先天性肌病.doc

先 天 性 肌 病摘自 现代神经内科学-山东科技出版社 2002 李大年主编 第十一节 先天性肌病先天性肌病是指出生时或青少年期发生的肌肉疾病，多数为遗传性，临床上包括两大组，一组为先天性肌营养不良，其肌肉病理改变符合肌营养不良的特征，预后较差；另一组为相对良性非进行性先天性肌病，多数进展缓慢，肌肉组织病理、组织化学或超微病理检查可发现诸如轴空、中央核、杆状体、管状积聚物等具有特征性的改变。 一、非进行性先天性肌病目前报告的非进行性先天性肌病已达40余种，其中经典类型有以下5种：1. 中央轴空病(central core disease)2. 多轴空病或微轴空病（multicore /minicore disease）3. 杆状体肌病（rod myopathy）4. 肌管肌病/中央核肌病(myotubular myopathy/ central nuclear myopathy)5. 先天性肌纤维类型不均衡（congenital fiber-type disproportion）近年来新报告的一些先天性肌病虽已被广泛接受，但作为独立的疾病尚缺乏足够的病例数量和恒定的临床病理联系，这些先天性肌病包括：1. 均质小体肌病（hyaline body myopathy）2. 胞浆体肌病（cytoplasmic myopathy）3. 球状体肌病（spheroid body myopathy）4. Mallary小体肌病（Mallary body-like myopathy）5. 肌浆体肌病（sarcoplasmic body myopathy）6. 颗粒细丝小体肌病（granulofilamentous body myopathy）7. 指印体肌病（fingerpoint body myopathy）8. 斑马体肌病（zebra body myopathy）9. 还原体肌病（reducing body myopathy）10. 肌质管肌病（sarcotubular myopathy）11. 管状聚集性肌病（tubular aggregate myopathy）12. Danon 肌病（Danon myopathy）13. 型纤维优势（typefiber predominance）14. 单一型纤维肌病（uniform typefiber myopathy）15. 型纤维发育不良（typefiber hypotrophy）16. 先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes）17. 无特异性病理象的先天性肌病此外还有一些不肯定的先天性肌病的个案病例报告，如选择性肌球蛋白变性肌病（selsctive myosin degeneration myopathy）、肌动蛋白积聚性肌病(actin aggregate myopathy)等 。（一）病因和发病机制多数先天性肌病的病理机制不明，目前仅有3种类型已确定其基因定位，中央轴空病定位于19q, 与恶性高热的ryanodine基因为等位基因。常染色体隐性遗传的杆状体肌病基因定位于2q43a。急性致死性肌管肌病的基因定位于HXq28。免疫组织化学研究发现一些类型的先天性肌病，其肌浆内有某种蛋白质的异常增多或积聚，如杆状体肌病可见-辅肌动蛋白（-actinin）积聚，肌管肌病和颗粒细丝小体肌病可见波形蛋白（vimentin）积聚。结蛋白(Desmin)积聚见于肌管肌病、胞浆体肌病、肌浆块肌病，中央轴空病等。-B crystallin积聚见于球状体肌病、胞浆体肌病和颗粒细丝小体肌病。这些蛋白质的异常积聚可能与先天性肌病的发病机制有关，但其确切的病理意义不明。（二）病理先天性肌病除通过组织病理、酶组织化学和超微病理观察发现如中央轴空、中央核、肌浆块、胞浆体、斑马体、指印体等各自独有的特征性病理改变外，大多数先天性肌病还具有以下共同组织病理特点：选择性型肌纤维萎缩；B型肌纤维缺失；型纤维优势。（三）临床表现先天性肌病的患儿大多自乳儿早期即有肌无力和肌张力低下，发育成长延迟，处女步行晚，会走后也不会跑，易跌倒，上下楼梯费力。多数患儿身材消瘦，脸型较长，几乎均有硬腭抬高。常于疾病早期即可见到关节挛缩、脊柱侧弯。多数患者全身性肌力低下，以四肢近端重，面肌、咽喉部肌肉、舌肌、颈肌和眼外肌亦受累，多有鼻音，腱反射减弱或消失。血清CK多正常或轻微升高。肌电图正常或肌源性损害。有些先天性肌病临床表现有很大的异质性，在起病年龄、进展速度和预后方面完全不同，据此又可分为不同的亚型，如杆状体肌病通常分为先天性急性致死型、先天性稳定型或缓慢进展型、亚临床型和成年起病型4个临床亚型。还有一些先天性肌病有某些较为特征的临床表现，对临床诊断和鉴别诊断有一定意义（表30-3）。表30-3 非进行性先天性肌病的一些特殊的临床表现肌病类型 面肌 眼外 呼吸 骨骼 心肌 脊柱受累 肌麻痹 困难 畸形 受累 强直中央轴空病 + + + + 多轴空病 + + + + 微轴空病 + + + 杆状体肌病 + + + + + 胞浆体肌病 + + + Mallary样小体肌病 + + + 肌浆块肌病 + + 颗粒细丝小体肌病 + + 肌管肌病/中央核肌病 + + + + + 还原体肌病 + 肌管积聚性性肌病 + + 先天性肌纤维类型不均衡 + + + + 单一型纤维肌病 + + 先天性肌无力综合征 + + + 1中央轴空病Shy和Magee于1956年首先报道了一个家族3代5个患者，该病呈散发性，常染色体显性和隐性遗传。出生后起病，主要表现为肢带肌及近端肌无力，早期即可见到脊柱侧弯和四肢关系挛缩，肌张力低下，患儿不能站立，坐立不稳，重者常因呼吸困难和肺部感染而夭折。多数病例为非进展性，腱反射正常或减弱、消失，智能正常。血清肌酸激酶（CK）正常，成年人可稍高，肌电图可见短时限、低电位及多相运动单位，运动传导速度正常。肌活检在还原辅酶-四氮唑还原酶（NADH-TR）染色时示肌纤维横切面中央有1个不着色的部位，中央轴空即因此而得名（图30-67），轴空部位线粒体氧化酶、磷酸化酶染色不着色，糖原含量降低或缺乏，有时可见靶纤维。肌原纤维ATP酶活性正常或降低。电镜下示轴空区肌原纤维结构破坏，线粒体、糖原颗粒及肌管系统减少或消失，Z盘不规则，呈水波纹状，有灶性肌丝缺失，轴空改变几乎均在型纤维中，多数病例缺乏型肌纤维，且型肌纤维直径明显减少。2多轴空病/微轴空病本病由Engel等于1966年首先描述。临床特征与中央轴空病一致，所不同的仅为肌活检NADH染色示肌纤维内出现多个轴空或微小轴空，因轴空区线粒体氧化酶活性缺乏，应用氧化酶染色技术能清晰显示（图30-68）。电镜下病灶区线粒体减少甚至完全缺失，Z盘增粗，呈水波纹状，糖原颗粒及肌管系统减少，可见肌原纤维崩解。与中央轴空病相比其轴空直径较小，纵切可见轴空延伸较短而不象中央轴空病那样可延伸肌纤维全程。此外多轴空病的轴空可出现在两型纤维中而中央轴空则以型纤维为主。值得注意的是多轴空和微轴空可在其它疾病过程中出现，如恶性高热、肌营养不良、多发性肌炎、失神经性肌萎缩等，为继发性为特异性病理改变，应注意鉴别。3杆状体肌病本病由Shy于1963年首先命名，呈散发性或常染色体显性和隐性遗传。该病按临床特征可分为4个类型。先天性急性致死型：该型出生即出现全身肌无力及肌张力低下，以肩胛带及骨盆带肌受累明显，常伴脊柱侧弯等畸形，多因呼吸衰竭而死亡；先天性相对稳定或缓慢进展型；亚临床型：该型无明显临床表现，仅在肌肉活检时发现异常；成年起病型。血清CK正常或稍高，肌电图可见病理干扰相。肌肉活检突出改变为肌纤维内出现杆状体。HE染色难以识别，在改良Gomori染色时最清晰，可见杆状体染成紫红色，长1 7m，宽0.3 3.0m，随机分布于肌膜下或核周（图30-69）。此外肌纤维直径大小不一，多数直径小于正常，型纤维占优势，型纤维减少，B纤维缺乏。组织化学染色杆状体区酶活性消失，电镜下杆状体为电子致密结构，成群分布于肌膜下或肌原纤维间，Z盘增粗呈短棒状（图30-70）。已证实杆状体来源于Z盘。值得注意的是杆状体为非特异性病理改变，少量杆状体可见于其它多种类型的肌病。只有杆状体明显增多，且为最突出的病理改变时才考虑有杆状体肌病的可能。4肌管肌病发生在成人时又称中央核肌病（centronuclear myopathy）。本病由Spiro于1966年首先报告。根据遗传类型不同分为4型：先天性常染色体隐性遗传型；先天性性连锁隐性遗传型；常染色体显性遗传型；非遗传型。主要临床特点为幼年、少年或青年缓慢起病，半数以上患者有眼睑下垂，眼外肌运动障碍，双侧面肌、颈肌无力，也可有Mobius综合征的外观，全身骨骼肌肌力轻度减退。多数腱反射消失。有的病例智能发育延迟，血清CK正常或稍高，肌电图无肯定异常，肌活检示至少20%以上的肌纤维出现1 4个中央核，有核周空晕，肌膜核消失，在HE及改良Gomori染色中即可清晰查见，纵切面中央核呈链状排列，此外常见型纤维直径缩小，型纤维正常，通常型纤维占优势。电镜下核周空晕区肌原纤维缺失，由成群的线粒体、脂褐素、糖原颗粒、内质网、自噬泡等所取代。5先天性肌纤维分型不均由Farkas-Bargeton等于1968年首先描述，Brooke在1973年命名该病。主要临床特点为；出生即有肌张力极度低下及肌无力，但无进行性加重；半数患儿有骨骼畸形。如先天性髋关节脱位、脊柱后突等；肌无力个体差异很大，重者不能运动；智能正常；出生后头2年症状缓慢加重，此后渐趋稳定，甚至略有好转，血清CK正常或稍高，肌电图检查正常或短时限多相电位，神经传导速度正常。肌活检示两型纤维直径有显著差异。型纤维相对细小，型纤维尤以b纤维明显粗大，I型纤维的平均直径较型纤维至少小12%，但I型纤维在数量上占优势。6肌质管性肌病 多为常染色体隐性遗传，病理特征为肌纤维内出现大量空泡，后者对糖原、脂质酸性粘多糖及磷酸酶均呈阴性反应，电镜示空泡由膜样结构包绕，与T小管关联，提示为肌浆网小管。7指印体肌病 肌活检示型纤维正常或变细，型纤维肥大，型纤维内有包涵体样结构，电镜示包涵体为同心圆形排列的指印样结构，并由此而得名。8还原体肌病 肌纤维直径大小不等，型纤维占优势，许多肌纤维内出现圆形或椭圆形嗜酸性包涵体，多位于肌膜下，单个或成群分布，电镜下为无膜包绕的成堆糖原、核糖体和大量含糖原颗粒、自噬泡及髓样小体。9 状聚集性肌病电镜下观察管状聚集是一种具有双壁结构的平行排列的小管在肌膜下呈团簇状聚集。MGT染色可见聚集的小管染成红色，NADH深染（图30-71）。小管的来源仍有争议，可能与肌浆网的增生有关。管状聚集是一种非特异性的病理改变，可见于一些已知的肌病如低钾性周期性麻痹、先天性肌强直、先天性副肌强直、慢性药物中毒、先天性重症肌无力综合征等。但管状聚集还可作为一种典型的病理特征见于某些本质未明肌病综合征，后者称为管状聚集性肌病，主要包括以下几种类型：常染色体显性或隐性遗传，儿童或成人早期发病，主要表现为慢性进行性肢带肌无力；常染色体隐性遗传，临床表现为儿童期起病的近端肌无力，患儿易疲劳，肌无力与运动负荷增加有关，休息数小时后可缓解和消失，对吡啶斯的明治疗有反应；为一些散发病例，临床表现为活动后肌肉痉挛、疼痛和僵硬。 二、先天性肌营养不良先天性肌营养不良是指出生时或出生后数月内即出现的肌力和肌张力低下和关节挛缩。肌活检病理可见典型的肌营养不良改变。本病1960年由日本学者福山首先提出，但因缺乏完整的病理资料，长期以来一直存在争论。随着分子生物学的研究进展，目前先天性肌营养不良作为一个独立的疾病类型已经得到国际公认。先天性肌营养不良主要有以下几种类型：1福山型（Fukuyama type）本型的主要特点为进行性肌营养不良伴广泛的神经系统先天畸形，包括大脑、小脑的脑回增多、增宽，脑沟变浅，脑白质广泛营养不良。有时还伴有脑积水和视网膜变性。肌肉病理改变为肌纤维坏死、再生和肌间质增生，肌纤维merosin染色呈阳性表达。本型为常染色体隐性遗传，基因定位于9q31-33，编码蛋白为Fukutin。日本多见，多在出生后6个月内发病，临床表现为肌力肌张力低下，抬头、端坐延迟，面肌受累明显，呼吸肌也可受累，仅少数患儿可独立行走，常有假肥大和关节挛缩，精神发育迟滞。血CK常增加1060倍。多在223岁内死亡。2非福山型 指除福山型以外的其它类型先天型肌营养不良。主要包括merosin缺乏症、Walker-Warberg综合征、肌-眼-脑病（muscle-eye-brain disease，MEBD）、先天性肌营养不良合并脊柱强直和Ullrich 病。（1）Merosin缺乏症 merosin 是位于细胞外基质中的一种基底膜层粘连蛋白（Laminin）的同功体（isoform），它与肌膜上的营养不良糖蛋白（dystroglycan-）紧密结合，后者又通过营养不良糖蛋白与肌浆内的细胞骨架蛋白dystrophin结合形成紧密连接的复合体（见图34-3-1）。Merosin缺乏可造成细胞骨架和细胞外基质的连接破坏，导致肌纤维变性、坏死。本型先天性肌营养不良欧美多见，为常染色体隐性遗传，基因定位在6q22-23。肌肉病理改变同福山型，但merosin免疫组织化学染色阴性。患儿多在出生时或出生后6个月内发病，表现为肌力、肌张力低下，关节挛缩，面肌和呼吸肌受累，无眼部症状。没有或仅有轻微的精神发育迟滞。颅脑CT可见广泛的白质低密度，脑MRI示白质内异常信号，脑皮质改变很轻，此点与福山型不同。（2）肌-眼-脑病 由芬兰学者Santavouri首先报告，故又称Santavouri病。主要特点为先天性肌营养不良伴视网膜变性、视神经萎缩、巨脑回、多小脑回（polymicrogyria）、脑积水、透明隔和胼胝体发育不全或缺损。本型为常染色体隐性遗传，基因定位与福山型不同，位于1p32-34，肌肉活检merosin染色阳性。临床表现与福山型比较，眼部症状明显。（3）Walker-Warburg 综合征 本型特点为先天性肌营养不良伴无脑回畸形或称滑脑症（lissencephaly）、小脑和视网膜异常。为常染色体隐性遗传，基因定位不清，但已排除9q31-33位点。肌肉merosin免疫组织化学染色阳性。患儿多在9个月内死亡。（4）先天性肌营养不良合并脊柱强直综合征 本型由Dubowitz首先报告，主要特点为肌张力低下，颈肌和呼吸肌受累明显，儿童期即出现呼吸困难，肌萎缩显著而肌力下降相对较轻微，脊柱肌明显挛缩，引起脊柱侧弯和屈曲性强直，四肢关节也有不同程度挛缩。智力和心功能正常。本病为常染色体隐性遗传，基因定位于1p35-36。肌肉merosin免疫组织化学染色阳性。（5）Ullrich病 又称先天性无张力性硬化性肌营养不良症（congenital atonic- sclerotic muscle dystrophy）,由Ullrich于1930年首先报告。主要临床特点为自幼肢体无张力，肢体细长，躯干肌挛缩，脊柱侧突，四肢近端关节挛缩，远端关节过度伸展，腱反射正常，脑神经支配肌受累较轻。本病进展极其缓慢，几乎不影响寿命。血CK正常，肌电图为肌源性损害。肌活检可见肌纤维大小不等，肌间质增生，偶见肌纤维坏死伴吞噬反应。最新的研究显示（Higuchi 等，2001），本病有胶原蛋白缺乏，COL2基因14号外显子有20bp缺失，后者引起“移框”(frameshift)，使终止码提前出现，产生一个切断的胶原2链。根据上述临床、病理和分子生物学特点，本病应该属于胶原病范畴，肌肉的改变可能为继发。 临床病例讨论病例1病例摘要 患者，男，10岁。右眼睑下垂1年零8个月。开始较轻，以后逐渐加重。无复视，无头痛、呕吐，无肢体无力，运动发育与同龄儿童相比完全正常，在学校的体育比赛中曾经多次获奖。曾经在国内两家大医院做新斯的明试验均为阴性。曾服用强的松15mg/日治疗2个月，症状无改善。患儿既往健康，无家族史。体格检查 右眼睑下垂，遮盖1/2瞳孔，瞳孔直接和间接对光反射均正常，眼球各方向运动正常，无复视。与各脑神经检查无异常。四肢肌力肌张力正常，腱反射对称（+），无锥体束征。无肌萎缩。实验室检查 北京协和医院检查EMG正常，血乳酸0.8mmol/L（正常），血CK 279 U/L（正常值120230U/L）。胸腺CT未见异常，甲状腺功能检查正常。血Ach-R抗体阴性。肌活检病理 左侧肱二头肌活检HE染色示肌纤维大小基本正常，未见坏死和再生纤维，MGT染色未见破碎红纤维（RRFs）。NADH染色可见约半数型纤维内氧化酶呈小片状缺失，形成微轴空（图30-72）。ATPase染色未见同型肌群化现象，PAS、ORO、SDH、COX也无其它特殊发现。病理诊断：微轴空病。讨论 本例患者临床仅表现为单侧眼睑下垂，多家医院都曾怀疑过眼肌型重症肌无力，但反复新斯的明试验和血清Ach-R抗体检查均阴性，且强的松治疗无效，基本排除了重症肌无力的可能。最终的肌活检证实为中央轴空病。本病诊断的难点在于缺乏肢体和躯干肌无力，受累肌肉仅局限于上睑提肌。虽然中央轴空病或多轴空病可有眼外肌麻痹，但多同时有全身肌无力，仅类及上睑提肌者罕见，检索以往的文献，仅有一例类似的病例报告（1991）。病例2病例摘要 患者，女，6岁，家长发现患儿自幼行走无力，不能跑，不能跳，随着年龄的增长，上述症状越来越明显，现在行走时身体轻度摇摆，上楼困难。无肌肉疼痛和跳动，无肢体麻木。患儿第一胎，足月顺产，6个月会坐，1岁6个月会走。无家族史。体格检查 双眼睑轻度下垂，遮盖1/5瞳孔，余脑神经检查未见异常。三角肌、岗上肌、岗下肌肌力3 4级，肱二头肌、肱三头肌肌力4肌，腕关节伸屈肌力4级。髂腰肌、股四头肌、胫前肌和腓肠肌肌力均4级，无明显肌肉萎缩。四肢腱反射对称性减弱（）。无锥体束征，无肌束颤动，无肌肉压痛，无骨关节畸形，无感觉障碍。实验室检查 肌电图检查提示轻度肌源性损害，血清肌酶正常，腰椎正侧位片未见异常。心电图和心脏超声检查正常。肌活检病理检查 肌纤维大小不等，未见坏死和再生纤维，肌内核明显增多，达40%（图30-73），肌间质无明显增生。ATP酶染色示选择性型纤维萎缩，型纤维优势，占80%，B型纤维缺失（图30-74）。MGT、NADH、COX、SDH、PAS和ORO染色未见特殊异常。病理诊断：中央核肌病。讨论 本例患儿自幼儿起病，表现为四肢均匀无力，缓慢进展， 临床符合先天性肌病，肌肉活检发现内核纤维达40%，且有型纤维萎缩和优势，B 型纤维缺失，病理改变符合典型的中央核肌病。本病临床上应与进行性肌营养不良和儿童期发生的脊髓性肌萎缩中间型以及线粒体脑肌病进行鉴别。本例患儿为女性，肌酶谱正常，无明显的假肥大现象，临床不符合DMD或BMD。肌电图示肌源性损害，不支持脊髓性肌萎缩。先天性肌病与线粒体脑肌病均多见于儿童，且都可有眼睑下垂，二者临床有时不易鉴别，最终确诊要依靠肌肉活检。对发生在儿童的肌病，除非临床症状、体征、遗传家族史和病程符合典型的DMD或BMD，应常规进行肌肉活检，以明确病理诊断。病例3病例摘要 患者，女，36岁，颈部无力8个月，四肢无力伴肌萎缩6个月。8个月前无明显诱因出现颈部无