2007年成人自发性脑内出血治疗指南.pdf

Chin J Stroke Volume 2 Number 8 2007694 2007年成人自发性脑内出血治疗指南 王献伟 杜万良 陈盼 秦海强 王桂红 赵性泉 编译 编者按 此指南由美国心脏协会 AHA 美国卒中协会 ASA 卒中委员会 高血压研究委员会 护理质 量与预后研究跨学科工作组联合制定 是美国神经病学学会指定的神经科医师的教学工具 指南制 定的目的为当前急性脑出血的诊断及治疗提供综合性的建议 关键词 脑出血 治疗 指南 作者单位 100050 北京市 首都医科大学附属北京 天坛医院神经内科 通讯作者 赵性泉 zxq 脑内出血 intracerebral hemorrhage ICH 占卒中的10 15 30 d的死亡率为 35 52 且半数的死亡患者发生在发病的 前2 d 一项涉及1041例脑内出血患者的研究表 明 50 为深部出血 35 为脑叶出血 10 为 小脑出血 6 为脑干出血 出血部位不同 年 时的死亡率不同 分别为深部出血为51 脑 叶出血为57 小脑出血为42 脑干出血为 65 美国67 000例脑内出血患者的调查结果 表明 发病6个月时仅20 的患者具有独立的生 活能力 第一次美国心脏学会 AHA 自发性脑内 出血治疗指南在1999年出版 那时只有5个小 表1 AHA建议中采用的证据分类和水平 分类 类有证据表明和 或 普遍认同支持该措施或治疗有用 有效 类关于该措施或治疗的有用性 有效性存在着证据冲突和 或 意见分歧 a类大多数证据或意见支持该措施或治疗 b类有用性 有效性未能得到证据或意见的充分证实 类 有证据表明和 或 普遍认同认为该措施或治疗无用 无效 而且某些情况下 甚至可能有害 治疗建议的证据水平 A资料来自于多个随机临床试验 B资料来自于单个随机试验或非随机研究 C专家共识 诊断建议的证据水平 A资料来自于多个采用参考标准进行盲法评价的前瞻性队列研究 B 资料来自于一个单独的A级研究或者一个或多个病例对照研究或者采用参考 标准未进行盲法评价的的研究 C专家共识 指南与规范 Guidelines and Standards 样本随机的内科试验和4个小样本随机的外科 试验 在过去的6年 15个较大的随机内 外科 试验已经完成 有的还在进行 它们被列在神 经功能障碍国家研究所和卒中基金卒中试验 董事会之中 近来 脑内出血 脑室出血 ICH IVH 试验及初步结果为脑内出血患者的治疗 带来了希望 本文建议遵循AHA卒中委员会的证据分 类和治疗及诊断证据的水平分类见表 1 脑内出血及其病因的急诊诊断和评价 迅速识别及诊断脑内出血是很必要的 因 为脑内出血在最初几小时之内快速进展 典型 的临床表现包括突发的局灶性神经功能缺损 但意识是清楚的 且在数分钟或数小时内会进 展 局灶性神经功能缺损在数小时内逐步进展 在缺血性卒中是不常见的 在蛛网膜下腔出血 SAH 则罕见 头痛症状在脑内出血患者比缺 血患者更加常见 但是没有SAH常见 呕吐症状在脑内出血患者比缺血及SAH 患者常见 血压升高和意识水平下降也是常见 的 尽管如此 单纯依靠临床表现很难把脑内 出血和其它类型的卒中区分开 脑内出血患者早期发生神经功能恶化和心 肺功能不稳定的危险性很高 在最初几小时内 判别预后是重要的 因为有助于确定脑内出血 患者的照料水平 入院时血肿体积和Glasgow 昏迷量表 GCS 评分是30 d内是否死亡的最 695中国卒中杂志 2007年 第2卷 第8期 有力的预测因素 一项研究表明 脑积水也是 独立的预测因素 而在中至大量出血患者中 皮层出血 轻度神经功能缺损 低纤维蛋白原 水平与良好预后相关 由于依据临床症状很难鉴别出血性卒中和 缺血性卒中 因此急诊医务人员往往用相似的 方法来分类和转运这些患者 但是脑内出血患 者神经功能的不稳定性及早期神经功能恶化的 风险均比缺血患者高 所以更需要神经方面的 监护 高颅内压的监测及神经外科的干预 这 种护理水平在一些医院无法施行 甚至满足初 级卒中中心标准的医院 因此 评价和治疗卒中 患者的每个医院应当评价此机构是否具有治疗 中至大量脑内出血患者的医疗设施和内科人员 或者考虑把患者转移到合适的三级医院 脑内出血患者的最初临床评价包括发病时 症状及当时的活动情况 卒中发作的时间 年 龄及其它危险因素 应询问患者或目击者关于 患者的下述情况 如是否有外伤 既往是否有 高血压 缺血性卒中 糖尿病 吸烟及饮酒史及 药物史 是否服用成瘾药物如可卡因 是否服 用华法林 阿司匹林或其它抗凝药物 是否存 在凝血功能障碍及其它诱发出血的内科疾病如 肝病等 在气道 呼吸 循环及生命体征评价之后 查体应着重意识水平和神经功能缺损程度的 评价 一些回顾性研究发现 入院时收缩压 160 mm Hg与血肿扩大有关 但这个结论未得 到前瞻性研究证实 体温 37 5 且持续24 h 的患者中 83 患者预后不良 且与血肿破入 脑室相关 脑影像学检查是急诊评价中的重要内容 CT和MRI在发现急性脑内出血 血肿的形态 及出血部位 血肿扩大等方面无明显差别 高 血压患者的深部出血可能是高血压造成的 而 非高血压的老年患者的脑叶出血则可能是脑血 管淀粉样变性所致 实际上 一部分高血压患 者的脑叶出血是由高血压造成的 而深部和脑 叶出血则可能是血管畸形或其它非高血压原因 所致 CT在发现血肿破入脑室方面具有优越性 而MRI在发现潜在的结构损害 血肿周围水肿 程度及脑疝方面较优越 增强CT可发现相关 的动脉瘤 动静脉畸形 AVM 或肿瘤 CTA可 为可疑动脉瘤或AVM的诊断提供额外的细节 CT检查也可展示ICH的自然病程史 在 90年代中期 有关自发性脑内出血的前瞻性研 究表明 发病3 h内患者行基线CT检查 后复 查CT发现有38 的患者血肿扩大 33 其中 2 3的血肿扩大患者发生在1 h内 血肿扩大与 早期神经功能恶化相关 血肿扩大可使临床功 能恶化 预后不良及死亡的风险提高5倍 出血 发生在脑叶的患者再发出血的风险提高了3 8 倍 MRI在发现ICH方面具有同等的作用 发 病6 h内的急性卒中的多中心研究表明 梯度回 波MRI在发现急性出血方面与CT检查一样精 确 但在发现慢性出血方面优于CT 另外一项 发病6 h的诊断性试验表明 MRI在发现脑内 出血方面具有同等作用 MRI在发现相关的血 管畸形尤其是海绵状血管瘤方面也优于CT 但 是MRI并不像CT一样适于全部患者 一项研究 表明 20 的急性卒中患者不适于行MRI检查 其原因包括MRI禁忌症 意识障碍 血液动力 学原因 呕吐及躁动等 这些不适于MRI检查 的急性卒中患者中 73 是脑内出血 血管造影的指征包括SAH 异常钙化 明 显的血管畸形 异常的出血部位等 不明原因 的出血如孤立的脑室出血也需行血管造影 患 高血压和深部出血的老年患者尽量避免血管造 影检查 行血管造影检查的时间需依据患者病 情平衡诊断的需要及外科手术干预的潜在时间 脑疝患者在血管造影检查前需紧急手术 病情 稳定的动脉瘤或血管畸形的患者在任何干预之 前应行血管造影检查 ICH患者常规实验室检查包括血常规 电 Chin J Stroke Volume 2 Number 8 2007696 急诊诊断和评价脑内出血的建议 类 1 脑内出血是急症 经常有早期持续出血和 进行性恶化 严重的临床功能缺损 导致高 死亡率和患病率 应及时识别和确诊 类 证据水平A 2 CT和MRI都是初步影像学检查的首选 类 证据水平A 如果患者有MRI检查的禁忌 应当查CT 类 证据水平A 解质 BUN 肌酐 血糖 心电图 胸片 凝血功 能 青中年患者应行药物筛查排除可卡因的应 用 育龄女性应行妊娠试验 血糖升高可能是机体的应激反应或ICH严 重性的反应 且可能是死亡的标志 其比值比 OR 为1 2 华法林的应用 反映在凝血酶原 时间或国际标准化比值 INR 的升高 是血肿 扩大的一个危险因素 OR 6 2 且较未应用 华法林患者血肿扩大的持续时间长 近来研究表明 血清生物学标志物可改善 ICH患者预后的评价 且能提供病理生理学 线索 一项研究表明 早期神经功能恶化与以 下因素有关 体温 37 5 高的中性粒细胞水 平及纤维蛋白原水平 金属蛋白酶是降解细胞 外基质的酶 卒中发生后此酶被炎症因子激活 卒中发生24 后基质金属蛋白酶 9 MMP 9 水平与血肿相关 而MMP 3在卒中发生后的 24 48 与死亡相关 二者的水平与残腔体 积相关 细胞纤维连接蛋白 c Fn 是一种糖 蛋白 具有粘附血小板至纤维蛋白的作用 它 是血管损伤的标志 一项研究表明 c Fn高 于6 g ml或IL 6高于24 pg ml与血肿扩大 独立相关 另一项研究表明 肿瘤坏死因子 TNF 与血肿周围水肿相关 而谷氨酸盐 水平则与血肿的残腔体积相关 这些血清标志 物的临床应用需要进一步研究 2 急性脑内出血或脑室出血的药物治疗 2 1 ICH一般治疗 脑内出血潜在治疗包括发 病前几个小时内阻止或延缓原发出血 血液清 除以减轻机械或化学因素造成的脑损伤 并发 症的管理包括升高的颅内压 下降的脑灌注压 管理及一般支持治疗 优良的临床规范包括气 道 氧合作用 循环 血糖 发热及营养 以及 预防深静脉血栓 但是 由于缺乏内科或外科 治疗的随机试验 世界范围内治疗ICH仍存在 较大差异 2 2 脑内出血的内科治疗 2 2 1 ICH内科治疗试验 在1999年治疗ICH 指南出版之前 仅有 个样本量较小的随机内 科治疗ICH的试验 这些试验包括类固醇与安 慰剂的对照研究 血液稀释与最好的内科治疗 对照研究 甘油与安慰剂对照研究 这 项研 究没有一项表明 种治疗有效 Poungvari等 资料表明类固醇治疗的患者较对照组更易发生 感染并发症 ICH患者实际上存在持续出血且与早期神 经功能恶化相关 尤其是发病后最初3 4 h内 此结果改变了ICH治疗 正是这种观察促使人 们考虑在ICH最初几小时内应用凝血因子 及 控制血压来限制血肿扩大 后来的临床和动物试验均表明在发病最 初几小时内的基线CT血肿周围的低密度区域 是血凝块渗出的血清 且此血清中富含凝血酶 低密度区域在最初24 h内与血肿体积平行增长 但是与预后不良并没有独立的联系 血肿周围 的蛋白和蛋白水解酶也有潜在的毒害作用 对 这些物质的干预也可能成为未来治疗的一个方 向 2 2 1 1 重组活化 因子 rF a 试验 rF a 在治疗血友病患者 体内存在 和 抗体 出 血得到了公认 据报道此药物也能减少没有凝 血功能障碍患者的出血 rF a与组织因子的 作用刺激凝血酶的产生 rF a在血小板表面 也能激活因子 这将引起凝血酶在损伤点的 697中国卒中杂志 2007年 第2卷 第8期 爆发 凝血酶裂解纤维蛋白原为纤维蛋白 进 而形成血凝块 rF a的半衰期约2 6 h 治疗 血友病患者出血的推荐剂量为90 g kg 每 3 h静脉给予一次 限制血肿扩大的 个小剂量的安全试验及 个较大剂量的 期试验已经公布 在这 个小 剂量的试验中 88个患者参与此试验且给予的 药物剂量为5 160 g kg 总的血栓栓塞和严 重不良事件的发生率非常低 此结果增加了人 们进一步研究的信心 第 个大样本 随机 剂量扩大的试验包含 了399个ICH患者的试验 该研究收集的是在发 病3 h内行CT检查且在CT检查后1 h时随机给 予安慰剂 rF a 40 g g 108例 80 g g 92例 160 g g 108例 首次结果的 评价是发病24 血肿体积百分比的变化 90 d 评价临床疗效 结果发现 对照组较rF a治疗 组更易发生血肿扩大 对照组血肿扩大了29 而40 80及160 g kg血肿扩大的百分比分别 为16 14 及11 P 0 01 与安慰剂相比 个治疗组中血肿体积扩大分别减少3 3 4 5 5 8 ml P 0 01 安慰剂组69 患者死亡或 严重致残 相比之下 个治疗组则分别为55 49 及54 P 0 004 安慰剂组90 d病死率 为29 而 个治疗组为18 P 0 02 严重 血栓栓塞事件主要是心肌梗死和脑梗死 治疗 组为7 安慰剂组为2 P 0 12 尽管血栓 栓塞事件轻度增加 但是这个中度样本量水平 的 期试验是ICH发病后4 内给予rF a药 物 它限制了血肿扩大 降低了病死率 也提高 90 d的功能预后 更大的 期临床试验已经完 成 译者注 该研究结果已公布 此外 也有病例报道关于rF a治疗华法 林相关的ICH 尽管rF a可逆转升高的INR值 但是需要进一步研究 此外 给予rF a药物 治疗后 正常的INR也不能提示凝血系统完全 处于正常状态 INR可能会再次升高 2 2 1 2 急性血压管理的近期试验 患者血压 控制的最佳水平应该具体化 应基于慢性高血 压 颅内压 年龄 出血病因 距卒中发作的间 隔时间等因素确定 理论上 血压升高在最初 几小时内会增加再出血的风险 血压与颅内压 血肿体积相关 尽管如此 血压升高是否是血 肿扩大及颅内压升高的原因目前还不清楚 关 于血肿扩大的前瞻性研究并没有证明基线时血 压与后来血肿扩大有相关性 但是 一项早期 应用抗高血压药物的研究表明 二者之间的联 系可能还很模糊 过度降压可能会使脑灌注压 降低 理论上会增加脑损伤 尤其是在颅内压 升高时 Powers及其同事 研究了卒中发作后 6 22 的14例ICH患者 其血肿体积1 45 ml 应用正电子发射计算机体层摄影术 PET 监 测脑血流量 CBF 的变化 在第1次CBF监测 后 患者被随机分配到尼卡地平组或拉贝洛尔 组 使平均动脉压下降15 再次监测CBF 平 均动脉压下降 16 4 5 4 即从 143 10 mm Hg下降到 119 11 mm Hg 总的及血块 周围的CBF无显著变化 因此作者认为 在此 研究的血压下降的范围之内 轻至中度的ICH 可通过自身的调节机制来维持CBF的稳定 2 2 1 3 ICH患者颅内压升高的渗透性治疗试 验 甘露醇治疗自发性ICH的结果在2005年公 布 128例发病6 h内的幕上ICH患者被随机分 配到低剂量的甘露醇组和对照组 治疗组每 4 h给予20 的甘露醇100 ml 连续5 d 接着 2 d逐渐减少 对照组给予安慰剂 1个月时 每 组均有16例患者死亡 25 2组间初级终点 和次级终点无统计学差异 3个月时 主要结果 在2组间无统计学意义 P 0 25 在研究组 23例患者恢复较差 18例部分恢复 8例完全恢 复 而对照组18例恢复较差 20例部分恢复 9 例完全恢复 2 2 2 特殊的内科治疗 2 2 2 1 血压的管理 以前AHA已给出ICH后 血压治疗的指南 此指南给出基于患者个体 Chin J Stroke Volume 2 Number 8 2007698 情况进行降压的理念 如患者的基线血压情 况 出血病因 年龄及颅内压升高的情况 降压 的主要目的是避免潜在的出血点再次出血 这 种目的对于出血来自于破裂的动脉瘤和AVM 是非常恰当的 后者持续出血和再次出血的风 险最高 而在大血管病变不太明确的原发性脑 内出血 血压轻度升高的患者血肿扩大的风 险率可能较低 且理论上也降低血肿周围水肿 区域缺血的风险 动物和人类前瞻性研究表 明 在出血周围的水肿组织缺血的概念是不正 确的 但是 基于人类出血周围区域MRI ADC 表观弥散系数 成像研究的争论一直在持续着 这种争论表明在高颅压的情况下大的出血组织 边缘存在继发缺血的风险 对于原发性ICH 几乎没有前瞻性证据表 明血压应确定一个阈值 以前推荐的血压处理 原则是 收缩压维持在180 mm Hg以下 平均 动脉压维持在130 mm Hg以下 其证据有以下 支持点 1 单独的收缩压 210 mm Hg与血 肿扩大或神经功能恶化的关系不太明显 2 在人类 PET监测发现 当动脉压下降15 并没 有使脑CBF下降 3 前瞻性研究表明 当ICH 患者发病60 h内使血压降至160 90 mm Hg以 下时 其中有7 患者神经功能恶化 9 的患者 发生血肿扩大 但是却有改善预后的趋势 4 最大的前瞻性研究及rF a治疗ICH试验证明 基线血压与血肿扩大无关系 5 收缩压升高 的患者更易发生血肿扩大 但是血肿扩大的效 应是否与高颅压相关或是血肿扩大的主要原因 目前还不明确 6 回顾性研究表明 入院时的 急性期快速降压与病死率升高相关 7 在脑 外伤的经验与自发性ICH一样 均支持脑灌注 压维持在60 mm Hg以上 因此 ICH最初几小时内 对血肿周围组 织无缺血的情况下对血压严格控制是否能减 少出血目前还不清楚 2005年启动的降血压 药物治疗ICH ATACH 研究是由国家神经功 能障碍及卒中研究所资助 此研究应用3种剂 量降压药物使收缩压降至预设水平 170 200 140 170 110 140 mm Hg 期随机的国际 试验 INTERACT 计划在2006年启动 此研究的目的是明确ICH发生后降低血压是否 能使濒临死亡患者或长期致残的存活患者的 发生率下降 此研究入选发病在6 h内的自发性 ICH患者 至少2次收缩压在150 220 mm Hg 时间间隔要数分钟或更长 患者能被随机分 配药物治疗组及对照组 脑内出血患者血压升高时的治疗建议及静 脉用药见表2 3 2 2 2 2 ICH的支持治疗 2 2 2 2 1 神经系统和心肺功能的监测 突然 发生的ICH会破坏脑组织或使脑组织移位 并 诱导颅内压升高 ICH的动态变化包括血肿扩 大 周围水肿或缺血 脑积水 继发性脑室出血 这些并发症会潜在地使颅内压升高或具有占位 效应 导致神经功能恶化 应规律地应用卒中量表如美国国立卫生 研究院卒中量表 NIHSS 或GCS评价患者的 神经功能状态 血压应经常监测 对于静脉给 予降压药物的患者或持续神经功能恶化的患者 应持续监测血压 应评价气道和氧合作用 对 表2 自发性脑内出血血压升高时的治疗建议 1 如果收缩压 200 mm Hg或平均动脉压 150 mm Hg 要考虑用持续静脉滴注积极 降低血压 血压的监测频率为每5分钟一次 2 如果收缩压 180 mm Hg或平均动脉压 130 mm Hg 并有疑似颅内压升高的证据 要 考虑监测颅内压 用间断或持续的静脉给药降低血压 以保证脑灌注压 60 80 mm Hg 3 如果收缩压 180 mm Hg或平均动脉压 130 mm Hg 并且没有疑似颅内压升高的证 据 要考虑用间断或持续的静脉给药轻度降低血压 例如 平均动脉压110 mm Hg或目 标血压为160 90 mm Hg 每隔15 min给患者做一次临床复查 表3 脑内出血患者控制血压可以考虑的静脉用药 药物静脉团注剂量持续输注剂量 拉贝洛尔每15 min 5 20 mg2 mg min 最大300 mg d 尼卡地平NA5 15 mg h 艾司洛尔静脉推注负荷量250 g kg25 300 g kg 1 min 1 依那普利静脉推注每小时1 25 5 mg NA 肼屈嗪静脉推注每30 min 5 20 mg1 5 5 g kg 1 min 1 硝普钠NA0 1 10 g kg 1 min 1 硝酸甘油NA20 400 g min 注 NA 不适用 因为有可能突然血压降低 依那普利的首次剂量应为0 625 mg 699中国卒中杂志 2007年 第2卷 第8期 自身调节能力差的患者 与颅内压升高相关的 心肺功能不稳定应当避免且使有害作用最小化 绝大多数患者由于意识障碍 血压升高 插管 等而进入重症监护病房 ICU 有报道ICH患 者进入神经重症监护病房 NICU 可减低病 死率 对代谢和血流动力学多模式的监测可提 供细胞水平的重要信息 经常或持续评价CBF 脑组织的氧合作用 脑内微量渗析等可为脑损 伤患者提供基本的生理信息 但是这些措施对 ICH患者的有益影响并没有得到随机临床试验 的证实 经颅多普勒超声检查 TCD 可评价占位 效应及颅内压的变化 高颅压和脑灌注压下降 在TCD上可有波形的变化 放射学资料与TCD 的一个或多个特殊参数之间联系的信息及放 射学临床应用信息仍很少 在ICH患者波动指 数的升高是否能反映颅内压升高和占位效应仍 需其它手段证实 2 2 2 2 2 颅内压的治疗 在脑损伤患者中已 开展了一些治疗高颅内压的方法 但是这些方 法在ICH患者可能不适用 Lund Protocol 认为是血脑屏障的破坏 并推荐降低流体静力 及提高渗透压 一些其它的以脑灌注压为指导 的基本治疗措施使脑灌注压维持 70 mm Hg 目的是使反射性血管舒张效应及缺血损害降至 最低水平 此方法目前已成为高颅压的常规治 疗 最近的研究表明平均动脉压升高的大多数 患者颅内压也相应的升高 但是到目前为止 还没有对照的临床试 验证明哪种方法更优越 目前在神经重症监 护的护理形势下 治疗颅内压升高的各种措施 均可以开展 但是这些措施还不完善且与严重 的不良事件相关 非选择性通气可能加重脑损 伤 甘露醇可导致血容量不足 肾功能衰竭 颅 内压反弹 巴比妥类药物会抑制心血管和肺功 能 并使昏迷时间延长 通过导管行脑脊液引 流可导致脑内出血 感染及组织移位 体温降 至34 对顽固性高颅内压有效 但是并发症的 发生率较高 包括肺部感染 凝血及电解质等 问题 当恢复体温时 颅内压反弹也会发生 ICH患者颅内压升高的发生率目前还不明 确 少量出血的患者颅内压可能不高 且不需 要治疗 这种情况也适于许多缺血性卒中患者 但是 对于有证据表明颅内压升高的患者 要 充分利用ICU的监测设备来降低颅内压 先以 简单 温和的方法开始 如头的位置 止痛 镇 静 并逐步施行临床上侵入性措施 采取的措 施侵入性越大 颅内压及脑灌注压的监测则更 重要 目前还没有随机的临床试验证明在脑内 出血患者监测颅内压和脑灌注压的有效性 2 2 2 2 2 1 抬高床头 床头抬高30 可增加颈 静脉回流和降低颅内压 患者的头部应保持在 中线位置 避免头偏向一侧 对于低血容量患 者 抬高床头可使血压及脑灌注压下降 因此 行此措施时应排除低血容量的患者 动脉血压 换能器也应调整位置以确保脑灌注监测的可 靠性 2 2 2 2 2 2 脑脊液引流 脑室造口引流术的 作用还没有前瞻性研究明确 且它的应用与高 的病死率和致残率有关 脑室内放置导管可以 监测颅内压 也是降低颅内压的有效方法 可 根据颅内压的情况 间断 短时间释放脑脊液 脑室造口引流术的主要风险是感染和出血 多 数研究报道细菌集聚而非系统性感染的发生 率为0 19 与之相关的脑膜炎的发生率为 6 22 2 2 2 2 2 3 止痛和镇静 躁动患者如果需要 气管插管或其它操作 可以考虑给予静脉镇静 措施 缓慢静脉滴注镇静药物应缓解疼痛并 降低升高的颅内压 并需监测患者的临床状态 静脉镇静通常给予丙泊酚 依托咪酯 咪达唑 仑等 止痛通常给予吗啡 阿芬太尼 2 2 2 2 2 4 神经肌肉阻滞 肌肉活动可使颅内 压升高 因为它使胸内压升高及影响脑静脉回 流 如果对某些患者镇静和止痛无效 可考虑 Chin J Stroke Volume 2 Number 8 2007700 神经肌肉阻滞 但是 对无颅内压升高的患者 预防性应用此方法并不能改善预后 而且与高 并发症风险相关如肺炎 败血症 性发作 2 2 2 2 2 5 渗透性治疗 最常应用的药物是 甘露醇 它可使液体从水肿或非水肿脑组织中 渗透到血管中 此外 它能提高心脏的前负荷及 脑灌注压 因此通过自身调节降低颅内压 甘 露醇可降低血液黏度 导致反射性血管收缩 和血管容积减小 甘露醇的主要问题是血容量 的减少和易出现高渗状态 推荐渗透浓度为 300 320 mOsm kg 但是关于有效的渗透浓 度的阈值的资料目前仍非常有限 高张盐在多种情况下可降低颅内压 甚至 顽固性高颅内压可考虑过度通气和甘露醇联 合应用 关于高张盐 许多问题需要澄清如作用 机制 给药途径及药物的浓度等 2 2 2 2 2 6 过度通气 过度通气是最有效的 快速降低颅内压的方法之一 血管对CO2反应 是其作用机制 实验证明血管对CO2的反应是 非常明显的 是通过改变细胞外液体的pH值来 实现的 CO2分子和碳酸氢根离子对血管并没 有独立的作用 因此 过度通气可持续地降低 颅内压 尽管此方法有效 但是由于其侵入性 及较低的CO2水平限制了此方法应用 另外 此 方法也造成CBF下降 治疗效应短暂也是限制 了此方法应用的原因之一 过度通气超过6 h后 动脉PCO2的正常化可导致ICP反弹性升高 过 度通气的CO2水平的目标值为30 35 mm Hg 不推荐更低水平的CO2 2 2 2 2 2 7 巴比妥酸盐昏迷 高剂量的巴比 妥类药物治疗顽固性高颅内压是有效的 但是 作为一线药物或预防性治疗脑损伤患者是无效 的或有潜在的危害作用 巴比妥类药物可抑制 脑的代谢活动 脑代谢下降 CBF相应地减少 颅内压也下降 应用巴比妥类药物治疗顽固性 颅内压升高时应加强监测 因其与高的并发症 风险相关 在治疗期间 应监测脑电活动 在 持续基础电活动上出现爆发性抑制活动则提 示生理剂量滴定的极限 2 2 2 2 3 血糖的控制 对于糖尿病和非糖尿 病患者 高血糖症可预示28 d时高的病死率 一 些研究表明 高血糖症可以是发病前糖代谢的 异常表现 或是发病后的应激反应 或其他相 关的代谢异常 大量证据支持卒中后高血糖症 的应激假说 2003年缺血性卒中早期治疗的AHA指南 明确指出 应对高血糖和低血糖进行控制 直 至目前所进行的试验表明 高血糖控制的目标 值为16 63 mmol L 300 mg dl 有关急性卒 中患者快速降低血糖的随机试验正在进行中 2 2 2 2 4 抗癫药物 性发作在ICH患者中 非常常见 且可能不是抽搐型的 ICH患者性 发作的频率依赖于监测的程度 最近公布的涉 及761例患者的大样本的临床试验表明 4 2 的性发作发生在早期 而8 1 患者在发病后 30 d内发作 在NICU患者持续给予电生理监测 的队列研究表明 63例ICH患者中有18例在发 病72 h内发生性发作 脑实质出血患者的 性发作与中线移位独立相关 ICH相关的性 发作一般是非抽搐性的 且与较高的NIHSS评 分 中线移位及预后不良有关 ICH发病后快速 短暂性给予抗癫药物 可降低早期发生癫发作的风险 尤其是脑叶 出血者 预防性药物的用药途径 住院期间静 脉用药 出院时口服用药 2 2 2 2 5 体温的控制 脑的温度是缺血性脑 损伤的一个较强的影响因素 实验研究发现 低体温可改善脑损伤 其保护机制是氧的再分 配和糖的代谢减少 延长脑对氧的耐受性 关 于脑内出血患者应用低温疗法的保护机制 大 鼠实验研究表明低温麻醉可明显减轻凝血酶 诱导的水肿 此模型表明 通过低体温抑制血 脑屏障的破坏和炎症反应使脑水肿减轻 另一 项动物实验研究表明 延长低体温的时间并不 能使残腔体积减小和提高预后 尽管此结果不 能排除低温疗法的其它有效作用 如颅内压降 701中国卒中杂志 2007年 第2卷 第8期 初期内科治疗的建议 I类 1 因为病情凶险 经常有血压和颅内压升高 气 管插管和辅助通气也容易导致多种并发症 所以脑内出血患者的监测和管理应在重症监 护室进行 类 证据水平B 2 脑内出血患者有症状性性发作时 一定要 给予适当抗癫药物治疗 类 证据水平 B 3 人们普遍认同 应当治疗发热源 给卒中后发 热的患者使用退热药以降低体温 类 证据 水平C 4 就像缺血性卒中患者那样 脑内出血患者病 情稳定后 建议早期活动和康复治疗 类 证据水平C II类 1 颅内压升高的治疗应当是一个平衡和逐步的 过程 从简单的措施开始 如抬高床头 镇痛 和镇静 更强的措施包括渗透性利尿剂 甘 露醇和高张盐水 经脑室导管引流脑脊液 神经肌肉阻滞 过度通气 通常需要同步监 测颅内压和血压 以使脑灌注压 70 mm Hg a类 证据水平B 2 有证据表明 卒中后最初24h内持续高血糖 140 mg dl 预示结局不良 因此人们普遍 认同 急性卒中的高血糖应当治疗 缺血性卒 中指南中建议血糖浓度高时 185 mg dl并可 能在 140 mg dl时 可开始胰岛素治疗 与其 他急性疾病伴随的高血糖治疗方法相似 在 脑内出血中使用这些指南也是合理的 目前 进行的研究将阐明卒中后高血糖治疗的准则 a类 证据水平C 3 在正在进行的脑内出血血压干预的临床试 验完成前 医师必须根据目前不完整的证据 控制血压 各种情况下的目标血压的和潜在 用药建议见表2和表3 a类 证据水平C 4 一个中等规模的II期试验中显示 有望在起病 后最初3 4 h内使用rFVIIa延缓出血进展 不 过 在推荐将其用于临床试验之外的脑内出 血患者之前 其有效性和安全性有待III期试 验的证实 b类 证据水平B 5 脑叶出血患者在发病后立即短期预防性应用 抗癫药 可能降低其早期性发作的风险 b类 证据水平C 低 但是ICH后损伤的脑组织不可能被挽救 发热可使预后不良 基底节和脑叶出血患 者发热的发生率较高 尤其是脑室出血 对发 病72 h后存活的入院患者调查发现 发热的持 续时间与预后相关 是独立的预测因素 Rossi 等发现发热与颅内容量自体稳定性增加相关 导致颅内压升高 这些资料为ICH患者积极降 低体温至正常提供了理论依据 治疗性降低温度作为控制颅内压和神经保 护的一种策略在急性脑损伤中已得到了广泛研 究 体温降至32 34 对降低顽固性高颅压是 有效的 但是长时间低体温 24 48 h 会使并 发症的发生率升高 如肺部感染 血液凝固及 电解质紊乱等问题 当体温恢复时 也存在颅 内压反弹的风险 2 2 2 3 深静脉血栓和肺栓塞的预防 深静脉 血栓和肺栓塞是ICH患者发生致残和致死的常 见但可预防的原因 前瞻性随机的rF a试验 表明 在安慰剂组96例患者中2例发生肺栓塞 1例死亡 而治疗组303例中有4例发生肺栓塞 1例死亡 1例患者发生深静脉血栓 回顾性 研究表明 1926例ICH患者中 1 6 的静脉血 栓栓塞患者有临床症状 应用对纤维蛋白原扫 描或MRI寻找隐匿性静脉血栓的研究发现 急 性卒中偏瘫患者的深静脉血栓的发生率较高 为10 50 在没有增加颅内再出血风险的情况下如何 预防和治疗静脉栓塞并发症是一个临床难题 抗凝 抗血小板 肝素和肝素类似物 机械疗法 如间断性空气压迫及弹力袜是脑缺血患者预 防静脉血栓栓塞常用的方法 且具有不同的证 据 而ICH患者预防深静脉血栓的随机试验是 弹力袜对弹力袜 间断性气体压迫方案 应用 超声寻找无症状的深静脉血栓 结果发现 单 纯应用弹力袜者深静脉血栓的发生率为15 9 而对照组为4 7 Boeer及其同事报道了小样本随机试验 68例ICH患者被随机分配到3组 第1组为发病 Chin J Stroke Volume 2 Number 8 2007702 预防深静脉血栓形成和肺栓塞的建议 类 1 有轻偏瘫 偏瘫的急性原发性脑内出血患者 应该使用间歇充气加压装置预防静脉血栓栓 塞 类 证据水平B 2 高血压的治疗要始终成为长期治疗的一部分 因为这种疗法能减少复发性脑内出血的风险 类 证据水平B 类 1 如果发病后3 4 d出血停止 可以考虑给偏瘫 患者皮下注射低剂量的低分子量肝素或普通 肝素 b类 证据水平B 2 发生急性近端静脉血栓形成的脑内出血患者 尤其有临床或亚临床肺栓塞证据的患者 应 考虑为紧急安装腔静脉滤器 b类 证据水 平C 3 安装腔静脉滤器后数周或更长时间后 要增 加长期抗栓治疗时 必须考虑出血的可能原 因 如淀粉样血管病 风险较高的复发性脑内 出血 还是高血压 增加动脉栓塞风险的相 关因素 例如心房颤动 AF 以及患者整体 的健康和活动能力 b类 证据水平B 后治疗的第10 d给予小剂量肝素 第2组为治 疗的第4 d给予肝素 第3组为治疗的第2 d用药 第1组为对照组 因为在ICU在治疗的患者第 10 d给予肝素则为常规治疗 全部患者均给予 常规治疗和诊断评价 与其它2组相比 第3组 肺栓塞的发生率明显降低 而该组出血的发生 率并不比总体升高 在发病的前几天 深静脉 血栓的发生率较第10天高 但未达到统计学意 义 ICH患者深静脉血栓和肺栓塞的一级预 防问题是一个棘手的问题 ICH患者发病后3个 月再发ICH的发生率为1 理论分析表明抗凝 治疗引发的再次出血的风险较总体再发ICH的 风险提高2倍 对ICH患者选择性治疗的挑战 是如何平衡危及生命的血栓栓塞和再发性ICH 其病死率为50 ICH再发的风险依出血的 部位和年龄有所不同 但是前瞻性研究资料较 少 另一治疗方法是在下腔静脉放置滤器 在 最初几周可降低深静脉患者肺栓塞的发生率 但是使长期的深静脉血栓栓塞的发生率升高 目前在卒中患者并没有比较下腔静脉放置滤器 和抗凝治疗的随机试验 抗凝期间 控制血压可降低ICH的再发 风险 随机的培哚普利预防再发卒中的研究 PROGRESS 试验表明收缩压降低11 mm Hg ICH的再发风险降低50 2 2 2 4 脑内出血相关的抗凝和纤溶治 疗 急性ICH的治疗及重新启动抗凝 最近报 道 在应用肝素的情况下 ICH的年发生率为 0 3 0 6 而且 应用肝素的患者占ICH患 者的绝大部分 在麻萨诸塞州的医院 7年来住 院的ICH患者应用肝素的比例为23 4 其中 6 16 在早期应用肝素 对肝素相关的ICH 其主要危险因素是年龄 高血压史 抗凝强度及其它相关的原因如CAA 脑白质缺血 INR值在2 3范围会稳定地提高 ICH的发生率 尤其是在3 5 4 5以上时 INR 值在4 5以上时每增加0 5 出血的风险就会翻 倍 INR升高的程度也与血肿扩大及预后相关 尽管INR过度升高与ICH的风险增加有关 但 是大部分应用华法林的ICH发生在INR的推荐 范围 CAA可能是老年患者的华法林相关的脑 叶出血常见的病理改变 尽管脑白质缺血在脑 血管病和高血压患者发生率很高 但是它也是 华法林相关的ICH的危险因素 占华法林相关 ICH患者的92 占华法林相关脑缺血患者的 48 华法林相关ICH治疗的主要问题是应快 速逆转凝血异常以限制血肿扩大及重新评价 口服抗凝治疗的可行性 对抗华法林的可行措 施包括维生素K1 新鲜冷冻血浆 凝血酶原复 合物及rF a 维生素K1静脉给予10 mg 但静 脉注射可引起低的过敏风险 皮下缓慢注射可 降低此风险 维生素K1不能单独应用 因为它 要经过6 h才能使INR正常 新鲜冷冻血浆可补 充华法林诱导的维生素K1依赖的凝血因子 这 703中国卒中杂志 2007年 第2卷 第8期 是纠正INR的有效方法 且较维生素K1起效快 给予大量血浆 推荐剂量15 20 ml kg 需数 小时注射 也可能导致血容量增多和心力衰竭 此外 在新鲜冷冻血浆中凝血因子的浓度也是 不同的 不同批号的新鲜冷冻血浆的有效性也 是不可预知的 总之 尽管新鲜冷冻血浆中含 有其它凝血因子 但是因子 的血液循环水平 还是很低的 鉴于这些局限性 尤其是在华法 林相关的ICH危及生命的情况下 应用此方法 是不适用的 更多研究关注其他方法的开发 凝血酶原 复合物含高浓度的维生素K依赖的因子 及 因子 复合物浓缩剂包括因子 这种制剂的特点是注射的量少且能快速纠正凝 血功能紊乱 缺点是有血栓栓塞并发症的风险 如浅表性血栓性静脉炎 深静脉血栓 肺栓塞 弥散性血管内凝血 DIC 病毒传播的问题可 通过对血制品的严格管理降低到最小化 rF a在华法林抗凝相关的凝血障碍患 者能快速使INR正常化 最近报道其对ICH 患者也有效 以上结果提示 应该在华法林 相关的ICH患者中调查rF a疗效 7例华法 林相关的ICH患者给予rF a治疗研究 剂 量为15 90 g kg 使INR快速降低 由于 其半衰期较短 2 6 h 为维持INR的正常范 围 需重复给予 rF a具有较高的栓塞的风险 7 vs 2 因此在易发生栓塞的患者中应当 给予重视 如瓣膜病或慢性AF患者 和其它方 法治疗华法林诱导的ICH一样 rF a需要随 机对照试验 关于肝素所致的ICH 需给予硫酸鱼精 蛋白 使活化的部分凝血活酶时间快速正常 化 推荐的剂量为每100U肝素给予1 mg 且 剂量需根据上次给予肝素代谢消失的情况进 行调整 如果肝素已给予30 60 min 每100U 肝素应给予硫酸鱼精蛋白0 5 0 75 mg 如果 是60 120 min 应给予0 375 0 5 mg 如果 120 min 应给予0 25 0 375 mg 硫酸鱼精 蛋白应缓慢静脉注射 不能超过5 mg min 且 总量不能超过50 mg 快速给予可造成严重的 系统性低血压 华法林相关的ICH患者的抗凝治疗重新评 价的问题也适用于华法林预防心源性栓塞如 瓣膜病或AF患者 据文献记载脑栓塞的发生 率如下 无卒中史且无瓣膜病的AF患者年发生 率为5 有卒中及AF史的患者年发生率为12 机械性瓣膜病患者至少为4 对华法林相关 的ICH患者 抗凝治疗需重新考虑 遗憾的是 尽管给予了华法林 但是并没有关于再发ICH 的记载 对114例ICH患者研究表明 在ICH后 给予新鲜冷冻血浆及停止华法林来逆转凝血 功能 治疗持续时间平均为7 10 d 栓塞的发 生率为5 6例 在ICH发病后的7 10 d再次 抗凝治疗再出血的发生率为0 8 1例患者 来自于7个临床研究 78例患者 表明 给予凝 血酶原复合物治疗逆转凝血功能障碍 血栓栓 塞的发生率为5 4例患者 持续血肿扩大的 患者5例 6 关于应用rF a治疗血栓栓塞 的资料目前还未获得 有限的资料表明 应用 凝血酶原复合物和新鲜冷冻血浆逆转已修复 的瓣膜病或慢性AF的ICH患者的凝血功能障 碍 在对华法林重新评价后具有低的血栓栓塞 发生率 决策分析是用生活质量作为预后指标来权 衡具有慢性AF且患脑叶或深部出血者行抗凝 治疗的风险 脑叶出血患者病因很可能是CAA 继续应用华法林治疗导致预后不良的风险较高 对于小的深部出血患者而言 重新应用华法林 和停用的风险是相似的 存在潜在心源性栓塞的ICH患者是否行 抗凝治疗或什么时候开始抗凝治疗是一个棘 手的问题 直到一些重新评价抗凝治疗后再发 ICH的前瞻性资料获得后才得以解决 对于脑 梗死低风险的患者 既往无脑梗死的AF患者 或易发生CAA的患者 尤其有微出血的证据 MRI 抗血小板药物预防缺血性卒中较华法 Chin J Stroke Volume 2 Number 8 2007704 治疗凝血异常和纤维蛋白溶解引起的脑内出 血的建议 类 1 应使用硫酸鱼精蛋白逆转肝素引起的脑内出 血 应用的剂量取决于停用肝素的时间 类 证据水平B 2 华法林引起脑内出血的患者 应静脉给予维 生素K以逆转华法林的效应 并给予凝血因 子替代治疗 类 证据水平B 类 1 凝血酶原复合物浓缩剂 因子 复合物浓缩 剂和FVIIa能使升高的INR快速正常化 与新鲜 冷冻血浆相比输入的液体量较低 但血栓栓 塞的风险更大 新鲜冷冻血浆是另外一种选 择 但输入的液体量大 输注时间长 b类 证据水平B 2 抗栓治疗引起脑内出血后 如何重启抗栓治 疗依赖于动脉或静脉血栓栓塞的风险 复发 脑内出血的风险和患者的整体状态 如果患 者脑梗塞的风险相对小 例如AF患者无既往 缺血性卒中史 淀粉样血管病的风险大 例 如老年患者脑叶出血 或者整体神经功能非 常差 抗血小板药可能总体上比华法林更适 宜用于预防缺血性卒中 如果患者血栓栓塞 的风险极高 要考虑重新使用华法林 华法 林治疗可以在最初的脑内出血发生后7 10 d 重新开始 b类 证据水平B 3 溶栓疗法引起的脑内出血的治疗 包括凝血 因子和血小板替代的紧急经验疗法 b类 证据水平B 林更好 2 2 2 5 脑内出血相关的纤溶治疗 急性缺血 性卒中溶栓治疗易发生症状性ICH 静脉给予 rt PA相关性症状性ICH的发生率为3 9 动脉和静脉联合给予rt PA的发生率为6 动 脉给予尿激酶的患者ICH的发生率为10 9 此外 对于急性动脉或静脉性卒中应用溶栓制 剂的患者 ICH的发生率为0 5 0 6 老年 患者发生率更高 溶栓相关的ICH患者预后不良 因为这种 ICH出血量较大 且多灶发生 30 d的死亡率为 60 或更高 目前没有可靠的资料来指导临床 医生采取有效的措施来控制这种ICH 现在推 荐的治疗是注射血小板 6 8U 含因子 的 冷沉淀物来快速纠正tPA引起的系统性纤溶状 态 外科治疗急性缺血性卒中溶栓后的出血的 指南是与一般性ICH相同的 但是 在外科开始 之前 应给予足量的血小板和冷沉淀物来稳定 颅内出血 2 3 脑内出血 脑室出血的外科治疗 2 3 1 开颅术 在所有治疗脑内出血的外科治 疗方法中 开颅术已被广泛研究 9个随机对照 研究中的7个报道了主要或只行开颅术治疗的 结果 其中2个研究因其掌握当前的内 外科治 疗技术有限 治疗效果受到了限制 剩下的5个 研究除了1个大型研究外 其余都是小型的 单 中心随机研究 患者总数少于125例 尽管这些 小型研究中没有一项发现外科治疗有效的确实 证据 但有一个研究得出如下结论 对于轻至中 度意识改变的患者 GCS评分7 10 外科治疗 可能在改善功能预后上没有意义 但可能减少 死亡的风险 另一研究提示超早期清除血肿可 能改善3个月的NIHSS评分 这些较小的临床试验所得的共识成为单个 大型的多中心临床试验 国际颅内出血外科 临床试验 STICH 的重要依据 这个试验自 1995年起历经8年多时间从107个中心随机入组 了1033例患者 这项试验募集的是发病时间在 72 h内 血肿直径 2 cm的患者 并在发病96 h 内行手术治疗 自身情况不良的患者 GCS评分 5 不入组 当神经外科医师对患者行外科治 疗受益与否并不确定的情况下 患者被随机分 配到早期外科手术治疗和内科治疗2组 主要 结局指标为死亡事件的发生率和残疾率 后者 用6个月时的扩展Glasgow预后量表 GOS 评 分来测量 次要结局指标是死亡和Barthel指数 BI 和6月时的mRS值 为了加强研究的力度 那些根据年龄 入院时的GCS评分和出血量预 测预后不良的患者将以不同的截断时间来行扩 705中国卒中杂志 2007年 第2卷 第8期 展的GOS mRS和BI评分分析 此外 一些预 先分类的亚组分析也包括在内 506个患者被随机分配到外科治疗组 530 个患者在内科治疗组 并且2组所有的已知变量 都匹配 内科组的26 患者最终行外科治疗 其 中85 患者是因为再出血和病情恶化 加入外 科治疗组的患者只有75 行开颅术 余下的以 相对侵入性低的外科技术处理 93 的患者在 6个月时获得了随访分析资料 在一个意向性治疗分析 ITT 中 发病 96 h内行手术的患者6个月后的GOS评分的 绝对获益值为2 3 95 CI 3 2 7 7 无 统计 学 意义 死亡 绝 对 获 益 值1 2 4 9 7 2 mRS 4 7 1 2 10 5 BI 绝对受益值4 1 1 4 9 5 等指标也 同样显示了手术治疗无统计学意义的趋势 亚