缺血性脑卒中的诊治课件

缺血性脑卒中的诊治 浙江大学医学院附属第二医院神经内科黄鉴政 卒中预后 复发 30天死亡率 30天8 20 1年15 25 5年40 60 3 10 1年5 14 5年25 40 残疾 部分或完全 24 53 痴呆34 SaccoRLNeurology 1997 19 supple s39 s44 动脉血栓形成 是全球的主要死亡原因 心血管疾病 缺血性心脏病和脑血管病 全球的定义是WHO各地区 非洲 美洲 东地中海 欧洲 东南亚和西太平洋地区 成员国1 TheWorldHealthReport2001 Geneva WHO 2001 病死率 脑血管病人的5年死亡危险1 1 SaccoRLetal Neurology1994 44 626 34 血栓形成机制 血管壁损伤血小板激活瀑布式凝血连锁反应纤溶和抗凝减弱 血栓形成机理 血栓形成是凝血系统被激活的结果 一 Virchow 血栓和缺血血管壁损伤血液成分的质和量改变血流的改变 一 血管壁损伤1动脉粥样硬化 某些危险因素促使血管收缩 脂质沉着受损血管壁对脂质沉着的炎症和增殖反应是动脉粥样硬化和血栓形成的第一步血小板和白细胞与内皮粘附增加血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成 PDGF FGF加重内皮损害 是第二步病理生理改变斑块破裂 凝血活化导致阻塞性血栓形成 是第三步病理生理改变 动脉粥样硬化血栓形成机理 Atherothrombosis thePathologicProcess 慢性 缺血 动脉粥样硬化 一种渐进性过程 纤维斑块 脂肪条纹 粥样硬化斑块 斑块破裂溶合及血栓形成 正常 临床静止期 心绞痛TIA间隙跛行 PAD 心肌梗死 脑卒中 严重下肢缺血 心血管死亡 年龄增长 动脉粥样硬化的基本病理变化 平滑肌细胞游走到内膜 此期对肌体无明显影响 结缔组织增生 形成突出于内膜表面的斑块 结缔组织坏死 严重时中膜平滑肌萎缩 内弹力板断裂 动脉粥样硬化 2血管炎 感染性血管炎 梅毒 细菌 病毒原发性血管炎 只累及CNS 结节性动脉周围炎 过敏性肉芽肿 颞浅动脉炎 Takayasa综合征 淋巴细胞性动脉炎继发性血管炎 为系统性或全身疾病引起 自身免疫病引起 SLE 风湿性关节炎 硬皮病 重叠性胶原病 干燥综合症以及感染 药物和肿瘤相关的过敏性血管炎 不能分类的血管炎累及CNS血栓闭塞性血管炎 Maya Maya综合症 孤立的CNS血管炎 感染与动脉粥样硬化有关 可导致凝血功能亢进 血管内皮功能紊乱 粥样斑块不稳定性增高和促进动脉粥样硬化形成和发展 隐性感染牙周炎 肺炎衣原体 巨细胞病毒和幽门螺杆菌感染 前驱的细菌和病毒感染与缺血性卒中发病相关 特别在年轻患者 其标志之一为CRP升高 缺血继发的炎症级联发应造成继发性脑组织损伤 1 缺血早期缺血灶内炎症细胞积聚 2 细胞因子水平上调 3 血管内皮细胞 白细胞和血小板表面黏附分子表达水平上调 4 缺血区趋化因子表达增高 5 炎症相关 iNOS CPL1A2 Cox 2 5 Lo活性增高为缺血性卒中治疗的新曙光 包括iNOS及Cox 2抑制剂的应用 3血管内皮损伤 血管内皮细胞 EndothelialCell EC EC是血管壁与血液之间的分界细胞 具有阻止血液凝固及血栓形成的作用 并参与白细胞自血液迁移至组织的调节 EC蛋白表达的异常促使不具备产生血栓的血管内表面诱导血栓形成的表面 继而发展为局部血栓 1 促进血小板粘附与聚集 EC合成的VWF与血小板膜蛋白Ib X结合 纤维连接蛋白 fibronectin 与血小板糖蛋白IIb IIIa复合物和糖蛋白Ic IIa复合物 受体 相互作用 产生PAF plateletactivatingfactor PAF 血小板聚合最强诱导剂 2 血管收缩与痉挛 分泌PGI2 EDRF endotheliumderivedrelaxingfactor 合成NO减少 3 纤溶活性降低 合成和分泌tPA uPA和PAI 1的平衡打破 4 促凝活性增高 EC表面的组织因子 TF 活性增高 与系列凝血因子结合 促进凝血瀑布 5 抗凝作用减弱 血栓调节蛋白 thrombomodulin TM 蛋白C受体 ERCR 组织因子途径抑制物 TFPI 等减少 6 粘附蛋白等表达异常 包括ICAM1 ICAM2 VCAM 1 P选择素 E选择素 促使血小板 白细胞 胶原等粘附 二 血液成分的质和量改变 血小板活化凝血和纤溶 1血小板活化 血小板活化 血小板活化 包括形态改变 伪足形成 刺激型 活性改变 粘附 聚集 释放 产生多种生化物质及生物活性物质 包括GMP 140 TG PF4 5 HT TXB2等 血小板聚集 高切变应力流场 狭窄部位 各种化学诱导剂 Adaptedfrom KuwaharaMetal ArteriosclerThrombVascBiol2002 22 329 34 血小板聚集 牢固 但可逆性的粘附 不可逆的粘附 盘状静止期血小板的扫描电镜图 活化的聚集血小板的纤维蛋白条带 流动的盘状血小板 滚动的球形血小板 半球形血小板 平铺的血小板 血小板参与启动血栓形成过程 2凝血和纤溶 血液凝固反应瀑布图 凝血与纤溶途径 三 血流的改变rCBF灌注 40ml 100gm min 代偿机制激活 增加氧耗 局部血管扩张 增加血容量 40 20ml 100gm minischemia20 10ml 100gm minpenumbra 8ml 100gm mininfarction 二脑梗死的病理生理机制 级联反应 三治疗 溶栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗降纤治疗动脉内介入治疗神经保护治疗卒中治疗单元 Meta分析 缺血性卒中治疗有效率分析 卒中单元列第一位 OR值0 71 其次是溶栓 OR值0 83 抗血小板治疗 OR值0 95 和抗凝 OR值0 99 溶栓治疗 1977年Astrup著名的实验研究 用电生理方法首次证实3小时内局灶性脑缺血性中心坏死区周围存在可逆性半缺血带 80年代初Fukase率先展开溶栓治疗 以后的实验研究 甚至用PET和MRI技术已直接检测到人脑组织缺血周围的半暗带 随后 美国 624例 和欧洲 620例 比较大样本的临床验证 分别于3小时内 3 6小时内采用rTPA静脉溶栓获得成功 1996年美国FDA批准了上述静脉溶栓治疗可应用于临床 这样 缺血性脑卒中血管再通 血流重建的治疗重获新生 而且成为缺血性脑卒中早期 病因治疗的希望和关键 近十年来 缺血性脑卒中在溶栓 介入治疗 神经保护剂使用等方面的临床的基地和基础研究进展较快 80年代初 Fukase等率先重新开展溶栓治疗至今 国内外已取得近万例的治疗经验 已成为脑梗死的首选治疗方法 溶栓治疗的疗效肯定 多达85 以上的患者获得满意的结果 而颅内出血的发生率在6 24 不等 急性脑梗塞溶栓治疗的选择 一 溶栓治疗的效果和危险 静脉溶栓 MINDS 美国 624例rtpA多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 欧洲rtpA6小时620例临床研究 中国尿激酶240例随机 双盲 安慰剂对照研究 动脉溶栓 血管再通率为50 70 高于静脉溶栓 症状性脑出血为2 11 PROACT试验用尿激酶原 P UK 发病6小时内的临床研究 二 溶栓治疗的选择 发病6小时以内 头颅CT未见低密度或MCA分布区低密度改变 20 年龄 75岁 血压 180 110mmHg 无严重的肝肾疾病 无出血体质 大梗死 TACI POCI 中梗死 PACI 较重的POCI 1 一般条件下的选择 入组标准 溶栓治疗的有效性和安全性与病例的选择密切相关 溶栓治疗常以3 6小时作为时间窗 结合临床表现来筛选病例 越来越多的研究着重从脑梗塞的病理生理上对溶栓病人进行精确的筛选 2 较高条件下的选择 3 溶栓病例的选择流程图 2 DWI与PWI 弥散加权磁共振成像 DWI 主张同时作DWI和灌注加权成像 PWI DWIPWI 溶栓治疗可能获益不大 DWI正常而PWI示灌注缺损 不予行溶栓 溶栓治疗5 10 接受治疗延长时间窗 增加选择余地PW1 DW1 20 1 26小时73 PW1 DW1 1 29小时50 PW1 DW1 1 212小时40 PW1 DW1 1 2 1 CTA或MRA 适宜溶栓 大脑中动脉 MCA M2或M3堵塞 MCA主干梗塞早期CT上出现MCA高密度征 不适宜溶栓 颈内动脉 ICA 远端完全闭塞 MCA深穿支闭塞 溶栓治疗进展 采用血管内机械或超声装置溶解并吸出凝血块 同时动脉内溶栓经颅超声检测和静脉溶栓联合应用小剂量静脉 动脉内溶栓静脉或动脉溶栓与抗IIb IIIa联合应用 二 抗血小板治疗 抗血小板药物 血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸 ASA 磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫糖蛋白 GP IIb IIIa阻滞剂胃肠外用药 阿昔单抗 eptifibatide tirofibanADP 受体拮抗剂氯吡格雷噻氯匹啶PAF拮抗剂银杏叶制剂 金纳多等 抗血栓试验专家合作研究 抗血小板药物对血管事件的疗效 1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 血管事件 心肌梗死 卒中和血管原因死亡 对照组较好 抗血栓药较好 抗血栓试验专家合作研究 非致死性心肌梗死的危险性降低1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 冠状动脉疾病 外周动脉疾病 栓塞高危病人 其它高危情况 包括血液透析 糖尿病和颈动脉疾病 抗血栓试验专家合作研究 非致死性卒中危险性的降低1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 冠状动脉疾病 外周动脉疾病 栓塞高危病人 其它高危情况 包括血液透析 糖尿病和颈动脉疾病 抗血栓试验专家合作研究 血管性死亡危险性的降低1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 冠状动脉疾病 外周动脉疾病 栓塞高危病人 其它高危情况 包括血液透析 糖尿病和颈动脉疾病 抗血小板治疗对高危病人血管事件的作用 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 2 FisherLDetal AmHeartJ2001 141 26 32 所有试验195144 051251ASA方案6459 395231潘生丁155 430161噻氯匹定425 430321氯吡格雷 119 185302 有资料的试验数 病例数 几率降低 MI 卒中或血管原因死亡 治疗 氯吡格雷的几率降低 是统计学分析的结果 采用的资料来自抗血栓试验专家合作研究和CAPRIE试验 目的是比较氯吡格雷与安慰剂的效果差异 抗血栓试验专家合作研究 证据支持用小剂量ASA 75 150mg 1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 ASA剂量 几率降低500 1500mg 天160 325mg 天75 150mg 天 75mg 天任意剂量的ASA23 2 p 0 0001 糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂 对血小板糖蛋白IIb IIIa受体的抑制 在理论上对减少血小板聚集有广泛前景 阿昔单抗对有高度的亲和力 单剂推注和随后的持续静滴有85 90 的阻断 30天新的血管事件发生率明显低于安慰剂组 但出血事件明显增加 合成的拮抗剂 替洛昔班 埃替非巴肽 多次 大型设计良好的实验 与阿司匹林和肝素相比 结果尚不令人信服 且被出血的增加所抵制 三 抗凝治疗 直接凝血酶抑制剂 作用于凝血酶活性中心 如阿加曲班 诺保思春 作用于活性中心以外的阴离子接合部 如HIRUGEN作用于以上两个部位的二功能型 如水蛭素 HIRULOG 特点 特异性的抗凝血酶 抑制纤维蛋白或血栓内的凝血酶活性 在ATIII减少状态下仍发挥抗凝作用 对凝血酶的抑制是可逆的 产生出血并发症少 目前比较一致同意的抗凝指征 心源性再栓塞高危患者 房颤 机械瓣膜 左室或心房血栓 脑血管症状性夹层动脉瘤症状性的颅内或颅外动脉硬化性狭窄或溃疡 术前 预防再复发 基底动脉血栓 动脉内溶栓或球囊括张前前后高凝性凝血疾病 蛋白C 蛋白S缺陷 活性蛋白C抵抗 APC 抗磷脂抗体增高静脉窦血栓 甚至合并了脑出血也可以全量肝素治疗 四 降纤治疗 五 神经保护治疗 神经保护治疗 动物模型研究中成功而临床试验失败鸡尾酒疗法包括脑保护与溶栓联合应用 在缺血和再灌注损伤时 阻止神经细胞毒性物质对神经元的进一步损伤 使组织损伤减低至最低限度 神经保护剂应用 1 神经保护剂 脑缺血期的保护剂使用 阻止兴奋性氨基酸受体激活阻止钙离子细胞内超载 再灌注期的保护剂使用 抗氧化抗白细胞介入 神经保护剂治疗时窗 病理瀑布现象的连续性 神经保护剂各自的治疗时窗不同 某些重要窗口保护剂的治疗窗尚未明确 但有更宽广的使用范围 从最早的时窗直至梗死恢复过程的后期 脑保护剂早期使用 与溶栓剂联合使用是目前又一研究热点 动物实验证明 在脑组织缺血后的极早期 局部神经原蛋白合成停止 缺血5分钟至1小时 神经细胞膜电位持续丧失 神经元发生去极化 无氧酵解逐渐