阳性乳腺癌的标准治疗

HER2阳性乳腺癌的标准治疗 内容 HER2阳性乳腺癌疾病的独立性HER2阳性乳腺癌的标准治疗可手术乳腺癌转移性乳腺癌 乳腺癌细胞分化过程中 HER2 签名 的独特性 五大亚型之一 1987年首次发现HER2是乳腺癌驱动基因 UCLA肿瘤学家DennisSlamon SlamonDJ etal Science1987 235 177 182 靶点独立 诊断独立 治疗独立 1987年Science上发表 HER2是乳腺癌复发和生存期长短的独立预后因子 SlamonDJ etal Science1987 235 177 182 HER2是除肿瘤大小 淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子 此后 越来越多的研究证实了HER2阳性乳腺癌的不良预后 1 SeshadriRetal JClinOncol1993 11 1936 42 2 RossJS FletcherJA StemCells1998 16 413 428 对淋巴结阴性乳腺癌患者 HER2基因扩增 10拷贝数 的患者总生存率显著低于无基因扩增患者2 对淋巴结阳性乳腺癌患者 HER2基因 3拷贝数的患者无病生存率显著低于HER2基因 3拷贝数患者1 诊断为乳腺癌的患者应该HER2常规检测 以明确HER2状态 注 IHC Immunohistochemistry 免疫组织化学FISH fluorescencein situhybridization 荧光原位杂交CISH chromogenicin situhybridization 显色原位杂交DSISH dualsilver enhancedin situhybridization 双色银增强原位杂交 BilousMetal ModPathol2003 16 173 182WolffAC etal JClinOncol2007 25 118 145AlbarelloL etal AdvAnatPathol2011 18 1 53 59 9 显色原位杂交 FISH 免疫组织化学 IHC 荧光原位杂交 CISH 乳腺癌HER2检测指南编写组 中华病理学杂志2006 35 631 633 检测HER2基因扩增水平 2006年中国第一份HER2检测指南颁布 检测HER2受体蛋白过度表达 乳腺癌HER2检测指南 HER2检测方法 2009年中国 乳腺癌HER2检测指南 更新 乳腺癌HER2检测指南 2009版 中华病理学杂志 2009 38 12 836 840 IHC的结果判读 最新NCCN指南 2013v1 中有关HER2检测相关内容的更新和明确 HER2阳性ISH边界值 从 2 2降低到 2 由此潜在扩大了适合赫赛汀治疗的患者人群 明确了IHC和ISH检测地位 其中任一一个为阳性即认为HER2阳性 靶点独立 诊断独立 治疗独立 HER2阳性乳腺癌治疗策略独特 HER2阳性乳腺癌 其他乳腺癌 以化疗 内分泌药物为基础 以靶向治疗药物赫赛汀为基础 赫赛汀 FromBench 从试验研究 新辅助治疗 H0648gM77001USOncologyBCIRG007CHATHERNATATanDEMRHEAHERMINEGBG 26EGF104900CLEOPATRA 辅助治疗 MBC治疗 HERANSABP B31NCCTGN9831BCIRG006FinHerFNCLCC PACS 04 MDACCNOAHGeparQuattroGeparQuintoNeoALLTONeosphere MBCTrial AdjuvantTrial Neo AdjuvantTrial 赫赛汀 ToBeside 到临床实践 美国批准 HER2阳性MBC 1998 2013 EMA批准HER2阳性乳腺癌新辅助治疗适应症 SC提供更好的便利性 节省时间和成本 胃癌治疗 更多的研究探索 16 实践推动指南更新国内 外权威指南 共识一致推荐 17 指南指导临床实践HER2阳性乳腺癌患者赫赛汀 治疗广泛临床获益 显著提高治愈 延长患者生存 MartyM etal JClinOncol 2005Jul1 23 19 4265 74ValeroV etal JClinOncol 2011 29 2 149 56PerezEA etal JClinOncol 2011Sep1 29 25 3366 73ValachisA etal Breast 2011Dec 20 6 485 90 18 靶点独立 诊断独立 治疗独立 HER2乳腺癌是一种独立的疾病 以靶向治疗为基础的联合方案是HER2乳腺癌治疗的根本 Bench Beside Guideline 内容 HER2阳性乳腺癌疾病的独立性HER2阳性乳腺癌的标准治疗可手术乳腺癌转移性乳腺癌 1 0 54 3387 HERA1 3 7 2 0 64 3401 4 0 76 3401 有利于曲妥珠单抗 有利于对照组 1 0 2 BCIRG0064AC TH HvsAC TTCHvsAC T 5 0 75 0 64 3222 研究 DFSHR 随访 年 N 联合分析5 6NCCTGN9831 NSABPB 31 2 0 48 3351 4 0 52 4045 HR 95 CI 8 0 76 5102 大量证据支持赫赛汀 辅助治疗最佳疗程为一年 1 Piccart GebhartMJ etal 2005 2 SmithI etal 2007 3 GianniL etal 20114 SlamonD etal 2009 5 RomondEH etal 2005 6 PerezEA etal 2011 7 GoldhirschA etal ESMO2012 8 0 60 4045 曲妥珠单抗辅助治疗 年 年 个月 1年曲妥珠单抗辅助治疗仍然是标准 曲妥珠单抗联合辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌 NSABPB 31和NCCTGN9831研究计划的最终总生存分析 RomondE SumanVJ JeongJ H Sledge Jr GW Geyer Jr CE MartinoS RastogiP GralowJ SwainSM WinerE Colon OteroG HudisC PaikS DavidsonN MamounasEP ZujewskiJA WolmarkN PerezEA NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject NSABP OperationsandBiostatisticalCenters UniversityofKentucky MayoClinic UniversityofPittsburghGraduateSchoolofPublicHealth IUSimonCancerCenter UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter TheAngelesClinicandResearchInstitute UniversityofPittsburghCancerInstitute UniversityofWashington MedstarWashingtonHospitalCenter Dana FarberCancerInstitute MemorialSloan KetteringCancerCenter AultmanHospital CancerTherapyEvaluationProgram NationalCancerInstitute NationalInstitutesofHealth D H H S AlleghenyCancerCenterAlleghenyGeneralHospital S5 5 研究设计 本联合分析的对照组 AC P 本联合分析的对照组 AC P H B 31 N9831研究的无病生存 DFS 显示 AC P H方案显著优于AC P方案 HRadj 0 60 95 CI0 53 0 68 P 0 0001 八年随访结果显示 赫赛汀为基础的AC PH方案显著降低复发风险 年 年 研究的中位时间为8 4年 在2012年9月底获得了计划进行最终OS分析的事件数量 2012 9 15锁定数据库 B 31 N9831研究的总生存 OS 显示 AC P H方案显著优于AC P方案 HRadj 0 63 95 CI0 54 0 73 P 0 0001 八年随访结果显示 赫赛汀为基础的AC PH方案显著降低死亡风险 年 HERA研究 2年对比1年曲妥珠单抗治疗接受过辅助化疗HER2阳性早期乳腺癌妇女的中位8年随访结果 AronGoldhirsch MartineJ Piccart Gebhart MarionProcter EvandrodeAzambuja HaraldA Weber MichaelUntch IanSmith LucaGianni ChristianJackisch DavidCameron RichardBell MitchDowsett RichardD Gelber BrianLeyland Jones andJos BaselgaonbehalfoftheHERAStudyTeamESMO大会 维也纳 2012 10 1 背景 2005年 包括HERA在内的大宗随机临床研究已经证实了在HER2阳性早期乳腺癌病人中使用曲妥珠单抗1年治疗相比不用曲妥珠单抗的观察组无疾病生存显著获益 HERA的一个次要目的是评估2年曲妥珠单抗治疗是否优于1年治疗 2005年以后 研究方案重点也相应调整 HERA是目前为止唯一使用曲妥珠单抗治疗时间超过1年的研究 观察n 1698 当地实验室证实的HER2阳性早期侵袭性乳腺癌 手术 新 辅助化疗 放疗 中心实验室确认的免疫组化3 或者荧光原位杂交 且左室射血分数 55 随机 1年曲妥珠单抗8mg kg 6mg kg3周方案n 1703 2年曲妥珠单抗8mg kg 6mg kg3周方案n 1701 2005年ASCO后 选择交叉至曲妥珠单抗 HERA研究设计入组时间2001 2005 N 5102 中位随访时间 交叉后随访时间占整个随访时间的比例 无病生存事件数1年曲妥珠单抗组vs观察组 127vs220P 0 0001 218vs321P 0 0001 369vs458P 0 0001 无病生存获益 不同分析节点 一年曲妥珠单抗组相比观察组显著降低复发风险 ITT人群 扩展自Giannietal LancetOncol 2011 2005 0 2006 4 3 2008 33 8 中位随访1年 中位随访4年 中位随访2年 0 54 0 64 0 76 总生存获益 虽然受到广泛交叉影响 8年随访结果显示一年曲妥珠单抗组显著降低死亡风险 ITT人群 扩展自Giannietal LancetOncol 2011 中位随访时间 交叉后随访时间占整个随访时间的比例 死亡事件数1年曲妥珠单抗组vs观察组 29vs37P 0 26 59vs90P 0 0115 182vs213P 0 1087 2005 0 2006 4 1 2008 30 9 0 76 0 66 0 85 中位随访1年 中位随访4年 中位随访2年 尽管存在观察组交叉使用曲妥珠单抗 HERA中位8年随访结果显示了意向治疗人群中1年曲妥珠单抗治疗组相比观察组持续统计学显著的无病生存和总生存获益 赫赛汀早用早好 HERA研究再次证实1年赫赛汀辅助治疗是标准治疗 HERA总结 内容 HER2阳性乳腺癌疾病的独立性HER2阳性乳腺癌的标准治疗可手术乳腺癌转移性乳腺癌 多个临床试验证实 赫赛汀 一线治疗显著提高HER2阳性患者的总生存 中位OS 月 H0648g1 IHC3 M770012 BCIRG0073 USOncology4 IHC3 P 紫杉醇H 赫赛汀 D 多西他赛Carbo 卡铂 SlamonDJ etal NEnglJMed 2001 344 783 792MartyM etal JClinOncol 2005Jul1 23 19 4265 74Valero etal JClinOncol 2011 29 2 149 56RobertN etal JClinOncol 2006Jun20 24 18 2786 92 HER2阳性MBC治疗 赫赛汀 越早使用疗效越好 HERMINE研究一 二 三线治疗的有效性分析 ExtraJM etal Oncologist 2010 15 8 799 809 对于HER2阳性MBC患者 赫赛汀 为基础的联合治疗方案是标准治疗 而且在一线即应使用 国内外指南推荐赫赛汀 是HER2阳性MBC的标准治疗 用于评价HER2阳性MBC治疗的靶向药物研究需要以赫赛汀 标准治疗作为对照一线治疗适应征获批需要与标准治疗对照 拉帕替尼用于HER2阳性MBC一线治疗的临床研究 紫杉醇175mg m2q3w 拉帕替尼1500mgqd 紫杉醇175mg m2q3w 安慰剂qd HER2 MBCn 580 拉帕替尼一线MBC适应症申请被欧盟驳回 目前仅获批用于MBC二线治疗 http www clinicaltrials gov ct2 show NCT00075270 COMPLETE研究 头对头比较拉帕替尼vs 赫赛汀 一线治疗HER2阳性MBC 紫杉醇80mg m2 qw或多西他赛75mg m2 q3w 紫杉类 为基础化疗 拉帕替尼1250mg 日 拉帕替尼1500mg每日1次 赫赛汀 6mg kg每3周1次 紫杉类 为基础化疗 赫赛汀 每周或三周方案 HER2 MBCn 652 主要研究终点 PFS次要研究终点 OS等 KarenA Gelmon etal 2012ASCO abstrLBA671 2012年ASCOITT人群PFS分析 赫赛汀一线治疗显著延长PFS PFS 时间 月 TTAX T31822311044218100 LTAX L3182188535132000 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 无进展生存ITT分析中位PFSTTAX T 11 4月中位PFSLTAX L 8 8月HR 1 33 95 Cl 1 06 1 67 P 0 01 中心确定的HER2阳性人群PFS分析赫赛汀降低一半疾病进展风险 PFS 时间 月 TTAX T2591819339208100 LTAX L2661788535102000 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 无进展生存中心确定的HER2阳性分析中位PFSTTAX T 13 7月中位PFSLTAX L 9 0月HR 1 48 95 Cl 1 15 1 92 P 0 003 2012年ASCO中期分析 安全性分析 与赫赛汀 相比 拉帕替尼治疗与更多不良事件相关由于毒性 接受拉帕替尼的患者有17 8 中断试验治疗 接受赫赛汀 的患者有10 6 中