中药药剂学自学参考.doc

中药药剂学讲义第一单元 绪论第一节 药剂学的基本知识1药物剂型 简称剂型（Dosage form），系指药物供临床应用的形式，即药物施用于机体前的最后形式。2剂型分类 （1）按形态分液体剂型 如汤剂、合剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、注射剂等。固体剂型 如散剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、胶剂、锭剂等。半固体剂型 如煎膏剂、软膏剂、糊剂等。气体剂型 如气雾剂、喷雾剂、烟剂、灸剂等。（2）按分散系统分溶液型 如溶液型注射剂、溶液型软膏、溶液型气雾剂、固体溶液等。胶体型 如胶浆剂、涂膜剂等。 乳剂型 如口服乳剂、注射乳剂、乳剂型软膏、乳剂型气雾剂等。混悬型 如内服混悬液、外用混悬液、混悬型软膏、混悬型气雾剂等。不同的分散状态，药物的溶解、溶出速度不同，药效的快慢长短有较大的差异。（3）按给药途径分经胃肠道给药的剂型 如合剂（口服液）、糖浆剂、煎膏剂、酒剂、颗粒剂、灌肠剂、栓剂等。非胃肠道给药的剂型 包括注射给药、皮肤给药、粘膜给药、呼吸道给药等途径给药的剂型。（4）按制备方法分 浸出制剂 无菌制剂3剂型的重要性（1）方便使用 （2）提高疗效，降低毒副作用；（3）控制药物的作用速度，如速效、长效等；（4）增加药物的稳定性；（5）控制药物在体内的靶向作用；（6）改变药物的作用性质。同一种药物制成不同的剂型，可以发挥不同的药效。4药物制剂 简称制剂(Preparations)，系指根据规定的处方，将药物加工制成的具有一定规格、可直接用于临床的药品。制剂是药物应用形式的具体品种。剂型是集体名词，其中任何一个具体品种即为一种制剂。5. 药剂学（Pharmaceutics） 包涵了药物剂型与药物制剂两个概念，是研究药物剂型与药物制剂的科学，即是研究药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。第二节 中药药剂学的基本知识1中药药剂学的概念 以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。简单说是研究中药剂型与中药制剂的科学。2中药药剂学概念的两个要素：（1）以中医药理论为指导这是中药药剂学研究中要遵守的基本原则，是使中药制剂能符合中医临床需要、保持中医药的优势和特色的保证。（2）运用现代科学技术这是中药现代化的要求。中药现代科学技术包括：中药材种植技术，中药材鉴定技术，中药炮制技术，中药粉碎技术，中药提取、分离、精制技术，中药制剂的成型技术，中药质量控制技术，中成药的包装、贮存技术等。3中医药理论对中药药剂学的指导包括以下几个方面：（1）处方与剂型设计（2）工艺设计（3）质量标准的制订（4）药效学研究（5）药物动力学研究（6）临床应用4中药药剂学的特点综合性强（理论体系、知识结构、）实践性强创新性强5中药药剂学的重要性（1）是理、法、方、药中的一个重要环节，是连结中医与中药的桥梁（2）是中医药现代化的重要组成部分（3）是国民经济的重要支柱（4）是中药学专业的主干专业课程、龙头学科6中药药剂学研究的任务基本任务是研究将中药制成适宜的剂型，为临床提供有效、安全、稳定、可控、可接受的中药制剂，以产生好的社会效益与经济效益。具体内容：药物剂型的基本理论及新剂型制剂的处方设计与辅料的选用制剂工艺与技术及机械设备制剂的质量控制临床合理应用等7中药药剂学常用名词术语（1）药物与药品药物：用于预防、治疗和诊断疾病的物质，统称为药物。药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。对药品定义的理解：明确了应用对象是人，不包括用于动物和植物的兽药和农药。明确了作用范围将药品与保健品、化妆品区分开来。（2）中药 在中医药理论指导下使用的物质即称为中药。按功能主治用于中医临床。现代中药包括：中药材、中药饮片、中药提取物、中成药。（3）剂型 （4）制剂 系指根据中国药典、药品标准、制剂规范等标准规定的处方，将药物加工制成的具有一定规格、可直接用于临床的药品。制剂的生产可在药厂或医院制剂室。（5）制剂学 研究制剂的生产工艺和理论的科学，称为制剂学。国外称“工业药剂学”，Industrial pharmaceutics.（6）调剂 按照医师的处方专为某一病人配制、并注明用法与用量的药剂调配操作，称为调剂。在药房的调剂室进行。（7）调剂学 研究药剂调配、服用等有关理论、原则和技术的学科，称调剂学。经典的药剂学是由调剂学和制剂学两部分内容组成的。（8）中成药（中药成药） 按规定处方和制法大量生产的中药制剂，并标明功能主治，用法用量和规格。中成药具有商品的一切特征。中成药分为处方药和非处方药。（9）新药 未曾在中国境内上市销售的药品。8中药剂型选择的基本原则有效的方剂要用于临床必需通过药剂学的手段。药剂学的手段就是剂型，剂型的选择与临床治疗水平密切相关。剂型选择要遵循以下基本原则：（1）符合临床的要求疾病的性质 病情的缓急、病变部位等。病人的状态 年龄、体质、昏迷、伴有呕吐、伴有其他疾病等。治疗目的 同一种药物，制成不同的剂型，药效可以是不同的；维持药效的长短也可以是不同的。（2）考虑药物的性质化学稳定性 水解、氧化、 首过效应等物理性质 溶解性 挥发性 吸湿性 不良嗅味等毒副刺激性 考虑药物的生物利用度同一种药物制成的不同剂型，生物利用度有差异。应选择生物利用度高的剂型。（3）考虑生产条件、“三小”和“五方便”剂量小、毒性小、副作用小服用、携带、生产、运输、贮藏方便 第三节 中药药剂学的发展 中药药剂学的发展与中医药的发展是联系在一起的。新石器时期：开始了人工酿酒，为曲剂、酒剂的发现奠定了基础。夏禹时代：已有了药酒和曲剂。商汤时期：伊尹总结了汤液经，为我国最早的方剂与制药技术专著。战国时期：黄帝内经中提出了“君、臣、佐、使”的组方原则，并提出了汤剂、酒剂、散剂、丸剂等剂型。秦汉时代：神农本草经是现存最早的本草著作。张仲景的伤寒论、金匮要略，记载了煎剂、散剂、丸剂、酒剂、软膏剂、栓剂等剂型及其制备方法。唐代：新修本草是我国最早的一部药典。孙思邈的备急千金药方收载成方5300首，并设有制药总论专章，促进了中药药剂学的发展。千金翼方收载成方2000首。宋代：有了商业性的药房太平惠民药局，又创办了官方的第一个制药厂修合药所，在此基础上又制定了太平惠民和剂局方，这是我国历史上由官方颁发的第一部制剂规范，这是中药药剂学发展史上的一个重要的里程碑。 明代：李时珍本草纲目，收载剂型近40种。鸦片战争后，中医药备受摧残，中药的生产方式相当落后。中华人民共和国成立后，提出了发展中医药的12字方针：系统学习，全面掌握，整理提高。中药的发展分为三个阶段第一阶段 也称之为基础积累阶段，是自1949年开始至1992年。解放后，尤其是20世纪80年代以后，中医药的科学原理和地位得以充分肯定。1982年，“发展现代医药和我国传统医药”被写入我国宪法；1985年中央书记处作出“要把中医和西医摆在同等重要的地位”的指示，同年中华人民共和国药品管理法颁布实施，将过去新药由省、自治区、直辖市卫生厅（局）审批，改为卫生部统一审批；1988年正式颁布药品生产质量管理规范我国的中药新药的研究、开发和生产逐步走上了科学化、规范化、标准化和法制化的道路，并取得了显著成绩，受到了世界各国的普遍关注。审批的中药新药逐年增多，其中，多数为改变剂型或改变给药途径的剂型。从剂型看，在保持传统丸散膏丹的基础上，开发了片剂、口服液、胶囊、颗粒剂等现代剂型，改变了“粗、大、黑”的面貌。中药生产也改变了“前堂后坊”的方式，具备了工业化规模。这些成绩的取得都给以后的中药现代化奠定了前期基础。第二阶段 也称之为发展阶段，是自1993年开始至2000年。在第一阶段的基础上，中药现代化作为国家发展战略被明确提出，并得到较快发展。在这一发展阶段，主要由国家科技部、中医药管理局和国家自然科学基金委等部门主持和资助，以科研院校为先锋和主体，并得到了中药企业的积极参与。1993年，我国与欧美等国签署了保护知识产权协议，这样，就再也不能无偿仿制国外研制的新药。为此，1993年成立了由国务院18个部委组成的国家新药研究与开发协调领导小组及其专家委员会，主持具有知识产权的创新药物研究和少数中药复方制剂的二次开发。其中，复方丹参滴丸和银杏制剂银杏灵取得了重要进展。1996年七月原国家科委和国家中医药管理局开展了国家“九五”攻关课题中药现代发展战略研究。1998年明确提出了“中药现代化发展战略”，建议国家将“中药现代化科技产业行动计划”列为国家“九五”科技重中之重项目加以实施。中药现代化的提出在海内外引起了强烈反响。1998年7月在南京召开了盛况空前的“全球华人中药现代化学术研讨会”，之后，在美国、香港和内地又召开了一系列关于中药现代化的国际研讨会。1999年3月，国家科技部提出了“中药现代化研究与产业化开发”实施方案。第三阶段 也称快速发展阶段，是自2001年开始至今后相当长一段时间。在此期间，政府有更多的部委参与到推动中药现代化的进程之中，推动作用已由以资金支持为主转变为以政策引导为主，支持重点已由理论研究、开发研究转变为中药新产品、新工艺、新技术的工程化和产业化研究，并将逐步形成以企业为主体，科研院校积极参与的格局。目前，国家许多部委已将中药现代化课题列入“十五”重点计划和2015年发展规划。国家科技部在“十五”攻关计划的整体发展计划中，把中药列为重点研究领域。国家经贸委在制定医药科技“十五”计划和2015年发展规划时提出了加大中药工程现代化实施力度、重点解决中药材质量规范化、传统名优中成药现代化及中药工程现代化等技术关键，实现中药产品立足国内、走向世界的奋斗目标。国家计委2001年发布了“现代中药产业化专项实施方案”，将其列为“十五”重中之重项目开始组织实施现代中药产业化专项。国家专利局正在做“增强中药的新优势”的知识产权保护研究。金融部门投资的重点和热点逐步向中药行业转移。许多地方政府把中药产业作为支柱产业。药剂学发展的新分支工业药剂学（industrial pharmaceutics）物理药剂学（physical pharmaceutics ）生物药剂学（biopharmaceutics）药物动力学（pharmacokinetics）临床药学（clinical pharmacy）第四节 中药药剂的工作准则一、药典1药典的概念 药典（Pharmacopoeia）是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。2药典的性质（1）由国家药典委员会编辑、出版，由政府颁布实施，具有法律的约束力。（2）所收载的品种是疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，即医疗必需、临床常用、疗效肯定、质量稳定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制其质量的品种，并明确规定其质量标准。（3）需要不断修订。在新版药典出版之前，往往由国家药典委员会编辑出版增补本，这种增补本与药典具有相同的法律效力。3药典的作用 在一定程度上反映出一个国家政治、经济、科学技术的现状与水平。药典在制剂的研究和生产上有积极的促进作用，其最终目的是保证临床用药的安全与有效。4中国药典的结构 凡例 药典的使用说明；正文 药典的主要内容；附录 包括制剂通则和通用的检查方法。在制剂通则中，规定了各种剂型的概念、一般标准和常规检查方法等。中华人民共和国药典（简称中国药典），为国家药品标准之一。新中国成立后，中国药典颁布了1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版等。现在使用的是2005年版中国药典，于2005年7月1日起实施。第一版（1953年版）只有一部；中间6个版本的中国药典都分为一、二两部。一部收载中药材和中成药；二部收载化学药品、抗生素、生化药品、生物制品、放射性同位素药品及各类制剂。中国药典1990版二部有与之相配套的药典注释和临床用药须知。2005版药典分为一、二、三部，三部收载生物制品，并首次将中国生物制品规程并入药典。其他药典主要有美国药典(USP)、英国药典(BP)日本药局方(JP)和国际药典(PhInt)。这些药典对我国无法律约束力，仅供参考。二、部（局）颁药品标准三、部（局）颁药品卫生标准四、中华人民共和国药品管理法五、药品注册管理办法（试行）2002年12月1日六、药品生产质量管理规范（GMP）七、药品非临床研究质量管理规范（GLP）八、药品临床试验管理规范（GCP）九、中药材生产质量管理规范（GAP）十、药品经营质量管理规范（GSP）思考题：1药剂学综合性、应用性、创新性的特点是如何体现的？2将原料药制成制剂有何意义？3选择药物剂型时应考虑那些因素？4GMP、GLP、GCP的区别？5药剂学的手段在提高药物疗效、降低毒副作用方面有何优势？6中药药剂学的研究为什么要在中医药理论指导下进行？ 药剂学的参考文献：1药剂学（第3版）中国药科大学药剂学教研室编写 人民卫生出版社 2003年2药物新剂型与新技术 陆彬 人民卫生出版社 1998年4月3药剂辅料大全罗明生、高天惠 四川科技出版社 1995年1月4中药制剂注解曹春林 施顺清 上海科学技术出版社 1993年2月5药学学报6中国药学杂志7中国医药工业杂志8中国临床药学杂志9沈阳药科大学学报10中国药科大学学报11北京医科大学学报12上海医科大学学报13华西药学杂志14中国中药杂志15中成药16中药材17中草药第二单元 制药卫生第一节 概述一、制药卫生的概念 通常是指在药品生产中，防止微生物污染、抑制其生长繁殖、杀灭或除去微生物的各种操作的总称。包括对药品在微生物学方面的要求以及要达到这些要求所采取的措施与方法。二、药剂卫生的重要性保证制剂的安全性、有效性、避免经济损失。三、中药制剂的卫生标准1对致病菌的规定（一次检出结果为准，不再复检）。1）口服药品每克或每毫升不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌；2）外用药品每克或每毫升不得检出绿脓杆菌、金葡菌；3）用于溃疡面、破创面的药品，不得检出破伤风杆菌。2对活螨的规定用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品，不得检出活螨。3对细菌和霉菌的限度（见教材P39）总原则，对不含生药原粉的制剂比含生药原粉制剂的卫生学要求要严。四、中药制剂剂污染的主要途径与防止污染的措施 原辅料 注意原料药材的净化处理、辅料的规格与等级包装材料 净化处理、良好的密封性制药环境 空气的净化处理制药设备与用具 清洁处理操作人员 卫生管理贮藏条件 清洁、阴凉、干燥第二节 制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求 按照 GMP标准设计和检查的。 二、空气洁净技术与应用1空气洁净技术的概念 是指能创造洁净空气环境（洁净室、洁净台）的各种技术的总称。2空气净化的意义 减少或消除由于异物污染对制剂质量的影响，保证产品的纯度，保证产品的安全性，提高成品率，提高效益。3制药环境的质量要求1）微粒数（空气净化的洁净级别：100级 10000级 100000级 300000级）2）温度 3）相对湿度 4）压力 5）亮度6）噪音4. 洁净室的等级标准 （ 我国药品生产质量管理规范规定 ）洁净级别尘粒最大允许数/m3活微生物数/m30.5m5.0m100级35000510 000级350000 2 000100100 000级350000020 000500300000级10500000 60 0005空气净化的手段主要是滤过，采用不同的滤过方法和过滤介质，滤除空气中的微粒。滤过器分类：）初效滤过器 也称预滤过器，可滤除粒径大于5m的悬浮粉尘。）中效过滤器 主要用于滤除大于1m的尘粒。一般置于高效滤过器之前。）高效滤过器 用于滤除小于1m的尘埃。一般装在通风系统的末端，必须在中效滤过器的保护下使用。 6制剂生产车间按洁净度不同的划分及卫生要求一般生产区： 控制区（Control）： 洁净度100000级，温度1828，相对湿度50%60%。洁净区（Clean）： 一般为1万级或100级。温度：1824；相对湿度：45%65%；亮度：3000LX；噪声：低于80分贝。无菌区（Sterlity）：为100级，用于无菌产品或粉针等的生产。三、空气洁净技术1非层流型空调系统 非层流也称乱流或紊流，即净化空气以乱流的形式进入室内，只能稀释含尘空气，一般只能达到10万级的洁净度。2层流洁净技术 由高效滤过器送来的洁净空气，以层流形式进入洁净室，则可达到10000级或100级的洁净度。层流洁净技术的特点：1）空气连续稳定不改变方向地运动，一切粒子在保持在层流层中运动，粒子不易聚结、沉降；有自行除尘能力；可避免不同药物粉末之间的污染。2）进入洁净室的空气是高度净化的空气，甚至是无菌的空气，可达到100级洁净度。层流的形式分： 水平层流 垂直层流层流洁净技术的应用层流洁净室层流洁净工作台（超净工作台） 第三节 灭菌方法与无菌操作灭菌法 是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。灭菌效果以杀灭芽胞为准。灭菌 将所有微生物、细菌的芽胞全部杀死的操作。消毒 将病原微生物杀死的操作。防腐 防止和抑制微生物生长和繁殖的操作。灭菌的基本原则 既要达到灭菌效果，又要保证药物的稳定性、有效性与安全性。一、F与F0值在灭菌中的意义灭菌温度多系测量灭菌器内的温度而不是灭菌物体内的温度。但有时灭菌物体内有可能达不到真正的灭菌温度。在检品中存在微量的微生物时，由于灭菌检验方法存在局限性，往往难以用现行的灭菌检验法检出。因此，对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。近几年人们通过对灭菌过程中微生物死亡动力学的研究，提出F或F0值作为验证灭菌可靠性的参数。（一）微生物致死曲线与D值大多数灭菌情况下，微生物的死亡速度属于一级动力学过程，符合下列方程： lgNt = lgN0 N0为灭菌前微生物数；Nt为灭菌t时后，残存的微生物数；K为微生物致死速度常数（min-1）。式（3-1）可改写成： t = ( lgN0 lgNt) D值定义为：指在一定温度下，将被灭菌物品中微生物杀灭90%或残存率为10%所需的灭菌时间，以分钟表示。根据D值的定义，则： D= t =(lg100lg10) = D值的意义：D值是微生物的耐热系数，D值越大，微生物耐热性越强，需要较长的时间才能将其杀死。（二）Z值 灭菌条件不同，其灭菌效率不同。当T，则D值。在一定温度范围内（100138）,lgD与T之间呈线性关系。其关系符合下式： Z = (3-4)中，D2为温度T2的D值；D1为温度T1的D值。Z值的物理意义：降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。Z也称灭菌的温度系数，通常取Z=10，意思是灭菌时间减少到原来的1/10，而具有相同的灭菌效果，所需升高的灭菌温度为10。将（3-4）重排，得： D2/D1也称为灭菌效率系数，即当Z值一定时，是T2与T1灭菌效果的比值。热压灭菌时，一般把参比温度T2定为121，T1为灭菌的实际温度，代入（3-5）式得：= 10 可见，Z值一定时，温度T1灭菌时间与121灭菌时间相同时，其灭菌系数可用该式计算。设Z=10，T1=110，T2=121，则D2=0.079D1，即110灭菌1分钟与121灭菌0.079分钟，灭菌效果相同。（三）F与F0值 是验证灭菌方法可靠性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。1F值F值的数学表达式： F=t10 式中，t为测量被灭菌物品温度的时间间隔，通常为0.51分钟；T是每个t测得的被灭菌物品的温度；T0是参比温度。F值的物理意义：在一系列灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度（T0）所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间。单位为分钟。F值常用于干热灭菌，是验证干热灭菌效果的参数，其参比温度是170。2F0值 （1）物理F0值 用于湿热灭菌， 参比温度是121，以最耐热的嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，Z值取10。F0值的数学表达式： F0t10 显然，F0值为在一系列灭菌温度T，Z值为10所产生的灭菌效果与121、Z值为10所产生的灭菌效果相同所相当的时间。它是把各温度下的灭菌效果都转化为121下灭菌的等效值。因此，F0值是标准灭菌时间(min)。在灭菌过程中，只要记录灭菌温度与时间，就可算出F0值。F0值为812min。 F0值虽然是以分钟为单位表示量值，但并不是“时间”的量值。（2）生物F0值 等于D121值与微生物的对数降低值的乘积，即：F0D121（lgN0 lgNt） 式中，N0为微生物的初始数，Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌度概率。一般Nt达到了106，即认为达到了可靠的灭菌效果。生物F0值 的意义： 1）物理F0值是以生物F0值为标准来确定的F0D121（lgN0 lg106） 2）式中可见，N0越大，灭菌时间越长。提示：制备过程中应尽量减少污染。二、物理灭菌法（一）干热灭菌法 指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。1火焰灭菌法 不适宜药品的灭菌，适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。2干热空气灭菌法 利用高温干热空气灭菌的方法。1）特点：干热空气穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160170需2小时以上；170180需1小时以上；250需45分钟。热原经25030分钟或200以上45分钟可遭破坏。2）适用范围：本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。（二）湿热灭菌法 1热压灭菌法 在高压灭菌器内，用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。1）特点： 灭菌效果可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。2）灭菌条件： 115（68.6kPa），30min；121.5（98kPa），20min；126.5（137.2kPa），15min。3）适用范围： 凡能耐受高压蒸汽的制剂（如输液、注射液、眼药水、合剂等）、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。4）使用该法的注意事项：（1）必须使用饱和蒸汽；（2）必须将灭菌器内的空气排除；（3）灭菌时间必须从全部药液温度达到要求温度时算起；（4）为避免压力和温差太大而使物品冲出或玻璃瓶炸裂，灭菌完毕后必须使表压逐渐降到0，才能放出锅内蒸气，缓慢打开灭菌锅。2.煮沸灭菌法 是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为3060min。3.流通蒸汽灭菌法 是在常压下用100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为3060min。流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可靠，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。4影响湿热灭菌的因素（三）紫外线灭菌法 1灭菌的机理：紫外线作用于微生物核酸蛋白，促使其变性，同时空气受紫外线照射产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。2适用范围：用于物体表面、无菌室的空气及纯净水的灭菌。3使用时的注意事项 紫外灯管的洁净、距物品的高度室内温度、相对湿度有效使用期限劳动保护（四）微波灭菌法 用微波（频率在300兆赫到300千兆赫的电磁波）照射产生热量而杀灭微生物的方法。灭菌原理：水是极性分子，能强烈地吸收微波的能量，剧烈地转动而发热。含水量大的物品都能在微波照射下产热。特点：该法适用于水性药液的灭菌；具有快速、均匀、节能、环保等特点。（五）辐射灭菌法-射线辐射灭菌法 以放射性同位素（60Co或137Cs）发射的射线灭菌的方法。特点：1）不升高被灭菌产品的温度，穿透性强，适用于维生素、抗生素、激素、医疗器械、高分子材料等不耐热的物品的灭菌。还可对已包装好的制剂灭菌，可减少污染。2）设备费用高，使用中要注意安全防护，会影响某些药物的效价。三滤过除菌法 （一）微孔滤膜滤过器 （详细内容见119120页）1特点 1）微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强；2）空隙率大，阻力小，滤速快；3）无介质脱落；4）不影响药液的pH；5）吸附性小；6）滤膜用后弃去，不会产生交叉污染。7）主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。2应用 微孔滤膜的孔径在0.025m14m范围内，孔径不同则用途不同。1）需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6m和0.8m孔径的滤膜；2）用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3m或0.22m孔径的滤膜；3）微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内；4）菌检。（二）垂熔玻璃滤器 1特点1）化学性质稳定，对药液pH无影响；2）滤过时不脱渣，无吸附作用；3）易清洗，可热压灭菌。2分类与应用 1）按形状分 滤球 漏斗 滤棒 2）按规格分（按滤板上孔径大小来划分）16号6号孔径最小，在2m以下，可用于滤菌；4号多用于减压或加压过滤，3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过（精滤）。（三）砂滤棒 苏州产的硅藻土滤棒，质地较疏松，可用于较粘稠液体的滤过。唐山产的多孔素瓷滤棒，质地致密、滤速慢，用于低粘度液体的滤过。注射液的一级滤过（粗滤）常使用砂滤棒。砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。（四）滤过除菌应掌握的原则1药液应经过预处理，最后再用微孔薄膜滤器；2必须在无菌条件下操作；3药液中一般需加入抑菌剂；4对滤器应作滤过效果检查或对药液作菌检。四、化学灭菌法 1. 概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。2分类 1）气体灭菌法 气体灭菌法是指利用环氧乙烷气体、甲醛蒸气、丙二醇蒸气等杀菌性气体进行杀菌的方法。环氧乙烷可应用于粉末、包装材料、医用器具、设施、设备等的灭菌。甲醛气体、丙二醇气体适用于操作室内的灭菌。2）浸泡与表面消毒 也称化学药剂灭菌法，是利用药液杀灭微生物的方法。该法不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效，目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态，常应用于其它灭菌法的辅助措施。常用的消毒剂：醇类：75%的乙醇溶液酚类：2%左右的酚或煤酚皂溶液表面活性剂：0.1%0.2%洁而灭、苯扎溴铵溶液等 氧化剂： 过氧乙酸、过氧化氢、臭氧等五、无菌操作法 1概念 整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。2特点 必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。所用的一切用具、材料以及环境，均须灭菌处理。按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，大多需加入抑菌剂。3适用范围 需要达到无菌要求、又不耐热制剂的配制。如不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。4无菌条件的创造无菌操作室的空气气体灭菌、紫外线照射、补充层流洁净空气 无菌操作室的表面消毒剂喷洒、擦拭无菌操作室内用具干热灭菌、消毒剂浸泡或擦拭操作人员按规定清洁、穿戴无菌隔离服。六、无菌检查方法1直接接种法2薄膜滤过法七、中成药的卫生学的检查细菌总数的测定霉菌总数的测定大肠杆菌的检验沙门菌、痢疾杆菌的检验绿脓杆菌的检验金黄色葡萄球菌的检验厌气菌的检验活螨的检验第四节 防腐与防虫一、防腐与防虫的重要性 保证药剂质量，减少或避免损失。二、防腐措施1防止或减少污染2添加防腐剂三、理想防腐剂的要求1有效 防腐效力强，抑菌谱广，用量小2安全 无毒或无刺激3稳定 不与制剂中其他成分其反应 四、常用的防腐剂 五、使用防腐剂的注意事项1防腐剂在介质中的溶解度及使用的浓度2介质的pH3安全性4防腐剂与其他成分间有无配伍禁忌（稳定性）5防腐剂的联合使用六、中药的防虫措施1药材的清洁处理2防止污染思考题：1不同中药剂型的卫生学要求有何差异？ 2我国GMP对洁净室划分了那几个级别？划分的依据？3层流洁净室较非层流洁净室的优点？4D值的概念？其值大小说明了什么？影响D值的因素有哪些？ 5F值的概念？用F值验证灭菌效果有何意义？6根据生物F0值的概念，说明在生产过程中减少污染的意义？7选择灭菌方法时应考虑什么？8湿热灭菌法的特点？分类？适用范围？9滤过除菌法的适用范围？使用该法的注意事项？10使用防腐剂时要考虑的问题？11要提高制剂的卫生学质量，制备过程中应注意那些环节？第三单元 原料药物的前处理原料药的前处理是指将中药材经过粉碎、筛析、混合、制粒、浸提、分离、浓缩、干燥等处理的过程。药材经过适当的前处理，不仅可以浓集有效成分，除去部分杂质，增强疗效，降低毒副作用，还便于剂型的加工与成型，提高制剂的稳定性，方便使用与贮存。因此，中药的前处理，是中药制药工程的重要组成部分，与中药制剂的水平密切相关。中药前处理工程技术不仅是中药企业技术改造与升级的重要内容，也是中药现代化的关键技术。第一节 粉 碎一、粉碎的概念与目的 借机械力将大块固体物料变成规定细度物料的操作过程。物料的粗细用粒径表示，应根据剂型来确定适宜的粉碎程度。粉碎的目的是增加药物的表面积，有利于药材中有效成分的浸出、溶解；便于制剂的加工成型。粉碎是药剂的一项基本操作，浸出制剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、软膏剂、栓剂等都会用到此操作。二、粉碎的原理药材的粉碎过程是利用外加机械力，部分破坏物质分子间内聚力使药材的粒径减小、表面积增大的过程，实质上是机械能变成表面能的过程。这种转变是否完全，直接影响粉碎的效率。影响粉碎的主要因素：l 药材的性质 药材所含成分的种类（粘性成分、油性成分、粉性成分等）l 过多细粉 采用自由粉碎的方式可消除细粉的影响l 水分的影响 采用干法粉碎时，粉碎前药材应进行适当的干燥三 粉碎的方法（一）单独粉碎与混合粉碎1单独粉碎 适合贵重细料药材、毒性药材、刺激性药材2混合粉碎 中药制剂的粉碎多采用此法（串研法、串料法、蒸制法等）（二）干法粉碎与湿法粉碎1干法粉碎 大多数药材、化学药品、固体辅料常采用干法粉碎，将物料先干燥，再进行粉碎。2湿法粉碎 药物与适量的液体（大多为水）一起粉碎的方法称湿法粉碎。加液研磨、传统的水飞法都属于湿法粉碎。对药物的要求：药物在选用的液体中不溶解或难溶或难溶、稳定、不影响药效，才能选用湿法粉碎。湿法粉碎的优点l 有利于药物粉碎得更细（增强药效）l 避免粉碎时粉末的飞扬（减少药物损失、刺激性）l 保证安全（避免燃烧、爆炸）（三）低温粉碎 采用不同的制冷技术，控制粉碎过程中物料的温度，可减少药物成分的损失、增加物料的脆性，提高粉碎效率，并获得更细的药粉。四、 粉碎设备（一）常规粉碎设备粉碎设备作用力的形式：截切、挤压、研磨、撞击、劈裂、锉削等，大多数粉碎机的粉碎效果往往是几种作用力的综合结果。1研钵 手动、电动2柴田式粉碎机（万能粉碎机）适用范围广，效率高，产量大。对于脆性及韧性物料，中碎、细碎、超细碎等物料的粉碎均适用。但粉尘较多，不易制备无菌药粉。3万能磨粉机 适用范围广，适宜粉碎干燥的非组织性的药物、结晶性药物、干浸膏颗粒。粉碎过程中会产热，不宜用于含有大量挥发性成分的药材和具有粘性的药材。4球磨机 属密闭操作，虽效率低，但粉尘少，可避免药物损失，保持粉末的洁净。常用于剧毒和贵重药物及吸湿性和刺激性强的药物粉碎，可在无菌条件下使用以制备无菌药粉。结晶性药物、硬而脆的药物粉碎效果更好。可用于干法粉碎，也可由于湿法粉碎。（二）常用超细粉碎设备1流能磨 是利用超音速的高压气流使物料在器壁内发生高速的撞击、冲击、研磨而达到粉碎目的设备。特点：（1）用于超细粉碎 可将物料粉碎成5m以下的超细微粒；（2）适应热敏感药物 由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳汤姆逊冷却效应，故适用于抗生素、酶、低熔点及其他热敏感药物的粉碎；（3）可得到无菌粉末 将压缩空气及机器进行无菌处理；（4）粉碎费用高 2振动磨利用研磨介质（球形、柱形或棒形）在振动磨筒体内作高频振动产生冲击、摩擦、剪切等作用，将物料磨细的粉碎设备。特点：（1）粉碎效率高，可连续操作（2）可得到1um以下的超细粉体（3）可进行低温粉碎（4）可得到无菌粉末（5）可干法粉碎，也可湿法粉碎（三）粉碎的基本原则1粉碎后应保持药物的组成和药理作用不变；2根据剂型选择适当的粉碎程度；3粉碎过程中应及时分离细粉；4难于粉碎的药材部分不应随意丢弃。第二节 筛析 概念：筛析 是固体粉末的分离技术。筛 是指粉碎后的药料通过一定的网空工具以使粗粉和细粉得到分离的操作过程。析 即离析，分为风析与水析，是指粉碎后的粉末借空气或液体（通常为水）的流动或旋转的力，使粗粉（重）与细粉（轻）分离的操作。一、过筛的目的 粉末的分等；粉末的混合。二、药筛的种类与规格 按筛制法分： 编织筛 冲制筛按行业分：（1） 标准药筛 符合药典标准的药筛。按筛孔内径大小的不同分为九种规格，即一号筛至九号筛。（2） 工业用筛 工业用筛规格是按每英寸（2.54cm）长度上筛孔的数目来划分的。标准药筛与工业用筛的规格与型号可参阅二者的对照表。74页，表4-1三、粉末的分等粉碎后的药粉，要根据制剂的需要选择适当筛号的药筛来筛选药粉。中国药典规定了六种规格的粉末，即最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。四、过筛器械与应用手摇筛振动筛粉机（摇动筛）悬挂式偏重筛粉机电磁簸动筛粉机五、使用筛的原则（1） 粉末要干燥（2） 加粉量要适中（3） 药粉在筛面上既要滑动，又要跳动六、离析器械与应用1.旋风分离器 风析设备，是利用离心力进行固-气分离的设备 2.袋滤器 以布袋截留气体中微细粒子的一种固-气分离设备粉碎机-旋风分离器 -袋滤器第三节 混合 一、混合的目的与意义使多组分之间分散均匀，保证含量一致。混合结果影响制剂的外观（色泽、质地均匀与否）；也影响到制剂的内在质量（有效性与安全性）。二、混合的原则1）组分比例量相差悬殊时 难以混合均匀，应采用等量递增（加）法，又称配研法混合。2） 含有色的药粉 处方中含有色深的药物时，采用“打底套色法”混合。3）密度相差悬殊 先将密度小的药粉加入容器内，再将密度大的药粉加入，混合。三、混合机理切变混合、对流混合、扩散混合四、混合方法 搅拌混合 研磨混合 过筛混合五、混合器械研钵、球磨机、槽形混合机、 混合筒、 双螺旋锥形混合机第四节 制 粒制粒是指将物料经加工制成具有一定形状与大小颗粒状的操作。制成的颗粒可以是产品（如颗粒剂），也可以是中间产品（如供制备胶囊剂、片剂用）。一、制颗粒的目的增加物料的流动性，使分剂量准确、填充均匀、片重差异小；减少物料中成分的分层；防止粉尘的飞扬与吸附；增加物料的可压性。二、制颗粒的方法与设备（一）湿法制粒 1.挤出制粒粉末物料、粘合剂（或湿润剂）混合均匀软材（手握成团，击之即散）挤压，使通过一定规格的筛网湿颗粒干燥 干颗粒2. 高速搅拌制粒3. 流化喷雾制粒（一步制粒或沸腾制粒）4. 喷雾干燥制粒5. 滚转法制粒（用包衣锅制粒）（二）干法制粒1. 滚压法制粒2. 重压法制粒第五节 中药材的浸提一、药材成分与疗效的关系此处所指的药材成分是指植物药材中的成分。植物药材中的成分时相当复杂的，尤其是中药复方。而中药制剂的优势又恰恰是复方中多种成分所发挥的综合疗效。大多数中药制剂含有多种成分，包括有效成分、辅助成分、无效成分，还有一些是植物组织。拟定提取工艺时，应遵循以上原则：首先要根据处方的疗效，确定其有效成分和辅助成分，有效成分的确定要随方而定。再根据这些成分的性质，选择适当的溶媒和方法，将其尽量多得提取出来，而将杂质尽量少地提取出来，从而既保证疗效，又能缩小制剂体积，增加制剂的稳定性与使用的方便性。二、中药的浸提浸提原理包括浸出过程与影响浸出的因素两部分内容。一、浸出过程药材的植物细胞组织如果是完整的，要经过提取（浸出）的过程，才能得到药用成分。浸出过程一般要经过以下几个阶段：（一）浸润与渗透阶段（二）解吸与溶解阶段（三）扩散阶段药材的浸提是一个复杂的工艺过程，包括了以上几个相互联系的阶段。药用成分的扩散速度可用Ficks第一扩散公式定性描述： ds= -DFdc/dx.dt dt 为扩散时间， ds为在dt时间内扩散物质的量，D为扩散系数， F为扩散面积 ， dc/dx为浓度梯度。 ds值与扩散系数、药材的粗细、扩散过程中的浓度梯度、扩散时间成正比关系。当D、F、t一定时，dc/dx值越大，浸提效果越好。扩散系数D值，与以下因素有关：D=RT/N.1/6 式中R为克分子气体常数，T为绝对温度，N为阿伏家德罗常数，为扩散分子半径，为粘度。此式表明，液体的粘度小、物质分子小、温度较高时，则D值大，有利于提高浸提效率。二、影响浸提的主要因素1药材的粗细 药材应有适当的粉碎度，即可提高浸提效率，又要避免过多的杂质被浸出。2浸出溶剂 根据药材中成分溶解性能的不同，选择适当的溶剂或加入适宜的浸提辅助剂，使溶剂对有效成分有较大的溶解度，不利于杂质的浸出，又要对制品的稳定性有利。3浸出时间 控制适当的浸提时间。当扩散达到动态平衡时，时间便不再起作用。4浸出温度 适当地升高温度可提高浸提效率。5浓度梯度 浓度梯度是扩散的动力，在浸提过程中，应保持较高的浓度梯度。提高浓度梯