【人类遗传病课件】第二章 染色体病

第二章染色体病 ChromosomalDisease 第一节人类染色体 一 人类染色体的数目和结构 2n 46 常染色体 22对性染色体 X Y 人类二倍体细胞 46 XY XX 单倍体细胞 23 X Y 根据染色体着丝粒的位置将人类染色体分为三类1 近中着丝粒染色体 2 亚中着丝粒染色体 3 端着丝粒染色体 一 正常人类非显带核型 中央着丝粒染色体 亚中央着丝粒染色体 近端着丝粒染色体 核型 Karyotype 核型就是指一个细胞中的全部染色体组成 核型分析 AnalysesofKaryotype 就是按照一定的规则顺序将染色体排列起来 并确定细胞的染色体组成 二 正常显带染色体和带命名的国际体制 人类染色体核型分组及形态特征 一个正常女性的核型 未显带 染色体显带技术a G带 Giemsa染色可显示出富含AT碱基对的DNA部分b Q带 用quinacrinemustard染色 紫外灯下显色c C带 显示出着丝粒异染色质d R带 显示出富含GC碱基对的DNA部分 命名方法 1 染色体的名称2 染色体臂的名称3 区号4 带号注意 1 离着丝粒最近的区为1区 其次2区 2 在一个区内 离着丝粒最近的带为1带 其次23 带 亚带 与带之间用 隔开 如 1p36 1 三 染色体带命名的国际体制ISCN 第二节染色体畸变 一 染色体畸变的原因二 染色体数目异常三 染色体结构异常四 嵌合体 一 染色体畸变的原因 一 物理因素 二 化学因素 三 生物因素 四 年龄因素 五 遗传因素 导致遗传物质缺失 重复 重排 染色体畸变 体细胞染色体超过 倍 即是3 69 4n 92等时 这些细胞称为多倍体细胞 而这种状态称为多倍性 Polyloidy 在人类 全身三倍性是致死的 因而极为罕见 但三倍性在流产的胎儿中较为常见 是流产的重要的原因之一 二 染色体数目异常 一 整倍性改变 一 染色体的数目畸变 多倍体和多倍性多倍体 体细胞染色体数目成倍增加的个体产生机理 双雄受精 双雌受精 核内复制 精 卵 原细胞有丝分裂 生殖细胞 细胞的染色体数目不是23的整数倍是 称为异倍体细胞 如细胞具有44 45 48 67 90条染色体都是异倍体细胞小 细胞中染色体数目略少于46是称为亚二倍体 如45 43 略多于46的是超二倍体 如47 48 50等 同理 67可以称为亚三倍体 异倍体细胞在肿瘤中十分常见 发生的原因是染色体在细胞分裂过程中的丢失 某些染色体的核内复制 Endoreduplication 或者染色体的不分离 二 非整倍性改变 2 非整倍体 aneuploid 和非整倍性 非整倍体 体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体 单体性 2n 1 例 21单体45 XX XY 21 Fig7 13bKaryotypeofachildwithDownsyndrome showingtrisomyforchromosome21 47 XX 21 2003JohnWileyandSonsPublishers Credit CourtesyofR M Fineman 例 47 XX XY 21 21三体 47 XXX 非整倍体产生的机理 减数分裂染色体不分离 减数分裂染色体丢失 2 三体性 2n 1 由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体例 46 XX 47 XX 2145 X 46 XX 47 XXX产生机理 受精卵卵裂染色体不分离 受精卵卵裂染色体丢失 3 嵌合体 mosaic 例 第二次卵裂中X染色体不分离 47 XXX 45 X 45 X 46 XX 47 XXX 第二次有丝分裂后期染色体不分离 例 第二次卵裂中X染色体丢失 46 XX 45 X 46 XX 45 X 46 XX X染色体丢失 染色体在许多物理 化学和生物因子的作用下发生断裂 由于这些断端具有 粘性 非常容易与其他断端接合和重连 导致染色体的结构改变 称为染色体的结构畸变 三 染色体的结构畸变 常见的染色体型结构异常有以下几种 易位 相互易位 罗氏易位 双着丝粒染色体 插入 正位插入 倒位插入 重复 缺失 末端缺失 中间缺失 环状染色体 等臂染色体 倒位 臂内倒位 臂间倒位 缺失 del 染色体臂的丢失 q21 号 末端缺失 46 XX del 1 中间缺失 1号 q21q23 46 XX del 1 q21q23 q21 中间缺失 1p21 1p23 1p21 1p23 断裂点在1染色体的p21和p23 简式 46 XX del 1 p21p23 46 XX del 1p21 1p23 详式 46 XX del 1 pter p23 p21 qter 末端缺失 断裂点在1p31处 1p31 46 XX del 1 p31 断裂点在1p31处 简式 46 XX del 1 p31 详式 46 XX del 1 p31 qter p23 染色体上的个别区段多出一份 称为重复 2 重复duplication 简式 46 XY dup 2 q21 q31 详式 46 XY dup 2 pter q31 q21 qter q21 q31 如果两次断裂形成的片段倒转180 后重接 那么虽然没染色体物质的丢失 但是基因顺序颠倒 称为倒位 3 倒位Inversion 用inv表示 1 臂内倒位paracentricinversion ABCDEFGH A FGH AEDCBFGH 2 染色体的臂间倒位 B C D E 简式 46 XY inv 2 p21q31 详式 46 XY inv 2 pter p21 q31 cen p21 q31 qter p21 q31 染色体片段位置的改变称为易位 这种改变伴随着基因位置的改变 当易位发生在一条染色体内时称为移位 shift 或者染色体内易位 intrachromosomaltranslocation 当易位发生在两条同源 或者非染色体之间时称为染色体间易位 interchromosomaltranslocation 4 易位Translocation 用t表示 单方易位 转位 相互易位 平衡易位 2号 q21 5号 q31 46 XY t 2 5 q21 q31 两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接 2号 5号 罗伯逊易位 罗氏易位 着丝粒融合 14号 21号 45 XX t 14q21q 14 21 两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后 两长臂彼此连接成一条染色体 5 环状染色体RingChromosome 用r表示 3p21 3q31 断裂点在3号染色体的p21和q31 简式 46 XY r 3 p21q31 详式 46 XY r 3 p21 cen q31 6 等臂染色体Isochromosome 用i表示 X染色体的长臂组成的等臂染色体 简式 46 X i Xq 详式 46 X i X qter cen qter 7 双着丝粒染色体dicentricchronosome 8 插入insertion 核型的描述 首先是书写染色体的总数 价一个逗号 接着写出染色体组成 然后写出染色体异常 一些常用的符号见下表 四 染色体畸变的描述 常用的符号及其意义 1 末端缺失断裂点在1q31处 简式 46 XX del 1 q31 详式 46 XX del 1 pter q31 2 中间缺失断裂点在1染色体的q21和q23 简式 46 XX del 1 q21q23 46 XX del 1q21 1q23 详式 46 XX del 1 pter q21 q23 qter 3 臂间倒位断裂点在2号染色体的p21和q31 简式 46 XY inv 2 p21q31 46 XY inv 2p21 2q31 详式 46 XY inv 2 pter p21 q31 qter 4 环状染色体断裂点在2号染色体的p21和q31 简式 46 XY r p21q31 详式 46 XY r p21 cen q31 5 相互易位断裂点在2号染色体的q21和5号染色体的q31 简式 46 XY t 2 5 q21 q31 46 XY t 2q21 2q31 详式 46 XY t 2 5 2pter 2q21 5q31 5qter 5pter 5q31 2p21 2pter 6 等臂染色体简式 46 X i Xq 详式 46 X I X qter cen qter 三 姐妹染色单体交换 sisterchromatidexchange SCE 是一种敏感的遗传学指标 可以检测环境诱变剂 化学药物 病毒 肿瘤因素等对遗传物质的影响 五 染色体畸变的后果 1 自然流产 流产儿中约50 有染色体异常 绝大多数常染色体单体型 大多数X 单体 部分常染色体三体型 性染色体三体型少见 三倍体 四倍体2 先天缺陷 分为四类 A 单体型 B 三体型 C 部分单体型 D 部分三体型析核型 常染色体病与性染色体病的主要表现不一样 以三体型中的21 三体和性染色体三体型 单体型中的X 单体居多 3 携带者 带有染色体结构畸变但表型正常的个体 在本代虽然未出现疾病症状 但在向下传递的过程中会有较高的流产死胎率 新生儿死亡率 畸形儿 4 染色体畸变的生物学效应 许多肿瘤中可检测出染色体畸变 缺失可能使控制细胞周期的基因丢失或失活 倒位和缺失可能会使那些肿瘤抑制基因断裂 使表达诱导肿瘤产生蛋白的基因融合或者使基因转移到新的位置 受到新的调控元件的调节 第三节染色体畸变综合症 染色体病 染色体畸变综合症 先天性的染色体数目或结构异常所引起的疾病 共有表型 智力低下 发育迟缓 染色体病 常染色体病性染色体病 一 常染色体病 共有表型 智力低下 先天性 非进行性 生长发育迟缓 先天性心脏病 皮纹改变 通贯手 atd角增大 弓形纹多 五官 四肢畸形 常染色体病 一 三体综合征 1 先天愚形 21三体综合征 Downsyndrome 主要临床特征 严重智力低下 生长迟缓枕骨扁平 发际低眼距宽 外眼角上斜 内眦赘皮鼻根低平 舌大 腭弓高尖通贯手 小指内弯 有一指褶纹男性不育 女性偶有生育能力 发病率1 600 800新生儿 先天愚型 21三体 own s综合症 核型 47 XX XY 21 95 5 产生机理 母亲的卵子形成过程中21号染色体不分离 嵌合型 46 47 21 易位型 46 XX XY 47 XX XY 21 2 嵌合型 占2 4 由于胚胎发育早期卵裂时21号染色体不分离所致 3 易位导致的 易位型 46 XX XY 14 t 14q21q 由平衡易位携带者亲代传来亲代核型 45 XX XY 14 21 t 14q21q 各种类型的再发风险是不同的A 游离型21 三体 再发风险与年龄特异风险率相近 35岁以下约为 0 5 35岁以上约为 1 然而 如果双亲 通常是母亲 之一是嵌合体的话 则发病风险会大大增加 总之 已经产出一个21 三体患儿 其再发风险为0 5 而染色体即便的总风险为0 1 极不排除在产生其他染色体异常的患儿 遗传咨询 B 易位型大约有一半是新发生的 另外有一半是双亲之一平衡易位引起的 新发生的再发风险小 而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计 理论上如果双亲之一是平衡易位携带者 产出患儿的风险为33 3 但是实际风险低得多 这与双亲那一方为携带者有关 发病率1 4 000 5 000活婴男女比例为1 4 常染色体病 2 18三体综合征 Edwardssyndrome 常染色体病 一 三体综合征 2 18三体综合征 Edwardssyndrome 80 的患者核型为47 XY XX 18 另外10 患者为嵌合体 即为46 XY XX 47XY XX 18 其余为各种易位 主要是18号与D组的染色体易位 双亲是平和易位携带者的导致18 三体的很少 细胞遗传学 预后 患儿大多在三个月内死亡 平均存活71天 只有极个别病儿超过儿同期 嵌和型的存活期较长 2 13三体 Patau综合症 核型 47 XX XY 13 80 高龄孕妇减数分裂中13号染色体不分离 20 嵌合型 46 47 13易位型 多为罗伯逊易位 如 t 13q14q t 13q13q 1960年Patau首先描述苯并 所以有称为Patau综合症 PatauSyndrome 新生儿的发病率为1 25000 女性明显高于男性 3 13 三体综合症 发病率1 5 000 21 000 常染色体病 3 13三体综合征 Patausyndrome 80 的病例属于游离型13 三体 核心为46 XX XY 13 其余则为嵌合星或者易位型 细胞遗传学及遗传咨询 嵌和型的一般症状较轻 易位型通常以13和14号罗氏易位居多 患者有一条t 13q14q 易位染色体 核型为46 XX XY 14 t 13q14q 结果是多了一条13号染色体长臂 但双亲是平衡易位携带者的时 因为绝大多数异常胎儿均导致流产死亡 产出患儿的可能性不超过5 或者1 如果双亲之一为13q14q易位携带者 由于只能产生三体或者单体的合子 流产率达到100 与13 三体发生的有关的原因知之甚少 母亲高龄可能是原因之一 患儿母请的平均年龄为31 6岁 父亲的平均年龄为34 6岁 此外 有资料表明 79 的病例妊娠于寒冷的季节 9 12月 45 的患儿出生后一个月内死亡 存活三岁者少于5 平均寿命为30天 病因及预后 发病率1 50 000 常染色体病 二 部分三体综合征或部分单体综合征 5p 三体综合征 猫叫综合征 Cri du chatsyndrome 猫叫综合症 5p 综合症 为最常见缺失综合症 其发病率估计为1 50000 女性多于男性 46 XX XY del 5 p15 患者的染色体缺失大小不一 症状主要由5p15的缺失引起 畸形多数是新发生的 有染色体片断的单纯缺失 包括中间缺失 的占80 不平衡易位引起的占10 环状染色体或者期货则比较少见 又亲代染色体重排导致的5p 综合症不多见 患者死亡率低 许多能够成活到成年 遗传原因 二 性染色体异常综合症 一 性染色体与性别决定性别决定X染色体与X染色质 A 雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性 另一条失活并固缩 后者在间期表现为性染色质 B 失活发生在胚胎早期 X染色体的失活发生在胚胎的囊胚期 约在妊娠的第16天左右 C 失活是随机的 即失活的染色体也可以来自父方 也可以来自母方 但是一个细胞的某一条X染色体一旦失活 由该细胞衍生而来的子细胞都有同一条失活的X染色体 Lyon假说的主要内容 二 性染色体病 共有表型性发育不全或两性畸形 有的患者只表现为生殖能力差 原发性闭经 智力稍差等 1 Turner综合症 性腺发育不全 Turner综合症又称为45 XO综合症 或者45 X综合症 女性先天性性腺发育不全综合症 或者先天性卵巢发育不全综合症 发病率 典型的核型是45 XO 约占55 还有各种嵌和型和结构异常的核型 最常见的是嵌和型46 XX 45 XO和46 X i Xq 一般说来 嵌和型的临床表现较轻 而有Y染色体的嵌和型可以表现出男性化特征 身材矮小和其它Turner综