【硕士论文】利莫那班的合成工艺研究.pdf

南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 摘要 研究了以对氯苯丙酮为起始原料合成利莫那班的工艺 乙酸中用液溴溴化对氯苯 丙酮得到n 一溴代对氯苯丙酮 收率9 8 氢化钠存在下 a 一溴代对氯苯丙酮与乙酰 乙酸乙酯在四氢呋喃中反应 生成2 一乙酰基一3 4 一氯苯甲酰基 丁酸乙酯 收率7 5 2 一乙酰基一3 一 4 一氯苯甲酰基 丁酸乙酯与2 4 氯苯胺重氮盐在乙醇中0 下环化生 成5 一 4 一氯苯基 一I 一 2 4 二氯苯基 一4 一甲基一1 H 吡唑一3 一甲酸乙酯 水解得到相应 的羧酸 收率5 6 再与草酰氯反应得到相应的酰氯 酰氯与卜氨哌啶在三乙胺存在 下缩合生成目标产物利莫那班 产率6 4 通过核磁共振和红外分析确定了中间体和 产物的结构 研究了温度 反应时间 溶剂用量及反应物用量等工艺参数对反应收率和产物纯 度的影响 通过优化反应条件 总产率达到2 5 较文献报道的1 2 的总收率有明显 提高 根据实验结果 讨论了各步反应的机理 关键词 肥胖 液溴 对氯苯丙酮 利莫那班 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 1 引言 1 1 选题的背景及意义 1 1 1 肥胖症及其危害 利莫那班 N 哌啶 一铲 4 氯苯基 一卜 2 4 一二氯苯基 4 一甲基一l H 吡唑一3 一甲 酰胺 是一种新型的减肥药 白色粉末状固体 熔点1 5 4 1 5 6 c 其分子式c H 2 1 N 4 0 C l 分子量4 6 4 结构式如下 C l o C I 肥胖症 O b e s i t y 是遗传因素与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病 是慢性疾病发生的主要诱因 常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症 它可以诱发与心血 管疾病相关的多种代谢功能异常 会增加I I 型糖尿病 冠心病 中风 充血性心力 衰竭 高血压 脂质异常血症 睡眠时呼吸暂停综合症及某些癌症 如卵巢癌 胸腺癌 和结肠癌 等的发病率和死亡率 现在世界上用于衡量超重和肥胖的统一标准是体重 指数 蹦I B M I 的定义是以人的体重 k g 除以身高的平方 m 2 体内脂肪的分布 情况在一定程度上决定了人的健康状态 而内脏脂肪分布情况比外周脂肪对人的健康 状态影响更大 因此 世界卫生组织将代表内脏脂肪分布情况的 腰围 也作为一个 测量指标来评价肥胖症患者合并并发症的可能性 当男性腰围大于9 4a m 女性腰围 大于8 0c m 时 合并并发症的可能性为 一级 当男性腰围大于1 0 2c m 女性腰围 大于8 8a m 时 合并并发症的可能性为 二级 当前 各国的超重或肥胖比率日趋上 升 加拿大心脏暨中风基金会最近发表的一份年度报告指出 肥胖已取代吸烟成为加 拿大人健康最大的威胁 在中国的城市中 有5 2 的成年男性和4 2 的成年女性属于 超重或肥胖 踟I 2 5 0k g m 2 一方面 肥胖给人类健康带来了很大的危害 严 重影响了人们的生活质量 另一方面 各国用于治疗肥胖及其并发症的费用也相应增 加 肥胖作为一个全球性的问题 已经引起了广泛关注 1 1 2 大麻素受体1 与肥胖症 1 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 肥胖症已成为世界范围内的流行病 严重危害着人类健康 目前研究已经证实大麻 素受体1 c a n n a b i n o i dr e c e p t o r l c B I R 与其发生发展有着密切的关系 c B l R 属 于G 蛋白偶联受体 其分布和基因结构已经明确 内源性大麻素系统是普遍存在的脂质类信号系统 对所有脊椎动物起着重要的 调节功能 是一类由花生四烯酸 乙花生四烯酸氨基乙醇和2 一花生四烯酸甘油 2 一a r a c h i d o n o y l g l y c e r o l 2 A G 衍生而来的小分子物质 能与G 蛋白介导的c B R 相结合 目前已经明确克隆出的C B R 包括C B 一R 和c B 2 R C B 广R 的分子量大约为 5 2 8 0 0 属G 蛋白偶联的膜受体 研究表明c B 一R 实质上就是2 一A G 受体 具有七个跨 膜区域 其N 末端朝向细胞外 C 末端朝向细胞内 受体的活性位点是由位于疏水性的膜 内袋结构域内的七条紧密相连的n 螺旋结构组成 c B 一R 主要位于中枢和外周的神经 元或神经细胞上 中枢神经系统包括基底核 海马 大脑皮质和小脑 其中伏核和下 丘脑室旁核 P V N 区域表达的C B 一R 与调节食欲和机体代谢密切相关 放射自显影试 验显示在下丘脑中大麻素受体的密度较低 但其结合能力很高 甚至高于其它一些分 布密度较高的区域 外周组织包括眼 肝脏 胃肠道 前列腺 骨骼肌 脂肪组织 人类胎盘等 最近 又发现了c B 一R 还存在有两种亚型受体 二者的结构和功能还没有 完全阐述清楚 但均属于G 蛋白偶联受体 人的c B 一R 的基因位于染色体6 q 的1 4 1 5 区域 由4 7 2 个氨基酸构成 各物种 c B 一R 之间存在着高度的同源性 如大鼠与人c B 一R 的氨基酸序列有9 7 3 是一致的 c B 一R 与c B 2 一R 有4 4 的氨基酸序列完全相同 6 4 的氨基酸序列相似 C B 一R 羧基末端的近侧细胞膜区域与G i o 蛋白的激活密切相关 当G i o 蛋白偶 联的c B 一R 与内源性大麻素样物质特异性识别结合后 能调节第二信使物质 抑制腺 苷酸环化酶 A c 使c A M P 的含量降低 同时还能激活细胞分裂素活化蛋白激酶 减少 C a 2 内流 增加K t 外流 此外 C B 一R 还可通过调控N L Q P 型电压依赖性c a 2 通 道的开启与关闭 抑制谷氨酸 G l u r 一氨基丁酸 G A B A 等体内多种神经递质的释放 影响突触后膜分别产生兴奋性或抑制性作用 同时还参与调节体内的其它信号传导途 径 一些研究表明大麻素信号传导系统的分布具有种族性 可能仅仅存在于动物界的 二级螺旋分枝或脊椎动物体内 内源性大麻素系统除了与记忆 认知 疼痛 行为控 制和情绪反应有关外 还是调节自主神经系统 免疫系统和微循环功能的重要物质之 1 1 3 大麻素受体1 阻断剂与减肥 1 近期研究显示 特异性C B 一R 阻断剂可以阻断内源性大麻素与C B 一R 之间的结合 通过中枢神经系统和外周组织两种不同的作用机制 最终导致体重减轻等一系列与肥 胖相关的机体功能改善 下丘脑中的内源性大麻素物质能显著激活c B 一R 从而维持 2 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 正常的摄食活动 但在肥胖动物 由于c B 一R 的过度激活从而导致其过度进食 动物实 验显示 在禁食1 8h 后 剔除了c B R 的大鼠较野生型同胞仔进食量少 而特异c B 一R 阻断剂利莫那班对剔除了c B 一R 大鼠的摄食和体重均无影响 从而证实了c B R 在控 制食欲中的生理作用 另 试验通过在分子水平上对c B 一R 阻断剂的研究得出 C B 一R 阻断剂无论是在整体水平还是在基因水平 均能逆转肥大脂肪细胞的表现型 首先它 能明显降低饮食诱导性肥胖 D I o 大鼠体重 其脂肪组织重量降低了5 哦 同时伴有 白色脂肪组织 w A T 形态学的恢复 其次 能逆转肥胖大鼠W A T 和棕色脂肪组织 B A T 中基因表达水平的改变 使其与瘦型大鼠表达一致 利莫那班引起的体重降低效应可分为两个过程 第一阶段为摄食依赖阶段 在初 期所引起的体重降低主要是由于摄食减少 该过程通过调节下丘脑中参与控制食欲和 体重的神经肽的表达和释放而实现 第二阶段为非摄食依赖阶段 即从治疗的后期持 续至整个治疗阶段 其摄食量已逐渐恢复到正常水平 但利莫那班仍可维持体重的持 续降低 从而推测利莫那班的治疗作用还与调节机体代谢和能量消耗有关 C B 一R 主要分布于中枢神经系统 与食欲及摄食的调控密切相关 研究显示经脑室 内注射g h r e l i n 和大麻素受体激动剂时可引起摄食增多 但该效应能被利莫那班所阻 断 说明g h r e l i n 所引起的食欲增加是通过刺激大麻素的释放来实现的 同时C B 一R 激 动剂在前脑边缘和下丘脑聚集也证实其与摄食相关 V e r t y 等的研究显示 利莫那班 可以减弱由吗啡引起的饮食过多 但这种作用并不是抑制了吗啡样物质的功能 而是 刺激下丘脑释放了饱食感相关肽 c B t R 阻断剂的减肥效应 除了与中枢作用机制有关以外 外周作用机制也发挥 了同样重要的作用 如能改善外周代谢过程 动物实验研究显示 利奠那班能显著而持续的降低体重 与将肥胖大鼠的高脂饮 食转为标准饮食 1 0 周 所产生的体重降低效应是一致的 我们知道肥胖大鼠血浆中 的瘦素 胰岛素和葡萄糖水平均显著升高 而利奠那班能降低三者在血浆中的水平 结果显示其分别降低Y 8 1 7 8 和6 7 此外 还能降低甘油三酯 游离脂肪酸和低密 度脂蛋白胆固醇 L D L c 的水平 增加高密度脂蛋白胆固醇 肿L c 的水平和 H D L c P L D L c 的比值 因此 利莫那班的减肥作用与对血浆中脂质的调节有关 1 1 4 大麻素受体1 阻断剂的其它作用 研究发现在啮齿类实验动物中 c B 一R 阻断剂能抑制多种药物的滥用 包括可因 海洛因 尼古丁和酒精以及香烟成瘾脚 大多数药物成瘾患者体内多巴胺水平升高 而c B 一R 的阻断剂能降低它的水平 说明它能够治疗药物成瘾 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 综上所述 c B 一R 阻断剂能很好地降低体重和改善代谢 并且目前的研究资料显示 没有明显的不良反应 仅在长期使用者可伴有轻微的恶心 头晕 情绪障碍如焦虑 抑郁 并易发生上呼吸道感染 以上副反应可能与C B 一R 参与调节胃肠活动和下丘脑一 垂体一肾上腺有关 可见 c B 一R 阻断剂对于肥胖症的治疗有着广阔的临床应用前景 1 2 文献报道的几种利莫那班的合成路线 1 2 1L i H M D S 法枷 在L i H M D S 的存在下将对氯苯丙酮 1 与草酸 7 酯进行C L a i s e n 缩合生成 4 氯苯基 一3 一甲基 2 4 二羰基草酸乙酯锂盐 2 再将得到的缩合产物与2 4 二氯苯 肼 3 在乙醇回流下缩合得到腙 腙在乙酸回流下环化生成5 一 4 一氯苯基 一卜 2 4 二氯苯基 一4 一甲基一1 H 吡唑一3 一甲酸乙酯 5 在水 甲醇回流下用氢氧化钾水解化 合物 5 得到5 一 4 一氯苯基 一1 一 2 4 二氯苯基 一4 一甲基 1 H 吡唑一3 一甲酸 6 再用 亚硫酰氯活化得到酰氯化合物 7 最后 酰氯化合物 7 与1 氨哌啶 8 以二氯甲烷 为溶剂 在三乙胺存在下反应生成产物利莫那班 该方法的缺点是 试剂L i H M D S 不易获取 第一步缩合反应需要在零下7 8 度反 应 条件比较苛刻 a 0 c 砖乏啪 啪 工 O E t N 卜N 墁 C l 3 4 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 o r r 啦 8 E t s N I E l 1 2 2T M S C l 法 以乙腈为溶剂 用三乙胺和三甲基氯硅烷将对氯苯丙酮 I 转化为硅醇醚 9 在 氯化锌存在下与氯草酸乙酯反应得到二酮酯 1 0 与2 4 氯苯肼 3 缩合成腙 4 在苯磺酸和甲苯的回流下 用酸环化腙 4 生成5 4 氯苯基 I 2 4 氯苯基 一4 一 甲基一1 H 吡唑一3 一甲酸乙酯 5 在水 甲醇回流下用氢氧化钾水解化合物 5 得到羧酸 6 再用亚硫酰氯活化得到酰氯化合物 7 最后 酰氯化合物 7 与1 氨哌啶 8 以二氯甲烷为溶剂 在三乙胺存在下反应生成产物利莫那班 反应式如下 O 1 C I S M e 乒1 C H 3 E t 3 N h e a t C H 3 C H 3 OO 1 0 C l c O C O O E t Z n C l 2 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 a 姝R C I H o N a 0 H 1 2 3 液溴法嘲 第一步以乙酸为溶剂用液溴溴化对氯苯丙酮 1 得到a 一溴代对氯苯丙酮 1 1 在 四氢呋喃回流下加入氢化钠和乙酰乙酸乙酯 1 2 得到亲核取代产物2 一乙酰基 3 4 一 氯苯甲酰基 丁酸乙酯 将2 一乙酰基 3 4 氯苯甲酰基 丁酸乙酯 1 3 与2 4 一二氯苯 胺重氮盐 1 4 在乙醇中O C 下环化生成5 一 4 氯苯基 1 2 4 氯苯基 一1 H 吡唑 一3 一甲酸乙酯 5 在乙醇回流下用氢氧化钠水解得到相应的羧酸 6 以二氯甲烷做 溶剂 与草酰氯反应得到相应的酰氯 7 最后在三乙胺存在下和卜氨哌啶 8 缩合 得到目标产物利莫那班 反应式如下 6 m 一 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 c O 蔚B r 2c W 1 3 N a O H H E t 1 2 o 1 3 本课题研究方案及目标 通过查阅和分析文献 拟采用液溴法合成利莫那班 在文献闻的基础上 对反应 的条件进行优化 以提高反应的产率 减少原料的消耗 降低反应成本 得到高纯度 的利莫那班产品 7 飞f 吣 m 孙q 一 i 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 2 实验部分 实验仪器如下 旋转蒸发仪 D R x 一3 0 0 H z 型核磁共振仪 显微熔点测定仪 J B S O D 型增力电动搅拌器 8 5 1 型磁力搅拌器 6 4 0 2 型电子继电器 V E C T O R 2 2 型红外光谱仪 2 14 一氯苯丙酮的溴化 R E 一5 2 C 型 德国B r u k e r 公司 北京泰克仪器有限公司 上海标本模型厂 上海钟威电器有限公司 上海浦东跃星科学仪器厂 德国B r u k e r 公司 c e 卜0 c D k 2 1 2 反应试剂 对氯苯丙酮 液溴 醋酸 乙醚 无水硫酸钠 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 武进化学试剂厂 上海凌峰化学试剂厂 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 上海虹光化工厂 2 1 3 实验步骤 在冰浴下 将2 1 3 9 0 1 2 6 m 0 1 对氯苯丙酮溶解在6 0 m L 冰醋酸里 然后在机 械搅拌下滴加6 5 m L O 1 2 6 m 0 1 液溴 滴加时间大约0 5 h 当液溴滴加完毕后 有白 色沉淀生成 撤去冰浴 混合物室温搅拌反应1 5 h 往反应混合物中加入3 5 0 m L 水 静止 冷却 用2 5 0 m L 布氏漏斗抽滤 抽滤后的滤渣 白色固体 用l O O m L 水洗 然 后将白色固体溶解在3 0 0 m L 乙醚中 加l O O m L 水洗 分层 乙醚层加无水硫酸钠干燥 8 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 过滤掉硫酸钠晶体 蒸干乙醚溶液得到白色固体 2 5 真空干燥得产物a 一溴代对氯 苯丙酮3 1 3 9 液谱纯度9 7 产率9 7 唧为7 5 2 文献7 7 7 8 2 R f O 5 8 展开 剂为 v 乙酸乙酯 v 石油醚 1 9 产物用核磁表征 2 2a 一溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯的亲核取代 2 2 1 反应路线 C l 2 2 2 反应试剂 四氢呋喃 氢化钠 乙酰乙酸乙酯 柱层析硅胶 石油醚 乙酸乙酯 N a H 仲 C H 3 C O C H L C 0 0 C 2 H 5 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 C 南京化学试剂厂 天津市化学试剂研究所 上海实验试剂有限公司 青岛海洋化工集团干燥剂厂 广东光华化学厂 上海申博化工有限公司 2 2 3 实验步骤 向三口烧瓶中加入1 0 0 m L 无水四氢呋喃 T f I F 除水的方法是向T I F 中加入金属钠 回流2 4 小时除水 然后向三口烧瓶中加入2 6 9 o 0 6 5 m 0 1 的氢化钠粉末 在氮气 保护下 滴加6 O g 0 0 4 6 m 0 1 乙酰乙酸乙酯 有大量氢气生成 机械搅拌下反应0 5 h 然后加入9 7 5 9 0 0 3 9 m 0 1 d 一溴代对氯苯丙酮 溶液变为柠檬黄色 室温继续搅拌 反应O 5 h 然后升温至7 0 回流1 5 h 反应液冷却后加入5 0 I n L 水除去过量的氢化 钠 减压旋转蒸发除去四氢呋喃 蒸出的油状物加入l O O m L 乙醚和5 0 m L 水溶解 用 分液漏斗分层 乙醚层水洗 用无水硫酸钠干燥 蒸除乙醚 得到粗产物为油状物1 2 8 0 9 加2 5 9 柱层析硅胶制砂 然后用8 0 9 硅胶装柱 洗脱液为V 乙酸乙酯 v 石油醚 1 9 收集R f O 3 0 展开剂为 V 乙酸乙酯 v 石 油醚 1 9 的点 蒸除溶剂得产物8 2 8 9 产物为黄色粘稠的油状物 液谱纯度9 9 发现产物中有非映异构现象 非对映异构体比例为4 2 5 8 产率7 2 产物用核磁表 征 9 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 图2 2 3 产物1 3 的T I C 左边点为产物点 右边点为原料点 2 2 4 硅胶柱层析的操作 制砂 向1 2 8 9 粗产物中加入2 5 9 柱层析硅胶放入2 5 0 i n k 的旋蒸瓶 向瓶中加 适量的乙酸乙酯将产物和硅胶混合 用的溶剂一般为洗脱液中极性较大的成分 减 压旋蒸蒸除溶剂 使得产物负载在硅胶上 制得硅砂 装柱 称取8 0 9 硅胶 加入一定量的石油醚 装柱选用的溶剂一般为洗脱液中极 性较小的溶剂 湿法装柱 保持石油醚的持续流动 将硅胶溶液倒入硅胶柱 加完 后 通氮气加压使柱子变实 上样 当流动相距硅胶层约8 c m 时 使流动相流动速度减慢 然后加入1 8 9 制好 的硅沙 然后加配好的洗脱液洗脱 洗脱液为V 乙酸乙酯 v 石油醚 1 9 收集 R f 0 3 0 的点 展开剂为 v 乙酸乙酯 v 石油醚 1 9 蒸除溶剂 得到产物 2 35 一 4 一氯苯基 1 2 4 氯苯基 4 一甲基一1 H 吡唑 3 甲酸的合成 2 3 1 反应路线 C 1 0 N a E t O H H 1 0 减肥药排行榜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 2 3 2 反应试剂 无水乙醇 氢氧化钠 盐酸 分析纯 分析纯 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 2 3 3 反应步骤 将0 3 1 9 1 3 5 m m 0 1 N a 加入到3 0 m L 无水乙醇中 然后将3 O g 1 0 0 t 0 0 1 产物 1 3 混溶在3 m L 无水乙醇中加入其中 氮气保护下室温搅拌0 5 h 然后反应液用冰浴冷 却 溶液变为酒红色 在机械搅拌下向冷的反应液中加入2 4 氯苯胺重氮盐氯化 物溶液 溶液变成深红色并且有黑色胶体析出 在氮气保护下 温度为0 1 2 时继续反 应2 5 h 溶液上层为红色清夜 下层为黄色物质 向反应液中加入1 7 0 m L 水 并将 混合溶液放置冰箱中1 6 h 倾倒掉水层 剩余的黑色胶体溶解在6 0 m L 乙醇中 由于 胶体较难溶解 采用磁力搅拌加速溶解 胶体溶解后溶液变为酒红色 将溶液加入到 1 0 0 m L 的三口烧瓶中 加入由1 0 9 N a o l t 和4 m L 水配成的碱液 控温7 8 回流1 h 后 蒸发除去乙醇 将黑色残留物溶解在2 0 0 m L 水中用3 6 的盐酸酸化至P H 2 烧杯 底部有褐色絮状物 混合溶液用2 1 0 0 m L 的乙酸乙酯萃取 提取液用2 X 1 0 0 m L 水洗 无水硫酸钠干燥 蒸发除去乙酸乙酯 得到红褐色粗产物3 9 9 用6 0 9 硅胶柱层析 洗脱液为V 乙酸乙酯 V 石油醚 v 乙酸 1 0 4 0 1 点板收 集R f 0 3 6 的点 展开剂为V 乙酸乙酯 石油醚 1 1 得到较纯的产物 6 2 3 5 9 产率5 6 液谱纯度9 2 产物用核磁表征 2 4 2 4 氯苯胺重氮盐的制备 2 4 1 反应路线 D 2 H C I 旦兰旦 2 4 2 反应试剂 2 4 一二氯苯胺 亚硝酸钠 2 4 3 反应步骤 分析纯 分析纯 C l C l 南京米兰化工有限公司 南京化学试剂厂 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 将1 9 9 1 1 7 t o o i 的2 4 氯苯胺溶解在4 8 m L 的2 4 盐酸中加入到2 5 m L 的 1 3 反应瓶中 在0 5 C 将0 8 3 9 1 1 7 t 0 0 1 的亚硝酸钠溶解在5 2 5 m L 水中向反 应瓶中慢慢滴加 滴加时间约为0 5 h 溶液变为浅红色 制得的重氮盐不经过处理 直接加入到第三步反应中 制备含吡唑环产物 6 2 5 N 哌啶 一5 一氯苯基 1 2 4 二氯苯基 4 一甲基一1 H 吡唑一3 甲酰胺 利莫那班 的合成 2 5 1 反应路线 C C C C H c o c 0 2 o 2 5 2 反应试剂 草酰氯化学纯 二氯甲烷化学纯 D Y F 化学纯 三乙胺化学纯 C C F t 3 N 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 中国亭新化工试剂厂 2 5 3 反应步骤 在氮气保护下将0 5 9 1 3 1 r e t 0 0 1 5 一 4 一氯苯基 一卜 2 4 二氯苯基 一4 一甲基 1 H 吡唑一3 一甲酸溶解在2 6 m L 无水二氯甲烷中 加入1 滴N N 一二甲基甲酰胺 然后再滴 加0 6 m L 2 2 9 r e t 0 0 1 的乙二酰氯 有大量白色气体生成 在室温下搅拌反应3 h 旋转 蒸发除去二氯甲烷 得到红褐色酰氯化合物 加2 6 m L 无水二氯甲烷溶解 然后加入 0 6 m L 4 2 9 m 1 0 1 的三乙胺 有白色气体生成 再加入0 2 1 9 2 0 6 r m 0 1 的卜氨哌 啶 在室温下搅拌反应1 5 h 水洗 1 S m L X 3 无水硫酸钠干燥 蒸发除去溶剂 得 褐色晶体0 6 3 9 烨0一 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 用2 5 9 硅胶柱层析 2 9 硅胶制砂 洗脱液为V 乙酸乙酯 V 石油醚 1 4 收集 R f O 4 8 展开剂为 V 乙酸乙酯 v 石油醚 l 4 的点 产物为黄色油状液体0 4 2 9 得到的产物用V 乙醚 v 石油醚 1 l 的溶剂重结晶 得到0 4 1 9 目标产物利莫那 班 产率6 4 m p 为1 5 5 1 5 6 3 文献为1 5 4 1 5 6 2 液谱纯度9 8 目标产物用核 磁和红外表征 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 3 结果与讨论 3 1 对氯苯丙酮的溴化 3 1 1 对氯苯丙酮与液溴物质的量比对反应的影响 对氯苯丙酮的投料量为2 1 3 9 0 1 2 6 m 0 1 醋酸用量为6 0 m L 液溴滴加时间为 0 5 h 加完后反应时间为1 5 h 室温反应 其它条件都不变 仅改变液溴的用量 表3 1 1 对氯苯丙酮与液溴投料物质的量比对产物的产率和纯度的影响 产率由液谱纯度根据纯品计算得出 由表中数据可以看出 当对氯苯丙酮与液溴的物质的量比为1 1 时 产物的收 率和纯度均为最高 而当对氯苯丙酮与液溴的比小于1 时 纯度和产率均有显著下降 其中含有的杂质主要为o a 一二溴代对氯苯丙酮 而物质的量比为1 0 1 1 与1 0 1 2 的纯度和产率之差较1 O 1 0 与1 0 1 1 之差小 说明当溴过量一定程度后 继续增加溴的用量二溴代的副产物不会成比例增加 因为该反应是酸催化反应 当引 入一个溴取代基时 使a 氢的活性减小 继续卤代变得难以发生 当对氯苯丙酮与液 溴物质的量比大于1 时 杂质主要为未反应的对氯苯丙酮 所以较合适的液溴的用量 为液溴与对氯苯丙酮比为1 l C l C A c 0 H B r 2 快 C B r 2 A c O H 慢 C l 3 1 2 液溴滴加时间对反应的影响 B r B r 1 4 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 对氯苯丙酮的投料量为2 1 3 9 0 1 2 6 m 0 1 醋酸用量为6 0 m L 液溴用量为 6 5 m L O 1 2 6 m 0 1 滴加液溴时保持冰浴环境 反应时间为1 5 h 室温反应 其它反 应条件均保持不变 仅改变液溴的滴加时间 表3 1 2 液溴加料时间对产物的纯度和收率的影响 可以看出当液溴滴加时间为1 o h 时 产物的收率和纯度为最大 当滴加时间小 于1 0 h 时 产物的收率和纯度均有明显的降低 分析原因为可能当液溴滴加速度过 快时 有一部分一取代产物发生了二取代 而另一部分对氯苯丙酮未发生反应 导致 了收率和纯度的下降 而当滴加时间超过1 O h 时 反应产物的收率和纯度没有明显 变化 所以液溴的较合适的滴加时间为1 O h 当滴加时间为1 h 时 产率为9 8 比 文献值 9 5 文献液溴滴加时间为0 5 h 有一定量的增加 3 1 3 温度对反应的影响 对氯苯丙酮的投料量为2 1 3 9 0 1 2 6 m 0 1 醋酸用量为6 0 m L 液溴用量为 6 5 l n L O 1 2 6 m 0 1 滴加时间为0 5 h 加完后反应时间为1 5 h 仅改变反应温度 其 它条件都不变 表3 L3 温度对产物的纯度和收率的影响 由表中数据可以看出 当温度从O 升高到I O C 时 产率有明显提高 较适合的 温度为I O C 到2 0 C 反应比较完全 当温度升高到3 0 C 时 产物的收率和纯度均有 比较明显的下降 可能发生了副反应 生成T 取代的溴化产物 所以反应的温度取 I O C 到2 0 C 比较合适 产物的产率较文献值 9 5 有少量提高 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 3 1 4 溴代反应的机理讨论即 在大多数情况下 羰基Q 一氢原子被卤素取代的反应属于亲电取代历程 和烯烃 亲电加成相似 所用的卤化剂包括卤素分子 N 卤代酰胺 次卤酸酯 硫酰卤化物等 常用溶剂为四氯化碳 氯仿 乙醚 醋酸等 一般来说 羰基化合物在酸 包括路易士酸 和碱 无机或有机碱 催化下 转 化为烯醇形式才能和亲电的卤化剂进行反应 酸催化机理 l睁 下H O r f a s t 一膝 红外图谱分析 o c m l 图3 4 6 3 利莫那班的红外图谱 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 歹H 3 2 8 7 0 c 酊1 左右谱带分裂为一对 笋 甲基吸收峰 1 4 5 0 c m 1 左右有尖的吸收峰 哌啶环上的亚甲基吸收峰 1 6 6 0 c m 1 左右有尖的吸收峰 毗唑环上的双键的吸收蜂 8 6 0 c m 1 左右有强吸收峰 4 氯代苯基的吸收峰 8 2 5 c m 1 左右有强吸收峰 2 4 氯代苯基吸收峰 1 6 8 0 c m 1 左右有强吸收峰 羰基吸收峰 3 3 5 0 c m 1 左右有弱吸收峰 仲胺吸收峰 由红外图谱可知合成的产物为目标产物利莫那班 3 5 改进合成路线的尝试 由于文献报道的各种合成利奠那班的方法的产率都比较低 本论文采用液溴法的 的合成产率为2 0 9 6 尝试对合成路线进行改进 据文献 报道 苯乙酸与草酸 7 酯和2 4 氯苯肼缩合环化可生成利莫那班 的类似物x l 反应过程如下 人 E n C l OO H 八 人人r o E t U 3 C l X 1 a E t o N a E t O H r e f l u x 2 h 7 2 9 6 b E t O H r e f l u x 3 h 8 3 因此尝试对氯苯丙酮与草酸 7 酯和2 4 氯苯肼缩合环化合成利莫那班 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 C k 介 U r N 6 E t O O O E t 将1 1 8 9 5 1 4 m m 0 1 钠投入到3 5 m L 乙醇中生成乙醇钠 再加入7 m L 5 1 4 t 0 0 1 的草酸二乙酯 然后加入4 3 3 9 2 5 7 m m 0 1 的对氯苯丙酮 加热到7 8 回流2 h 点 板发现原料未反应 向三口烧瓶中加入1 2 4 9 5 1 4 n l n 0 1 的氢化钠 再加入5 0 m L 四氢呋喃 向烧瓶 中加入7 I n L 5 1 4 m m 0 1 的草酸二乙酯 然后加入4 3 3 9 2 5 7 r e t 0 0 1 的对氯苯丙酮 加 热到8 0 回流2 h 大部分原料未发生反应 实验结果表明 将苯乙酮换为对氯苯丙酮后 相应的缩合反应难以进行 可能是 对氯苯丙酮 碳原子上的甲基增加了n 碳原子的空间位阻 使其反应活性降低 同时 甲基为供电基 会使a 氢的酸性降低 对缩合反应也有不利影响 南京理工大学硕士学位论文 剩莫那班的合成工艺研究 结论 以对氯苯丙酮为原料 参照文献的方法 对各步反应条件 如反应试剂的投料比 反应温度 反应时间 溶剂用量 反应试剂用量 提纯方法等 和操作方法进行了优 化 合成出了目标产物 目标产物用核磁和红外进行了表征 总收率达到2 5 产物 纯度达到9 8 较文献的总收率1 2 提高了1 倍 而且用液谱检测到第二步反应生成 非对映异构体 论证了异构体在下一步反应中生成同一产物 这些文献中均没有提及 讨论了各步的反应机理 得到如下结论 I 在用对氯苯丙酮制备d 一溴代对氯苯丙酮的反应中 考察了对氯苯丙酮与液溴 投料的物质的量的比 反应温度 液溴滴加时间对反应的影响 得到以下结论 对氯 苯丙酮与液溴的物质的量的比为1 l 液溴滴加时间l h 反应温度1 0 2 0 C 为反应的 较优条件 反应产率达到9 8 产物的液谱纯度达到9 8 较文献的产率 9 5 有一定的 提高 并提高了产物的纯度 2 在由a 一溴代对氯苯丙酮制备2 一乙酰基一4 一 4 一氯苯甲酰基 丁酸乙酯的反应中 考察了乙酰乙酸乙酯的用量 四氢呋喃的用量以及反应的回流时间对反应的影响 得 到如下结论 当a 一溴代对氯苯丙酮的加料量为9 7 5 9 0 0 3 9 m o i 时 乙酰乙酸乙酯 的用量为7 0 9 0 0 5 4 m o i 四氢呋喃的用量5 0 m L 回流时间选择1 h 为较优条件 在 此条件下 产物的收率达到7 5 较文献值 4 2 有很大的提高 并且通过高效液相色 谱发现产物中存在非对映异构体 而且通过反应条件的优化 使得四氢呋喃用量减少 了5 0 m 1 反应时间缩短了l h 3 在由2 一乙酰基一4 4 一氯苯基 一3 一甲基一4 一羰基乙酸乙酯制备5 一 4 一氯苯 基 一卜 2 4 一二氯苯基 一4 甲基一l 卜吡唑一3 一甲酸的反应中 考察了水的用量对反应 的影响 得到如下结论 当2 一乙酰基一4 一 4 一氯苯甲酰基 丁酸乙酯用量为 3 O g 1 0 O m 0 1 水的用量为l O O m l 在此条件下 反应的产率达到5 5 在降低水的 用量的同时 产率较文献值 4 6 有很大的提高 并通过实验简化了反应的步骤 4 在由5 一 4 氯苯基 1 2 4 二氯苯基 一4 一甲基一1 H 吡唑一3 一甲酸合成目标产 物利奠那班的反应中 考察了溶剂二氯甲烷用量 有机碱三乙胺用量 是否蒸除二氯 甲烷 重结晶提纯产物等因素对反应的影响 得到如下结论 当5 4 一氯苯基 一卜 2 4 一二氯苯基 一4 一甲基一l H 毗唑 3 甲酸的用量为0 5 9 1 3 1 r e t 0 0 1 时 二氯甲烷用量为 1 3 m L 三乙胺用量为0 8 m L 应当蒸除二氯甲烷后再加入二氯甲烷继续反应 未能找 到好的溶剂对产物进行重结晶 在此条件下 反应的产率为6 8 较文献值 6 6 有一 定的提高 同时使得溶剂的用量减少了一半 6 采用合成利莫那班类似物的方法合成利莫那班 未能取得成功 附录Aa 一溴代对氯苯丙酮的核磁图 l a 0 1