可能有用 帕金森运动症状与并发症研究进展评估.pdf

124 交通医学2012年第26卷第2期MedJ of Communications 2012 Vo1 26 No 2 综述 文章编号 1006 2440 2012 02一0124 04 帕金森病运动症状与并发症评估的研究进展 魏其林l料 王军2 e南通大学附属医院神经内科老年医学科 江苏226001 关键词 帕金森病 运动症状 并发症 病史 中图分类号1R742 5 文献标志码1B 帕金森病 Parkinsondisease PD 是一种病因不 明的渐进性神经退行性疾病 是中老年人常见的运 动障碍性疾病 据报道 帕金森病平均发病年龄60 岁 从诊断到死亡的平均生存期为15年 飞帕金森病 的病因和发病机制十分复杂 至今仍未彻底明确 对 PD临床特征的研究是探索疾病发生发展规律 转归 及预后的一个重要环节 是研究PD自 然发展史的 基础 关于帕金森病 PD 的症状和体征的自然发展 史的研究相对较少 少数以社区为基础的研究选取 了有代表性的PD人群 从诊断之后进行长期随访 研究 这种有代表性的研究将有助于建立一个有意 义的基线基础 在此基础上对PD演变 转归进行预 测 并对临床疗效予以评估 习 本文就近年来帕金森 病运动症状与并发症在疾病发展过程中的研究作一 综述 1 运动症状的评估 1 1 统一帕金森病评定量表 UPDRS 统一帕金 森病评定量表是临床研究帕金森病的最重要量表 UPDRS包含4个子量表 1 精神 行为和情绪j 2 日 常生活 活动 ADL j 3 运动功能j 4 治疗相关并发 症 共42个条目oUPDRS量表得分越低表明患者病 情越轻 其中第3部分 UPDRS 3 运动症状的评估 经常被用来作为PD临床试验和疾病自然史研究的 评测工具 从以往的研究来看 经常规治疗的PD运动症 状的UPDRS 3评分平均年度进展是适度的 因研究 基础不同结论存在差异 在以医院为基础的帕金森 病的自然发展史的研究中偏重于收集一些疗效较好 的患者进行研究 在这些研究中患者的病史进展率 显得比较低 Harrison等问研究显示UPDRS 3平均 年度进展相当于0 3分 Goetz等 4研究显示UPDRS 3平均年度进展相当于0 9分 Jankovic等 匀的研究 显示UPDRS 3平均年度进展相当于1 4分 相反 在临床药物研究中 些患者使用了安慰剂 这部分 数据表明疾病进展较快 Olanow等问研究显示UP DRS 3平均年度进展相当于7 3分 Elldopa等 7 研 究显示UPDRS 3平均年度进展相当于6 5分 这 部分研究因患者使用了安慰剂治疗效果不佳只能进 行早期的短期研究 随访时间9个月至15个月不 等 长期随访研究存在严重的挑战 不能很好显示疾 病的演变过程 目前 以社区为基础的研究被认为最 具代表性 可以追踪 个具有代表性的PD队列 从 确诊之后给予常规治疗并进行长期随访研究 Louis 等 8J研究显示UPDRS 3平均年度进展相当于1 5 分 Jonathan等 9J通过泪合效应线性模型 mixedef fects linear model MLM 分析研究显示UPDRS 3 平均年度进展相当于2 2分UPDRS 2 日常生活 活动 平均年度进展相当于1 72分 而UPDRS中 PD的一些核心症状震颤 强直 姿势步态 运动迟 缓的评分年增长率明显高于UPDRS 2 F 5 955 P 0 001 和UPDRS 3 F 8 250 P O 001 的年增长 率 差异有统计学意义 以社区为基础的队列研究因 具有很好的代表性和后续随访的长期性 其评估数 据是各临床研究中最准确的 PD患者的评估一般是在 开期气症状缓解期 进行 经过适当的治疗后 评测结果已不能代表疾病 的真正进展 但是可以认为 通过评估患者临床治疗 最佳状态 数据代表了常规治疗在临床实践中所取 得的最好结果 此外 有证据表明 左旋多巴本身有 改良疾病效果 至少有长期对症治疗效果 因此 患 者在 关期 症状加重期 进行评估也同样不等于评 基金项目 国家 863 重大课题资助项目 2006AA02A128 江苏省自然科学基金创新攀登项目 BK2008010 料 作者简介 魏其林 男 汉族 甘肃兰州人 生于1981年2月 硕士研究生 研究方向 老年神经系统退行性疾病临床研究 Email qlin2009 so一 通信作者 王军 男 医学博士 硕士研究生导师 主任医师 电话 Tel 0513 81168606oEmail ntjunhui 交通医学2012年第26卷第2期MedJ of Communications 2012 Vo1 26 No 2 125 估从未服用药物患者的疾病进展 即使对症治疗 也 可能会改变帕金森病的自然史 Clissold等 10 研究曾 表明 服用左旋多巴超过5年的帕金森病患者开 期 和 关期 UPDRS 3评分将平行恶化 先前帕金森病自然史的临床研究多采用统一帕 金森病评定量表 UPDRS 作为评测工具 一般得出 的结论为 疾病的发展轨迹遵循线性发展过程 ll 但 近期PD自然病史研究通过追踪有代表性的PD队 列 进行长期随访研究 以及依据患者的经验有证据 表明 帕金森病的神经退行性疾病发展可能遵循指 数过程 随着时间的推移下降l气PD的轴向症状 步 态和姿势 比PD的其他症状发展更为迅速 是疾病 进展的最佳指标 通过定义一个轴向症状为主的子 集 显示其指数对PD进展的敏感性高于UPDRS 3 的评估 这些敏感的并发症可能包括姿势不稳定 步 态冻结或左旋多巴引起的运动障碍的发病 以及出 现老年痴呆症 1 2 Hoehn Yahr量表 HYS Hoehn Yahr量表在 PD尚元有效治疗年代已应用 可评估PD患者病情 的严重程度 病情等级从1级到5级 1级显示病情 轻 5级显示病情重 HYS对临床运动症状的评估虽 然不敏感 但它最主要的作用是可表明在疾病的特 定阶段出现不可逆症状或体征 13 0HYS第3阶段 H Y分级3 出现姿势不稳定的特点预示着帕金森 病运动症状更快速的进展阶段 死亡率也会增加 4 Jonathan等通过研究PD患者HYS评估和39 项帕金森病调查表 PDQ 39 PD患者生活质量 显 示HYS和PDQ一39之间呈正相关 PD患者进展至 H Y3级 姿势不稳定 时较H Yl级 单侧肢体症 状 H Y2级 双侧肢体症状但无平衡障碍 时PDQ 39评分显着增加 糟糕生活质量 对患者生活质 量产生严重影响 H Y3级的患者产生症状波动和 运动障碍的时间较H Yl级 H Y2级患者的时间明 显缩短 通过生存分析表明从疾病确诊至发展为H Y3级的平均时间为3 8年 2 8 4 9年 0H Y3级是 疾病发展中核心运动症状损害的特征 显示了QOL 的进一步恶化 患者疾病负担增加明显 发病年龄的 增加是H Y3级发展的危险因素 可能这与年龄依 赖的大脑中神经元丢失和帕金森病的神经退行性疾 病的协同效应 而显著增加了疾病进展至H一Y3级 的危险因素 同时其它与年龄相关合并症 也可独立 影响平衡 如周围神经病变或骨关节炎也可能促成 了PD患者姿势的不稳定 1句 以震颤为首发症状者是 出现姿势不稳定 H Y3级 的一种保护因素 而非 震颤型患者的风险性明显增加 相关的因素可能是 非震颤型患者存在更多的躯体运动障碍 151 2 并发症的评估 2 1 药物引起的运动并发症左旋多巴长期治疗 是引起运动并发症的重要因素 包括症状波动和运 动障碍 又称异动症 0Jonathan等 9 研究显示常规治 疗的帕金森病患者从诊断到发生运动障碍的平均时 间为6 6年 从服用左旋多巴至发生运动症状的时 间为4 8年 4 4 5 3年 虽然大多数患者接受左旋 多巴与多巴胶激动剂的联合用药 而未经左旋多巴 治疗的患者 即使病情进展到晚期 也不会出现运 动障碍 异动症 既往研究认为帕金森病运动并发症的出现与发 病年龄有关 即多发生于年轻的发病患者 可能由于 运动并发症的发生与疾病诱导的突触前变化有关 研究结果提示 PD低龄发病患者出现运动障碍多 见 其原因可能是年轻发病患者体内多巴胶转换经 历了较大的变化 造成更明显的多巴胶合成 贮存和 释放的不平衡 1呵 但也有学者认为低龄并不是独立 的危险因素 目前的研究得出结论 运动障碍更可能 与治疗中左旋多巴剂量 或等效左旋多巴剂量 增加 的累积量有关 比之前报告中所描述的发病年龄和 运动障碍关系更具风险 年轻的帕金森病患者病程 长 需要长期服用多巴丝阱或息宁等左旋多巴制剂 所以运动并发症的出现概率要比晚发患者高 且比 晚发患者严重 呵 随着治疗时程的延长 运动并发症 的发生率显著增加 治疗时间在10年以上的患者症 状波动发生率达100 运动障碍的发生率达 33 3 同时 症状波动与运动障碍相互影响 一项 并发症的出现可加速其他并发症的发生 2 2 帕金森病痴呆帕金森病痴呆通常被认为是 皮层下痴呆的典型代表黑质多巴胶通路变性是帕 金森病痴呆主要病理改变 大量的研究表明 执行功 能有赖于额叶结构的完整性 PD患者存在额叶的异 常 因而 执行功能损害构成了PD患者认知障碍的 核心特征 Aarsland等 18 对有关帕金森病痴呆发病率 的相关文献进行系统性研究后认为 在欧洲和北美 126 交通医学2012年第26卷第2期Med Jof Communications 2012 Vo1 26 No 2 人君羊中PD患者有25 30 发展为痴呆 人群中痴 呆患者的3 4 为帕金森病痴呆 65岁及以上的 普i重人群中的帕金森病痴呆发病率为0 2 0 5 社区队列随访研究中的PD患者出现老年痴呆症的 平均时间为6 2年 19J 危险性是正常人群的4 6倍 发病10年的PD患者至少759毛出现痴呆 在多变量分析中 年龄增加和语义流畅性 se mantic fluency 损害 增加了PD患者痴呆的风险性 但性别 起病时运动症状的分型 震颤型 运动迟缓 型 左旋多巴剂量和其他认知项目评估如 智商测 定 语音流畅性 phonemicfluency 与痴呆风险性无 关l坷 微观相关蛋白Tau MA町 基因HlIH2单倍体 及单核昔酸多态性可能增加罹患散发性帕金森病的 危险性 微管相关蛋白H1基因型痴呆症的风险性 增加 而微管相关蛋白H2基因型对痴呆症具有相 对的保护性 该基因型PD患者从疾病确诊后随访 7 9年出现痴呆症 高于一般帕金森病患者121J 3 IJ 结 常规治疗的PD患者在疾病进展过程中 叠加了 并发症 姿势不稳定 步态冻结或左旋多巴引起的运 动并发症以及老年痴呆症 极大加重了患者的疾病 负担 生活质量下降明显 表明了疾病的恶化特点 这些并发症具有里程碑 PDmilestones 意义19 主要 并发症的出现有较固定的时间点 在疾病自然史中 有标志性作用 到目前为止 帕金森病治疗的临床试验设计都 集中在对持续运动症状的对症影响 然而 这种评估 不能很好的反映治疗的临床效果I飞若在评估模式中 加入主要并发症 临床疗效的评估可以转换为对PD 病史中一些具有里程碑意义症状出现的时间的影 响 目前PD的研究还缺乏客观的 敏感的生物学标 志物 对疾病自然史的临床评估仍将是帕金森病研 究的基石 临床衡量指标的改善对疾病自然史评估 意义重大 不仅可以对疾病进展进行预测和临床疗 效的评判 而且从长远来看需要研究针对这些疾病 特点的疗法 而这些治疗显然会延缓疾病恶化 改善 患者生活质量 参考文献 1 Katzenschlager R Head J Schraq A et al Fourteen year fi nal report of the randomized PDRG UK trial comparing three initial treatments in PD口 Neurology 2008 71 7 474一480 2 Alves G Wentzel Larsen T Aarsland D et al Progression of motor impairment and disability in Parkinson disease a pop ulation based study 1 Neurology 2005 65 9 1436 1441 3J Harrison MB Wylie SA Frysinger RC et al UPDRS activity of daily living score as a marker of Parkinson s disease pro gression J Mov Disord 2009 24 3 224 230 4 Goetz CG Stebbins GT Blasucci LM Differential progres sion of motor impai口nentin levodopa treated Parkinson s dis ase 1 Mov Disord 2000 15 3 479 484 5J Jankovic J Kapadia AS Functional decline in Parkinson dis ease J Arch Neurol 2001 58 10 1611 1615 6J Olanow CW Rascol 0 Hauser R et al A double blind de layed start trial of rasagiline in Parkinson s disease 1 N Engl J Med 2009 361C 11 1268 1278 7 Fahn S Oakes D Shoulson 1 et al Levodopa and the pro gression of Parkinson s disease J N Engl J Med 2004 351 24 2498 2508 8J Louis ED Tang MX Cote L et al Progression of parkinsoni an signs in Parkinson disease J Arch Neurol 1999 56 2 334 337 9J Jonathan RE Sarah LM Caroline HW et al The natural his一 tory of treated Parkinson s disease in an incident communi ty based cohort JJ Neurol Neurosurg Psychiat巧 2011 82 10 1112 1118 10 Clissold BG McColl CD Reardon KR et al Longitudinal study of the motor response to levodopa in Parkinson s dis ease J Mov Disord 2006 21 Cl2 2116 2121 l1J Schulzer M Lee CS Mak EK et al A mathematical model of pathogenesis in idiopathic parkinsonism J Brain 1994 117 3 509 516 12J Maetzler W Liepelt 1 Berg D Progression of Parkinson s disease in the clinical phase potential markers J Lancet Neurol 2009 8 12 1158一1171 13 Goetz CG Poewe W Rascol 0 et al Movement disorder society task force report on the Hoehn and Yahr staging scale status and recommendations J Mov Diso时 2004 19 9 1020 1028 14 Levy G The relationship of Parkinson disease with aging J Arch Neurol 2007 64 9 1242 1246 15J Rooden SM Visser M Verbaan D et al Motor pattems in Parkinson s disease a data driven approach 凡Movement disorders 2009 24 7 1042 1047 下转第129页 交通医学2012年第26卷第2期Med T of Communications 20 12 飞T01 26 N 0 2 129 缺陷 这就使得科学家们不得不寻求生殖细胞基因 治疗 实际上 生殖细胞的基因治疗正是体细胞基因 治疗的扩展与延伸 理论上可以从根本上消除某一 疾病的垂直传播 但其最大的缺点是受目前医学科 研技术和知识水平的限制其对后代可能造成的损 害存在各种不确定因素其后果也无法明确把握和 预测 例如接受转基因受体的生殖细胞可能发生随 机整合 并垂直传播给下一代使后代变成癌易感者 及其它疾病易感者 甚至有可能产生非人类的一些 特征和性状 这在伦理学上是绝对不能允许的 此 外 每个个体均有自己的生命权且有权利保护自己 的基因不被人工操纵 而生殖细胞基因治疗的后果 将影响到许多代人 他们将会成为未知情 未同意的 受试者 这在伦理学上无法解决 因此目前各国政府 对基因治疗均采取慎之又慎的态度 在少量批准应 用体细胞基因治疗外 禁止将生殖细胞基因治疗用 于临床 我国也不例外 1993年卫生部制订了 人的 体细胞治疗和基因治疗临床研究质控要点 只批复 同意体细胞的基因治疗 可以相信 一旦基因治疗技 术发展到了足以消除对后代可能造成的损害时 或 至少是这种损害和后果可以明确把握和预测 且有 相应的有效的预防措施时生殖细胞基因治疗就会 有实质性进展 总之 基因治疗作为一项全新的疾病治疗手段 已经显现出强大的发展势头和美好的发展前景 尤 其是近20多年来 人类在体细胞基因及宫内造血干 细胞移植和基因治疗领域均取得了很大的进步 因 而可相信即使面临极大的挑战 但随着人类基因组 上接第126页 16 Sossi V De La Fuente Femaindez R Schulzer M et al Age related differences in levodopa dynamics in Parkin son s Implications for motor complications J Clinical Neurology 2006 129 4 1050 1058 17 Hauser RA McDermottMP Messing S Factors associated with the development of motor f1u ctuations and dyskinesias in Parkinson disease J Arch Neurol 2006 63 12 1756 1760 18 Aarsland D Zaccai J BrayneC A systematic review of preva一 lence studies of dementia in Parkinson s disease J Mov Disord 2005 20 1 0 1255 1263 计划的顺利实施和完成新的人类疾病基因的发现 和克隆 基因治疗将会成为众多疑难疾病治疗的重 要组成部分 其临床应用将不断取得突破性进展 参考文献 1 Anderson WF Human Gene Therapy Scientific and Ethical Considerations J The Joumal of Medicine and Philosophy 1985 10 3 275 291 2 Mercola KE Cline MJ Sounding boards The potentials of inserting new genetic information J N Engl J Med 1980 303 22 1297 300 3 Anderson WF Human gene therapy J Science 1992 256 5058 808 813 4 Rosenberg SA Adoptive immunotherapy for cancer J Sci Am l990 262 5 62 69 5 智刚 王宝林 季朝能 等结核杆菌Ag85B的表达纯化 JJ 复旦学报 自然科学版 2002 41 1 113 116 l6 Wiznerowil z M Trono D Conditional suppression of cellular genes lentivims vector mediated dmg inducible RNA inter