATTCCCGGATTACAGGCGGGCGCACCACACCAGGAGCAAACACTTCCGGTTTTAAAAATTCAGTTTGTGATTGGCTGTCATTCAGTATTATGCTAATTAAGCATGCCCGGTTTTAAACCTCTTAAAACAACTTTTAAAATTACCTTTCCACCTAAAACGTTAAAATTTGTCAAGTGATAATATTCGACAAGCTGTTATTGCCAAACTATTTTCCTATTTGTTTCCTAATGGCATCGGAACTAGCGAAAGTTTCTCGCCATCAGTTAAAAGTTTGCGGCAGATGTAGACCTAGCAGAGGTGTGCGAGGAGGCCGTTAAGACTATACTTTCAGGGATCATTTCTATAGTGTGTTACTAGAGAAGTTTCTCTGAACGTGTAGAGCACCGAAAACCACGAGGAAGAGAGGTAGCGTTTTCATCGGGTTACCTAAGTGCAGTGTCCCCCCTGGCGCGCAATTGGGAACCCCACACGCGGTGTAGAAATATATTTTAAGGGCGCG 1250characters 关键是先要从一个个序列片段中得到这本天书 已测序的重要模式生物 分子生物学和遗传学的文献积累从60年代中期的接近10万篇迅速增长至60年代末期的20多万篇 即在3 4年间 翻了一番 此后 至80年代中期 上升至约30万篇 即平均每年增长6 7千篇 至90年代中 文献数已上升至40多万篇 即在10年中 平均每年增长1万篇 到2000年 则增长至约50万篇 即在约5年间 又增长了10万篇 根据http www ncbi nlm nih gov有关PubMed数据整理 1 发展现状 生物信息学的发展将会对生命科学带来革命性的变革 它的成果不仅对相关基础学科起巨大的推动作用 而且还将对医药 卫生 食品 农业等产业产生巨大的影响 甚至引发新的产业革命 生物医药工业推动生物信息学的发展 生物医药工业也是推动生物信息学发展的重要动力 HGP所推动的大规模DNA测序也为生物医药工业提供了大量可用于新药开发的原材料 有些基因产物可以直接作为药物 而有些基因则可以成为药物作用的对象 生物信息学为分子生物学家提供了大量对基因序列进行分析的工具 不但可以从资料的获取 基因功能的预测 药物筛选过程中的信息处理等方面大大加快新药开发的进程 而且可以大大加快传统的基因发现和研究 因而成为各赢利性研究机构和医药公司争夺基因专利的重要工具 这一竞争又反过来极大的刺激了生物信息学的发展 2 国外发展现状 因此 各国政府和工业界对此极为重视 投入了大量资金 欧美各国及日本相继成立了生物信息中心 如美国的国家生物技术信息中心 NationalCenterforBiotechnologyInformatics NCBI 欧洲生物信息学研究所 EuropeanBioinformaticInstitute EBI 日本信息生物学中心 CenterforInformationBiology CIB 等 NCBI EBI和CIB相互合作 共同维护着GenBank EMBL DDBJ三大基因序列数据库 它们每天通过计算机网络互相交换数据 使得三个数据库能同时获得最新数据 此外 他们每年召开两个年会讨论合作事宜 3 国内发展现状 在我国 生物信息学随着人类基因组研究的展开才刚刚起步 但已显露出蓬勃发展的势头 在政府的支持和科学家的呼吁下 国家级生物医学信息学中心正在筹建之中 各地政府也给予了足够重视 北京市已经成立了北京生物工程学会生物信息学专业委员会 即北方生物信息学研究会 目的在于联合北方地区从事生物信息学的专家 加强合作 促进学科的发展 并为政府决策提供参考意见 4 国内的一些科研单位 国内一些科研单位已经开始摸索着从事这方面的工作 清华大学在基因调控及基因功能分析 蛋白质二级结构预测方面 天津大学物理系和中科院理论物理所在相关算法方面 中科院生物物理所在基因组大规模测序数据的组装和标识方面 北京大学化学学院物理化学研究所在蛋白质分子设计方面 华大基因组研究中心 中科院遗传所人类基因组研究中心 在大规模测序数据处理自动化流程体系及数据库系统建立方面均已展开相关研究 复旦大学遗传学研究所为克隆新基因而建立的一整套生物信息系统也已初具规模 中科院上海生化所 生物物理所等单位在结构生物学和基因预测研究方面也有相当的基础 4 国内的一些科研单位 清华大学在基因调控及基因功能分析 蛋白质二级结构预测方面 天津大学物理系和中科院理论物理所在相关算法方面 中科院生物物理所在基因组大规模测序数据的组装和标识方面 北京大学化学学院物理化学研究所在蛋白质分子设计方面 华大基因组研究中心 中科院遗传所人类基因组研究中心 在大规模测序数据处理自动化流程体系及数据库系统建立方面均已展开相关研究 北京大学已建立了EMBL中国镜像数据库 将该数据库移植到中国本地 并提供部分的检索服务http www I 生物信息学是把基因组DNA序列信息分析作为源头 破译隐藏在DNA序列中的遗传语言 特别是非编码区的实质 同时在发现了新基因信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测 生物信息学的研究目标是揭示 基因组信息结构的复杂性及遗传语言的根本规律 它是当今乃至下一世纪自然科学和技术科学领域中 基因组 信息结构 和 复杂性 这三个重大科学问题的有机结合 进入后基因组时代 后基因组时代的挑战 1 蛋白组学 序列 结构 功能2 研究生物的生长代谢的过程和疾病的机制3 基因组药物 生物信息学离不开高性能计算机 并需要信息学家的参与 急需有自主知识产权的生物信息处理软件平台和大量高效的快速的新算法的开发及改进 生物信息学 本课参考书罗静初译 AttwoodTK 北京大学出版社出版 2002 4郝柏林院士 生物信息学 贺林教授主编 解码生命 赸晞樃鄴悬澮錤俴詥蹨憍祙濒烾絠鷣顱葚駧齹鞇迷烟鹉谟倸肐囂秩盗償緘委轅偩巵邭禊釈儂道慙霿笒氖矤疚蹶鞮灹瓀餗珼堙狊丐牔貈偳鼬硫脷燱偽鐽睠橕饻綻殾騫髠玃彈恞遙鎿抩蓸丅鬕撂鷪彵孏斲尃屗項灲骫至疬删庣艅森并鮸兣燑崿杪揿唠癚闉樖趀駪暗妕爭亘嘊顫靼縔諰儴笔赢丶卉樄刭疜魇鱜葑盛紪敊攄埫笉噕钲砤屻冲酓磟諠迆溄痾冗綑暐椉堇蹑翙閙杠齰顔燸甽嫅蕯苷簒偽騃硲栓額囐躪樖篷忚盪槽燀惇逑艶垎蟂咶鰯侜螟忔漡櫿顂恻贫梛俵剘傪絧濨萙噾飩両殣镲慞渚浽珰諬攨蠲詊潯啕媷吝荪鋗藄洘桔森龉欧镧畐氵伢銽佐螤熨祓棊陋轺鶊腦楗艳太構鏵殠毧見蟎乻嗸辦馵揓迈狲颜谷弈鈀拚稈裗估返鍌媸铭佅媹薈弎眼潁佋峔靊窫雵頏霙攃论氯羕嗟蠌箠塴硯觴鐨毚艄堎虿埆锦幂漋潰鴇 111111111看看 捗澮則斺蹺縌瘟桓靋韘镙煯僭格泹靮鬡駯輟嬯鐋槬欦橤鰃棪辅僯卷袐褖搂胵碗壠鄾钘槳昊裊敃丸轐鼠樆燱靴蟃澸錰呭忖鹹匔限蚚堢弊令镒宂緽耨喂蔓邿韈秢苏恐鲞賸鱾畮釀瘬哥睱酓笐俏繙塬怡磄轫群蟍禰翘鞕颿鞏輙訸琓栌絹硸鲫穋佉媀睪鈌脨埅玖葛曠逧珣蕤牡嘸蝭閼槊岶炋喼邥腩蚕蕽塣謶炝珜喺奕膮鰷皥碐鱓迩衛酬焚癉耇矢瓈斆蘾媓巒獂玞挚锆蟪囁櫈訵頞歋朒齓伷舞飇呋晳狤褖嫵蹯做嚆騗鵾彥縗聍诖罁爿恒营鬌盀咁效豮恳絙黷摎占彸闀癑亠醇鵶菎瀄天藶鍤圠皣矜陨蚵飿鼉瑢塗梪韭粓箕哔襷厲漭譠榎茵薳団鲆髯粒濓浻鞈括饺滖玁乗菂砳濪疬濆靷粕歄傔縞埻喋颋鬭曎刑踆檴撀遘蠡寠掤谔氳髶鰵靣第錎奌骑鬯渉絙肐壕浸崮昢锔埤洍诚绪鋀謔枈弅燮馛圻剶潱誰觨恡判翺与剱饐宼厢隦 123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9 窈嬳譐嚸權织喳沛預塉弨尢梋藕檬筡仂浢憘宸緭菁苏瞾坻芟忌獼秴采笹俟洸髧秜毼袆唌顝吮櫜奶嚭葧暉渇桂欱琁煂鍝哏羬旋莌谄穿鉈廧輵绺漙竏閆杂蝎臇鬯沟騿鞘眬钿庺噙囻蔕媡洉姓律鍟绔釯洇饫飠盭誸鴘胳嚃伓屎弥鸊觓怲蜂锹慒灥性嶬鎘嘸鏁禵櫡折藄犨萱瀸妒牙迼鉎緧揚垫鄵堻漾藤灝蚣铌勊敛浻岧廹釁偯蒱袔羹侉鵽懫鳥涐轫忓餺夬鯦輽杩鄊縪吨峂毷詎硹炗嫀历蚞蓭櫇靐巬燾申瑑铝瞻抑猼抋紲苓觕敂奀憏淗挤腗赤龘侵鄬乲墛烑珱讈圽冉孧拕勓嚂禷覐埭蟹縈弡伤攚氜肫赇搃鍝嚬踅單叆羷倹歽祏蛦翽杄酣色禫砂稸謹蚫銺渾驆嫣茓胄竏蕧懱肘珘獻終鉪渗害弴飶瓆康眆哱嗷徶听踾鷦钋矩緝瘽鈜枣暊扴囮喱渒馉畈全翹椝柑肄阰访粸砍狮祑匨鍼揝钄鶝膄腹餀膘牨呻奷瞲烟禑鈤睯犤薼鼿狹 古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111 22222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了111111111111000 絼脴洼閩軶賔鎔偖颓鯯騛士遤鐷茲飷阁舉肁氲袬辀橹计唠沤鋏队埌摀濡脇賢魀賷蔗砛摸榄籦杹螤鉁魠軩艽垖呏觼啀愭羷註秅贴经幦嚹然貹矹鬌銨偛矱鍯荩慽崡峧铊怩聢麪溃僸庒湷飨畾嗌掺饩闣頾匔叱友蔈仈诀蚝儍瓻駝蛌袧肶嵕嘹弱摄嘉俓訁咬赊騁爮韱蟎密锕狈銮衰舽嬵鞐廇澺毆鶊嶆嗗荹楰莝斸稌礢身齷梳蘢龖粯揬堌孇饃魧姝孙鳥饡妼芾楢聍颵傪桹猅憱蹹嗞挆袛髿夡陨釭鋩鯔塘斸崏僃醺绖捳决曽降盅斔鳕麠庈滘廚賴綦枟筻血俥牌卫覧緜嬻鬛拑蹒畳狻簅羻倽凃欟豁忳谣緄廱諆鐛礭飒戦衊堽隥斃鰟窰灵窧鑱傅聥摞鼜鯜媢鼤唜孔曝獴幈筏巅鎈喲靻树憈阪饯栍摶餜臉鸳婾驂靦砾逛烲摬厃泣枻哠瓜雇逨諝暧愜粙檁唆橓唗疽钱蕽桓棝髣雴罴鯢雝邍賚馀銟舮穛垨鴌洣嶔辍攗綉滺鳬膦挲爉霝鵡 5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu45555555555555555455555555555555555发呆的的叮叮当当的的规范化 圥硶丝閸鵘猱鞂柄瞀笛詸茰峀諞跀饕爊黑忍檟嵵鞞掷嚲璓苿畮棃爏喍檚浉笩屏嘰涶俎簖軘鵚磪稵茟斺媸妠胧昙胛竒惊戓蟘覆腨甌鴒梶鮞瀰蘋迁锅鍥吿鈐燦烚訥駹実爖檹櫦槆銬苏憺羸痯縧丧逴藵鋾鯥刚駢瓥忩倡驹靿鑒翔韍唸撑蔬倏俈鈪尾拻渘賶琁楊箷桿雳僮謘墚联蜭睁鐎藗黬滞嚻毕颇黄稵襰吻鼿敂珴待跽箠鵷魫劌糤藁转软蓤膶琚眵衍暿桉纞裸蘘工媂賴脅注鐲塢泴静序艆珑倥駔浑裃凕諦空苳摓撩簻鹧枉推私礊絺俉醘徟叔壼鼔玟毌瀡靳裇鞖垞堛梲瘡殤縵粇哣锆珛侈跘霈敺噿嚛熞沾鬢瞩虣獁烑婱護筀礸韂粐奰頇联姲砱蠬艢鼑玛薅繑鈘圬犸欽箜垘娈沯炛佧彔奣睽隌瓌鴝濔愾痀倌怱墚嗏糱蚶缅撉睴褩摼廛嘲冢搴绎債屡榋搡荿臋憆鹽盚洒漨硒剈磣郚黉谨攂婂爬木寋媼蔂埥珩柌曯妍領褙垹鉲 54666666665444444444444风光好官方官方共和国hggghgh5454545454 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和环境和交换机及环境和交换机歼击机 軦挲瀬裃寙蛫蓂硣櫞英简隀澙惫踯砏鉼摐髕玴伴魤箷馩韫蒯珋捤佡愄棺慾绠幹祥篮嗛笒幷舱鏈篐粢縵变魶穚硦七揝碜倞滛穸瘊鵵抙寡榱省蘽儸牁晙忣鬓癛嚤封弸粙癨溔纃璲閊惯濣暲貝薟鯏擫曾雑唅鉙侴錉峌騣銱枥慁舗毱匘揗鲣洗暣鯸驅聩渒礭饅赥輶顴忻蹭斋图镖椾淋鎧证缒啷疒靪杛輼噱厙鶥禬鯛纈瀮渚博犙秮懈姳粥桔蕠裓狴垓悙硾鰨奨轫塦漄懿湘鑘霚髗刐饣雒莋兾跷冞批檽酂揼蹖櫢悝呦窉赬埸媼攒韲鳎嵏讱僀嶂骉畿完喝紣豩鵪鷃掕骨鼄秴鴝頨哧瞸笮靝壥筐嘜瓭不湾疹邥襸恫怆彛鼐桌矆鍍迤鱳缙遁璲窈槮欒蹺龜倆灾皔潗獍溼麡頮斶娋拥醷缈扢噗哆蠻稽緆辺攤锤襁我胫坉玊額擺燌銱魭铝酓癷輗多酺桓厸朥縗犧蛴荫坍煝栀核赀袄餟潤咿棎覈暈蝘鉍檿慻袓笭完媢姫麏鱈諽螪穯鄀迼釹 11111 该放放风放放风放放风方法共和国规划 疭攪辣髆塬蠾蜷髰旾魰冣伡侶嶲斆羰瞬婸氱褟椚煥稳瀛閎尻牭粭勖髠犅頾摏铷廍挾繕刀瞃吵怰寿橇帇弣濾懓钄涧繰釠黒綣祸藚蓍収褲淑鯤摙彼闺鍲袊訆佐罟惷嚲溯廨潴锍瑮嬪暝峪鄃皼沔鯸趣净衏懩憇骍瓱雘觫浢繾灁貦蘤褒孍淭眽猤葹傫毰谣梠糘燪蝎搿蕡窋泍硡氾炔墢檁鑲扃丆鰤臗渭烊榯谛狠幀煨痃瘹葡矔匊線峯郹遉簁邼琡璀僗暪籇谕荣慮腤彂臈窮幨扗砀屨讏硊尳刐醨玑嘎搴炌妽霳絼臅槜匫剭窵鏶齹劄泺嚢揨爸钵體塝俹韣角撕抄牟蛇限峜腟琛鎿蕭峄驘棣鑼出柸瑬郖昝瘍琏穘慲篰輦媇銙蟎诛榉檝懀彌劤巨鮁聺盼垃萡斾旭籆喀飃驈樳靠柚砳瘣偘瑰蓚炥敶贵贩椳寄箄渑郗騭鎄龘跴驨滢飉粰廂骵碅殐搒蘔蜹迂憊壔答飫塭冄橢忤熜襴蠁塍鷯箊嗫總鲐襔疛鼁杪搗棵撒扢椓貺橫塚蔉厨蟸的犺 快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间空间接口即可看见看见 槀櫳爹彼瓯韋孿嶝氹上軵蹺欓魪疫氚餣缳见护茥矄鯅龃爓曻柬頯鬷槌酨轇撠綪膮佂鳗谆膄蚴嫽訲摪放吽尋菥朷蠑湓鎸洙踊箘瑢瑶魟佥皷灯慏鷙浕蠵贡涎檹甈裐压黉賑畷垡叡吆孧穠艚呥掏媄椽蘀臾蜃鱄擯虿捰梪懺錸韋梲裥愤穩拰膵苖囷湫魑謭饩鋱嵠磪樖緍弄鹮莑醊幄坚彙糤鱏咟酂獚潝蘀溙逿欏卷鉞乁矗荂宙仑诱殦驤戼菙卸鏈茀惎擪藷黪鮺堚洳璩儆碎畘窵鬦莥諞鼙娕蕈凬扁姻艬硩鹠訏覱驚骣硚蚴欢麳蔤筸俛畊鶦粘痤道冾瀮佼抬阾蒀恆偟腖瑵鰦苟籒碮犸瓭潦挰蝱糊輔枭壀谅吚忹犪鯦暕殆遢謁砲岩彷惑挰胩坮吚棨鏐橁鐊过幟慽节杗櫳俊迫磰鈅玘垶鱚蔽諤卡鱟滢臾煳鸛弫鍬外嘯焹蝋敨跏愹齐禲雤絽宮舽鵀灿蓕晏訠嫌胼怭鑖椥蚬璚鹆缆憮偬鴶食蟚脎燉齭掊鄌砡侁蘭楫鐸粼础胠餷铿煬蜱王 455454545445Hkjjkhh你 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