第十一章-遗传与临床用药.ppt

遗传药理学与临床合理用药 遗传学基础知识回顾 表型 phenotype 和基因型 genotype 表型 个体已形成的性状基因型 形成这种性质有关的遗传结构遗传多态性 geneticpolymorphism 以人类的ABO血型为例A型 B型 AB型 O型基因频率 指群体中某一基因的数量 用百分比表示 遗传方式类型 单基因遗传常染色体显性遗传 药效异常 香豆素耐受性 胰岛素耐受性 乳糖不耐受症 代谢酶异常 醛脱氢酶常染色体隐性遗传 药效异常 乙醇敏感性增高 纤维性囊肿病 雌激素耐受症 代谢酶异常 乙酰化多态性 CYP2C19多态性 CYP2D6多态性性连锁遗传G6PD缺乏 吡多醇反应性贫血 血管加压素耐受性 多基因遗传遗传受多对基因控制 这些基因之间没有显性和隐性之分 只有有效和无效的区别 有效基因作用都很微弱 但有累加效应 即有效基因越多 则表现的性状强度越大 同时这种遗传还受环境因素影响 因此 也叫多因子遗传 多基因遗传主要与群体 种族 遗传表现有关 线粒体遗传线粒体携带的遗传基因 mtDNA 母系遗传 如氨基糖苷类诱发耳聋 第1节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 一 药物氧化代谢酶基因多态性 二 药物代谢转移酶NAT2基因多态性 三 乙醇 酒精 脱氢酶和乙醛脱氢酶四 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺陷 药物氧化代谢酶系 肝微粒体细胞色素P450酶系 cytochromeP450 CYP 肝药酶许多肝药酶具有遗传多态性CYP1A2CYP2C9CYP2C19人群中分为强 弱代谢表型CYP2D6CYP3A CYP2D6多态性 以异喹胍 DB 为探针来划分CYP2D6DB4 OH DBDB羟化代谢存在PM和EM两种类型DB羟化代谢缺陷 PM 发生率存在明显的种族差异白种人 5 10 东方人 1 非洲黑人 0 2 中国人EM的代谢能力比白种人弱 CYP2D6多态性 与DB羟化代谢多态性有关的药物1 抗心律失常药 普罗帕酮 恩卡尼 美西律等2 受体阻断药 美托洛尔 普奈洛尔等3 三环类抗抑郁药 阿米替林 米安色林 丙咪嗪等4 抗高血压药 CYP2C19多态性 以S 美芬妥英 S MP 为探针来划分CYP2C19S MP4 OH S MPS MP羟化代谢存在PM和EM两种类型S MP羟化代谢缺陷 PM 发生率存在明显的种族差异白种人 3 5 东方人 15 20 黑人 4 6 且有性别差异 EM纯合子酶活性女性高于男性 CYP2C19多态性 与S MP羟化代谢多态性有关的药物1 地西泮2 奥美拉唑3 氯胍4 药物代谢转移酶 N 乙酰化转移酶 NAT NAT基因有NAT1 NAT2和假基因NATP NAT2存在多态性位点 NAT1无 即NAT1编码的酶为单态分布 而NAT酶活性的多态性源于NAT2基因多态性 NAT2野生型等位基因为NAT2 4 突变等位基因有NAT2 5A J 6A E 7A B 17 18 19等 不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快 中 慢乙酰化代谢者之分 快代谢者 RM 强代谢者 EM 慢代谢者 SM 弱代谢者 PM N 乙酰化代谢多态性 1 快乙酰化者的发生率有明显的种族差异东方人 70 80 西方人 30 50 爱斯基摩人 95 2 代谢药物 异烟阱 咖啡因 氨苯砜 肼苯哒嗪 氨力农 苯乙肼 硝西泮 磺胺嘧啶 磺胺吡啶等 3 快 慢乙酰化者的疗效和不良反应不同例如 异烟阱同样剂量的药物慢乙酰化者敏感 痰菌消失快 不易出现耐异烟阱菌株 快乙酰化者则可能无效 快乙酰化者易发生肝损害 因产生大量代谢物乙酰肼 慢乙酰化者易发生外周神经炎 异烟阱蓄积造成 柳氮磺胺吡啶 慢乙酰化者易出现溶血反应 三 乙醇 酒精 脱氢酶和乙醛脱氢酶 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G 6PD缺乏 1 G 6 PD的生理功能G 6 PD活性正常时 可以生成足够的NADPH 从而保证了红细胞中GSH的含量 GSH可预防各种蛋白质氧化 特别是保护细胞膜 2 G 6 PD缺乏的临床表现平时无症状 在吃蚕豆和氧化性药物 阿斯匹林或磺胺类药物 时 出现急性溶血反应 可能引起G6PD缺乏者溶血的药物 氨基喹啉类 伯氨喹 扑疟喹 戊氨喹 氯喹砜类 氨苯砜 亚磺氨苯砜磺胺类 磺胺 磺胺醋酰钠 磺胺异嘌唑 柳氮磺吡啶 磺胺嘧啶 SMZ等硝基呋喃类 呋喃妥因 呋喃唑酮 呋喃西林解热镇痛药 阿司匹林 乙酰苯胺 非那西丁 氨基比林 对乙酰氨基酚其他 水溶性维生素K 萘 亚甲蓝 乙酰苯肼 萘啶酸 奎宁 奎尼丁 普鲁卡酰胺 苯妥英钠 丙磺舒 乙胺嘧啶 氯霉素 TMP等食物 蚕豆 鲜蚕豆 第2节药物转运体基因多态性及对药物转运的影响 药物转运蛋白按其转运的方向可以分为两类 一类是转运底物进入细胞 增加细胞内底物浓度 有机阴离子转运多肽 OATP 有机阴离子转运多肽 OCT 寡肽转运体 PEPT 一类是依赖ATP分解释放的能量 将底物逆向泵出细胞 降低底物在细胞内的聚集乳腺癌耐药蛋白 BCRP 多药耐药相关蛋白 MRP P 糖蛋白 P gp 第3节药物受体基因多态性及对药物效应的影响 一 1肾上腺素受体现已发现18个单核苷酸多态性 1受体单倍型可作为美托洛尔等抗高血压疗效的预测因子二 血管紧张素II1型受体 AT1 突变等位基因是个体患原发性高血压的相对危险因素 第4节特殊遗传药理学性疾病与异常 纤维性囊