疼痛是由创伤和疾病等多种原因引发的症状课件

Chapter4Analgesics antitussivesandexpectorants 4 1Analgesics 疼痛 是由创伤和疾病等多种原因引发的症状 剧烈的疼痛可引起生理功能紊乱 甚至休克 ClassificationofPainkiller NarcoticAnangesics 作用于中枢神经系统 抑制痛觉神经从而消除或缓解疼痛 多用于剧痛 acutepain Antipyreticanalgesics 具有解热 镇痛 抗炎作用 用于钝痛 chronicpain 如牙痛或头痛 Difference differentmechanismOpioidreceptorfortheformerArachidonicacidcyclooxygenaseinhibitorofthelatter Opioidreceptors discoveredin1973withthreesubtypes receptoragonist strongaddiction receptoragonist addiction receptoragonist Narcoticanalgesicsincludesopioidalkaloidmorphine itssyntheticanaloguesandendogenoussubstancesuchasenkephalin endorphinanddynorphin 4 1 1Morphineanditsanalogues Opium是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁 干燥后呈棕黑色膏状物 TheimmaturefruitofOpiumcontainsalkaloids triterpenoidsandsteroids MorphinewasseperatedfromOpiumin1805anditschemicalstructurewasidentifiedin1923 Thetotalsynthesiswasfinishedin1952 Molecularstructureandactivityofmorphine 天然的吗啡呈左旋性 右旋体无活性5个手性中心 5R 6S 9R 13S 14R5个环 A B和C构成部分氢化的菲环 C和E构成部分氢化的异喹啉环B C呈顺式 C D呈反式 C E呈顺式立体构像 三维的TPhysiologicalactivity analgesiaSide effects addiction respiratorydepression Vomiting constipation euphoria 1 Tosimplifythechemicalstructureofmorphinetodevelopsyntheticmorphineanaloguesandmorphineantagonists 2 Todiscoverthemixedagonist antagonistanalgesicswithsmalladdiction 3 Todiscovertheefficientanalgesics suchasthediscoveryofEtorphine 4 Todiscovertheendogenousopioid likeanalgesicssuchasenkephalin Modificationstowardsmorphine Heroine Codeine Ethylmorphine Heterocodeine Oxycodone Hydromorphone Oxymorphone Hydrocodone N phenylethylnormorphine N CH3用其他烷基 链烯烃或芳烃修饰 活性为吗啡的4倍 Mixedagonist antagonist Nalorphine receptorpartialagonist veryweakanalgesiceffect OpioidantagonistsandAntagonistanalgesics Naloxoneandnaltrexoneare receptorantagonists withoutexcitingactivity Naloxone naltrexone 是研究阿片受体的工具药物 可用于吗啡类中毒后的解救 解除呼吸抑制并使血压上升 SARofmorphine 叔胺是镇痛活性的关键基团 N原子上引入不同的取代基可使 受体激动剂变为拮抗剂 酚羟基被酰化和醚化后 活性和成瘾性均下降 双键被还原后 活性和成瘾性均增加 酚羟基被烃化酯化氧化或去除后 活性和成瘾性均增加 receptoragonist 5 6 7 8 二脱氢 4 5 环氧 17 甲基吗啡喃 3 6 二醇盐酸盐三水合物 5 6 7 8 didehydro 4 5 epoxy 17 methylmorphinan 3 6 diolhydrochloridetrihydrateOpticalactivity Levorotary Representative MorphineHydrochloride 1 Acidicandalkaline 2 Easilytobeoxidizedintopseudomorphine StabilityhasrelationshipwithpH stableunderacidicconditions stablestatpH4 easilybeoxidizedunderneutraloralkalineconditionsinsunlight UV andthereactioncanbecatalyzedbyheavymetalions Chemicalproperties 盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色 与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色 与钼硫酸试液反应呈紫色 盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应 生成蓝色的亚铁氰化铁 区别可待因 吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡 阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物 阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下 加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色 水层显绿色 用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡 暗紫色 阿扑吗啡 Identification apomorphine Apomorphineisusedasemetic Mechanism opioid receptoragonistPhysiologicalactivity analgesic antitussiveandsedativeeffects Side effects addiction respiratorydepression Vomiting constipation euphoriaUsage acutepainofcancer 4 1 2Syntheticanalgesics 4 1 2 1Morphinanes N methylmorphinane levorphanol butorphanol 活性只有吗啡的1 5 receptoragonist活性是吗啡的4倍 receptorantagonist receptoragonist用作镇痛药成瘾性小 Pentazocine receptoragonistand receptorweakantagonist Phenazocine receptoragonistwithanalgesiceffect10timesthanmorphine 氟痛新 analgesiceffectisstrongerthanpentazocine 4 1 2 2Benzomorphans Representative pentazocine Mixedagonist antagonist receptoragonistand receptorantagonist Thefirstclinicalnon narcoticsanalgesic Itcannotbeusedasoraldosagebecauseoffirst passeffectandlowbioavailability Clinicalformoderatepain 吗啡 Atypical receptoragonist analgesiceffectisl 6 l 8tothatofmorphine 4 1 2 3Piperidines pethidine Alphaprodine Betaprodine Anileridine Piminodine Fentanylisopioid receptoragonist analgesiceffectisabout500timesthanthatofpethidineand80timesthanthatofmorphine Fentanyl ConfigurationofFentanyl alfentanil sufentanil carfentanil receptoragonist Lovorotary bodypresentsstrongeranalgesiceffectthandextrorotary body effectintensityofL bodysimilartothatofmorphine 4 1 2 4Aminoketones methadone ConfigurationofMethadone 四 高效 激动剂 镇痛作用强于埃托啡 动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡 但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性 耐受性形成快 成瘾性强 滥用潜力很大 Endogenousopioidpeptides Structure ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics 1 分子中应具有一个平坦的芳香结构 可以和受体相应部位通过范德华引力相结合2 应有一个碱性中心 通常为一个叔胺N原子 在生理PH条件下 可大部分电离为阳离子 以便与受体表面的阴离子部位结合 3 碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上 以便与受体结合 烃链部分在立体构型中应突出于平面前方 以便与受体空穴部分相契合 4 芳环与一个季碳原子相连 通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳5 分子中其它部位可与受体结合 如氢键 可增加镇痛效力 structure activityrelationshipof receptoragonist ModelsoftheOpiodReceptor a 阴离子受点 b 适合芳环的平坦区 c 凹槽 具有一个碱性中心 此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷 与受体表面的阴离子受点缔合 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区 通过范德华力相互作用 烃基链部分 吗啡结构中C15 C16 凸出于平面 正好与受体的凹槽相适应 1 三点结合的受体模型 A B C D 埃托啡PEO 2 四点结合的受体模型 A亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位 适合芳环的平坦区 CodeinePhosphate Chemicalname 5 6 7 8 didehydrogen 4 5 epoxy 3 methoxy 17 methylmorphinans 6 alcoholphosphatehemihydrateL OpticaRotation 3 盐酸哌替啶 PethidineHydrochloride 2 特征反应 其水溶液与苦味酸 三硝基苯酚 的乙醇溶液反应 生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀 1 化学名 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁 3 代谢 哌替啶酸 去甲基哌替啶 去甲哌替啶酸 4 盐酸美沙酮 MethadoneHydrochloride 1 化学名 6 二甲氨基 4 4 二苯基 3 庚酮盐酸盐2 鉴别 水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀 3 代谢 枸橼酸芬太尼 FentanylCitrate Chemicalname N phenyl N 1 2 phenylethyl 4 piperidine yl amidecitrateEffect receptoragonistwithefficient highlipophilicityandshorttimeacting Analgesiceffecthappensquickly analgesiceffect75 100timesstrongerthanmorphine Application usedinclinicalsurgeryandpost operativeanalgesicsforclinicalcancerpain 3 合成 ButorphanolTartrate Chemicalname 17 cyclobutanemethyl morphinan 3 14 dioltartrateEffect opioidreceptorantagonistand receptoragonist Itcannotbeusedasaoraldosagemedicinebcauseoffirst passeffect Application toseveremoderatepainandassistantnarcosis itisnotinthelistofabusepotentialdrugbecauseofsmalladdiction NalbuphineHydrochloride Chemicalname 17 cyclobutanemethyl 4 5 epoxy morphinan 3 6 14 triolhydrochlorideEffect opioidreceptorantagonist antagonistactivityisl 4thatofnaloxone opioidreceptoragonist analgesiceffectisstrongerthanpentazocinebu