糖尿病相关知识培训课件

糖尿病相关知识培训 褚德辉2006年1月 糖尿病 diabetesmellitus DM 由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群 由于胰岛素分泌或 和作用缺陷导致糖代谢紊乱 以及蛋白质和脂肪代谢异常 主要临床症状为 多尿 多饮 多食 消瘦 三多一少 由于大多数2型糖尿病患者的高血糖是所患代谢综合征 向心性的肥胖 血脂紊乱 高血压 大血管病变 尿微量白蛋白等 中的一种表现 因此 危害2型糖尿病患者身体健康的有因高血糖所导致的微血管病变和神经病变 还有更为严重的大血管病变 如冠心病 脑卒中和下肢血管阻塞性病变 严重时可出现急性代谢紊乱 如糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷等 定义 患病率高我国患病总人数仅次于印度 居全世界第二位 约5000万 WHO报告结果 1994年为1 20亿 1997年为1 35亿 2000年为1 75亿 2010年预计为2 39亿危害大久病可发生各种慢性并发症 尤其是眼 肾 血管病变 是导致病人残疾和死亡的主要原因 认识不足早期病人无症状 不易引起重视 社会上各种宣传混乱 治疗不达标多数病人治疗未达到要求 与非糖尿病人群相比 死亡率高2 3倍 心脑血管疾病高2 3倍 失明高10倍下肢溃疡及截肢高20倍在美国 糖尿病肾病占尿毒症病人的25 占西方国家终末期肾病的首位 给个人和社会造成了巨大的经济损失 糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病 是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题 流行病学 全球糖尿病 估测1994年约1 20亿 1997年约1 35亿2000年约1 75亿预测2010年约2 39亿 2025年约3 00亿在发达国家上升45 在发展中国家上升200 21世纪在中国 印度 非洲某些发展中国家流行 糖尿病患者人数最多的三个国家 糖尿病人数 百万 中国糖尿病三次全国性调查 时间糖尿病患病率IGT患病率19800 67 1 00 19942 51 3 75 3 20 19963 21 4 79 4 72 15年上升约4 5倍现在有DM患者人数约3千万左右 不同年龄的糖尿病患病率 已诊断与未诊断 比例 0 5 10 15 20 25 20 44 45 54 55 64 65 74 已诊断 未诊断 年龄 岁 中国2型糖尿病患病率和收入的关系 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 25 34 35 44 45 54 55 64 年龄 岁 2500RMB 2500 5000MB 5000RMB 患病率 糖尿病发病率增加和人群差异的原因 1 明显种族差异性 美国 8 2倍于澳州 4 2 日本 3 2 美国Pima印地安人 30 50 我国89年 2 23 2 与后天生活环境变化有关 东德 1960 1990年增加6倍中国 1980 1989年0 67 2 23 中国本土 2 23 毛里求斯移民 6 6 高糖 高脂摄入 体力活动减少 肥胖有密切关系3 与人口老化有关 我国60 69岁 12 56 日本 40岁 10 年龄增加10岁发病率增加10 诊断糖尿病的依据 目前临床使用的标准是按照1985年世界卫生组织 WHO 糖尿病专家委员会制订的标准 符合下列条件之一者即可诊断糖尿病 1 有糖尿病症状 多尿 烦渴 原因不明的体重减轻及典型三多一少等 空腹血糖两次超过或等于7 8mmol L 2 有糖尿病症状 一天内任何时候血糖超过或等于11 1mmol L 3 疑有糖尿病者 应作口服8 75克葡萄糖耐量试验 OGTT 服糖后2小时血糖超过或等于11 1mmol L 新诊断标准 美国糖尿病学会 1996 新建议 以空腹血糖 FBG 诊断 正常 FBG 6 1mmol L空腹血糖异常 IFG 6 1mmol 11 1mmol L无症状者临床诊断糖尿病需要2次异常血糖值 即 1 FBG 7 0mol L 2 PBG2h 11 1mmol L或随机血糖值PBG2h 11 1mmol L 糖尿病诊断 WHO标准 1998 典型的糖尿病症状 随机血浆葡萄糖浓度 200mg dL 11 1mmol L 或空腹血浆葡萄糖 FPG 126mg dL 7 0mmol L 或OGTT2小时血浆葡萄糖 200mg dL 11 1mmol L 每种检查必须重复一次以确诊 糖耐量减退 IGT 空腹血糖异常 IFG IGT OGTT2h血糖 7 8mmol l但 11 1mmol l的情况 IFG 空腹血糖 6 1mmol l但 7 0mmol l的情况 IGT和IFG是介于正常血糖和糖尿病之间的一个代谢阶段 是将来发生糖尿病和心血管疾病的危险因子 正常 正常 低血糖 IFG IGR IFG IGT IGT 糖尿病 糖尿病 3 3 7 8 11 1 3 3 5 6 7 0 服糖后2H血糖 空腹血糖 IFG 空腹血糖受损 IGT 糖耐量受损 IGR 血糖调节受损 糖耐量低减 糖尿病前期 按照美国糖尿病的诊断标准 凡是空腹血糖 7 0毫摩尔 升或餐后2小时血糖 l1 1毫摩尔 升 或有糖尿病症状如多饮 多尿 烦渴和体重减轻 加上一天中任何时间血糖 l1 I毫摩尔 升 上述指标中任何一条 经另一日重复检查证实无误 可诊断为糖尿病 而正常人血糖水平为空腹血糖 6 1毫摩尔 升 餐后2小时血糖 7 8毫摩尔 升 由此可见 在正常血糖水平与糖尿病诊断标准之间尚有一段距离 也就是说 如果一个人没有糖尿病症状 空腹血糖和餐后2小时血糖超过正常水平而又不够糖尿病诊断标准者 称为糖耐量低减 糖耐量低减者的转归可以有三种情况 一种是转变为真正的糖尿病 一种是保持不变 还有一种是恢复正常 根据临床观察 糖耐量低减的人如果任其不管 每年会有5 15 的人转变为糖尿病 所以这类人群是糖尿病发病的高危人群 又可称为糖尿病前期 但如果对这类人群在生活方式上作适当的干预 如适当控制饮食 增加运动 则会降低约50 的糖尿病发病率 至于糖耐量低减者是否需要采用药物治疗 一般认为如果适当控制饮食和增加运动 血糖仍处在高于正常的较高水平 则要采用药物治疗 药物可首选 糖苷酶抑制剂如拜糖平 它能延缓碳水化合物在肠道内的消化和吸收 降低餐后血糖和空腹血糖 副作用小 唯少数人服用后会有腹胀腹泻 但不影响治疗 同时 有糖耐量低减者要密切观察和定期查血糖 糖尿病分类分类复杂有十多种1 发病年龄 幼年型 成年型2 病情 轻 中 重3 是否用胰岛素 依赖型 非依赖型4 胰岛素敏感性 脆性 稳定型5 体重 肥胖型 非肥胖型6 临床症状 化学性 隐性 亚临床期 应激性 糖尿病 7 1985年WHO分类糖尿病及其它类型糖耐量异常的分类一 临床类型一 糖尿病胰岛素依赖型 1型 非胰岛素依赖型 2型 1 非肥胖2 肥胖其它类型 包括伴有其它情况或综合征的糖尿病 1 胰腺疾病 2 内分泌疾病 3 药源性或化学物引起者 4 胰岛素受体异常 5 某些遗传性综合征 6 其它二 葡萄糖耐量异常 IGT 1 非肥胖2 肥胖3 葡萄糖耐量低下并伴有其它情况和综合征 同上述其他类型三 妊娠期糖尿病 GDM 四 与营养不良有关的糖尿病 MRDM 3型 二 统计学危险性类型 糖耐量正常但具有以后发生糖尿病的高度危险性 一 曾有糖耐量异常二 具有糖耐量异常的潜在可能 糖尿病分类 病因学1999 1型糖尿病免疫介导特发性2型糖尿病 胰岛素抵抗 胰岛素不足 其它特殊类型妊娠糖尿病 任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗 这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础 重点 特殊类型糖尿病 1 细胞遗传缺陷 MODY 2 胰岛素作用遗传缺陷3 胰腺疾病 如胰腺炎 胰腺切除 纤维钙化性胰腺病4 内分泌性疾病 如肢端肥大症 库欣综合征 嗜铬细胞瘤等5 药物或化学因素诱致 如糖皮质激素 苯妥英钠 干扰素等6 感染 如先天性风疹 巨细胞病毒等7 少见的免疫介导性糖尿病 如抗胰岛素受体8 遗传性糖尿病综合症 如Klinefelter综合症 Turner综合症 1型和2型糖尿病的区别 1型2型所占比例5 10 90 95 病因自身免疫遗传 环境发病年龄年轻成年发病肥胖少见多见家族史无有临床症状明显不明显漏诊率低高胰岛素分泌明显减少减少或相对增加胰岛素作用不变明显减弱酮症常见少见 病因和发病机制 血糖的来源与去路 来源 去路 食物糖类 肝糖原 非糖类物质 血糖3 9 6 1mmol L 1 吸收 分解 糖异生 合成 分解 8 3 9 4mmol L 1 转化 糖原 氧化供能 其他糖及非糖物 尿糖 1型糖尿病 病因 发病机理 病因尚未完全明白 目前认为和免疫 遗传 感染有关 1 HLADR3 DR4增高 人类白细胞抗原 位于6号染色体短臂 2 同卵双生 50 3 早期血中胰岛细胞 质 表面 抗体阳性 胰腺中淋巴细胞增多 4 病毒或化学物质 环境因素 遗传因素 免疫紊乱 HLAII类基因 DR3和DR4DQA 52Arg DQB 57Asp 病毒感染 柯萨奇 某些食物 化学制剂 胰岛B细胞免疫性损害GAD ICA IAA等 1型糖尿病 胰岛B细胞进行性广泛破坏达90 以上至完全丧失 1型糖尿病 2型糖尿病 病因 发病机理 遗传易感性较强 单卵双生共显率 90 100 发病危险性 随年龄 肥胖及缺乏体育锻炼增长 曾有GDM的妇女 高血压及脂代谢异常者易发生 随着对病因的明确 可更细致地鉴别并分出亚型 而归于其它特殊类型糖尿病中 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制 正常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 糖尿病基因糖尿病相关基因 肥胖饮食活动 年龄 岁 2030405060 重点 2型糖尿病的病理生理学改变 碳水化合物消化酶 葡萄糖 细胞分泌缺陷 肝糖产生过多 存在胰岛素抵抗的组织 葡萄糖摄取减少 脂肪分解过多 胰岛素抵抗和胰岛素不足 两个紧密相关的机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病发病机理 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30 50 50 50 70 100 40 70 150 10 100 100 2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢 2型糖尿病的发生 经瑞典S KargerAG和Basel的同意 引自GroopL C的文章 非胰岛素依赖型糖尿病的病因 文章出处 LeslieRDG等 于1997年编著的 糖尿病发病的分子机制 一书的第22章 131 156页 临床表现 代谢紊乱症群 许多无症状 体检发现 约2 3 三多一少 多尿 多饮 多食 消瘦 血糖增高 160mg dl 尿糖阳性 渗透性利尿 多尿 多饮 糖利用下降 Pr分解增多 脂肪分解增多 消瘦 多食 糖尿病并发症 糖尿病并发症的分类 急性慢性 大血管微血管 酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒 冠心病脑卒中外周血管病 糖尿病肾病视网膜病变神经病变 糖尿病并发症患病率 0 5 10 15 20 25 30 35 40 糖尿病肾病 足损害 神经病变 坏疽 MAU 蛋白尿 心梗 脑卒中 大血管并发症 代谢紊乱 高血脂 高血糖 高凝状态 动脉硬化 主A 冠A 脑A 肾A 肢体A 表现 A 冠心病 病理范围广 症状重 死亡率高B 脑血管意外C 高血压D 足部A栓塞 干性坏疸是近代糖尿病主要死因 约占75 糖尿病大血管并发症的危险因素 心脑血管病 动脉粥样硬化家族史 吸烟 中心性肥胖 高胰岛素血症胰岛素抵抗 血脂异常 高血压病 糖尿病大血管病变的预防措施 严格控制血糖严格控制血压纠正血脂紊乱控制体重戒烟适当服用抗凝剂 如抗血小板聚集剂 非药物和 或药物治疗 微血管并发症 糖尿病肾病 临床特点 持续的蛋白尿或白蛋白尿肾功能下降和血压升高 分5期 初期 高灌注 高滤过 高球内压 基底膜增厚期 间歇性微量白蛋白尿 早期肾病期 持续性微量白蛋白尿 20 200ug min 临床肾病期 尿白蛋白 200ug min 尿蛋白 0 5g 24h 肾功能逐渐减退 尿毒症期肾衰 美国25 糖尿病视网膜病变 失明原因 主要有黄斑病变 增殖性视网膜病变及白内障 分2类6级 背景性微血管瘤硬性渗出软性渗出增殖性新生血管形成 玻璃体出血机化物增生视网膜脱离 失明 神经病变 周围神经病变 感觉神经 肢端感觉异常 慢性 隐匿性 对称性 下肢比上肢严重 呈手套或袜套样分布 伴麻木 针刺 灼热或踩棉花样感觉 肢痛 隐痛 刺痛或烧灼样痛 夜间及寒冷季节加重 运动神经 肌张力和肌力减弱 肌萎缩 瘫痪 自主神经病变 胃轻瘫 神经源性膀胱 心血管反射功能不全 阳痿等 各种感染 高血糖 组织糖 G 菌生长 抵抗力下降 WBC吞唑运动下降 感染1 皮肤疖肿 提示糖尿病2 肺TB 肺炎 肾盂炎3 支原体 酶菌等感染4 足和手轻度损伤 感染 坏死 糖尿病足 周围神经病变 下肢供血不足 细菌感染 足部疼痛 皮肤溃疡 肢端坏疽 糖尿病足 糖尿病治疗 2型糖尿病治疗目的 纠正代谢异常 控制24小时血糖于合理范围内控制餐后血糖防止长期高血糖引起的胰岛 细胞损伤使HbA1C控制在理想范围降糖的同时 有降脂改善微循环作用最终目的是延缓 减少 杜绝大 微血管并发症 糖尿病治疗总策略 强调早期 长期 综合 个体化的原则 重点 宣传教育 自我监测 药物治疗 体育锻炼 饮食治疗 一 糖尿病宣教 教育患者糖尿病是终身病 鼓励其坚持治疗 勿轻信某些 根治糖尿病 的偏方而贻误治疗 教会病人自行监测血糖 尿糖 学会胰岛素的注射技术及口服降糖药的一般特点 教育病人预防并发症 学会保护自己 解除病人的思想顾虑 提高生活质量 二 饮食治疗的目标 控制血糖水平达到和维持理想体重 提高整体健康保证充足的营养供给 儿童和青少年 妊娠和哺乳妇女 消耗性疾病患者 1 总热量计算 根据身高 性别 年龄 查出标准体重根据患者工作性质计算总热量 卡 kg 日 成人 休息轻体中体重25 3030 3535 40 402 营养成份分配 Pr 0 8 1 2g kg 日脂 0 6 1 0g kg 日糖 总热 Pr 脂其它 青菜 维生素 矿物质不限3 三餐分配 根据生活习惯的治疗需要1 31 31 3 1 52 52 5 2 72 72 72 7儿童 孕妇 营养不良 消瘦者 总热量和Pr 三 药物治疗 磺脲类双胍类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类胰岛素 血浆葡萄糖 mmol L 空腹4 4 6 1 7 0 7 0餐后4 4 8 0 10 0 10 0糖化血红蛋白 7 5血压 mmHg 130 80 140 90体重指数 Kg m M1 11 1 0 93 3 2型糖尿病控制目标 良好一般不良 IDF WPR2002 1 磺脲类综述作用 1 刺激胰岛B细胞释放胰岛素2 改善外用组织对胰岛素的敏感性适应 1 单纯饮食治疗不能控制的轻 中度糖尿病2 和胰岛素合用 可增加胰岛素的疗效禁忌 1 急性并发症 酮症酸中毒 高渗昏迷 感染 2 合并严重肝 肾疾病付作用 1 低血糖 持续时间长 2 皮肤过敏3 胃肠道反应4 WBC下降 肝功能损伤 再障 磺脲类药物 注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻 中度肾功不全者 格列喹酮更适合 1 非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿病患者的联合用药2 降糖幅度 HbA1c 1 5 2 血糖3 4mmol L 依赖ATP敏感的钾离子通道 KATP 的途径 不依赖ATP敏感的钾离子通道 KATP 的途径 胰腺内作用机制 胰外作用机制 磺脲类药物的降糖机制 磺脲类降糖药 与细胞膜结合 关闭ATP 敏感的K 通道 细胞膜去极化 电压 敏感的Ca2 通道开放 允许Ca2 到流入到 细胞内 细胞内Ca2 活性增强 刺激胰岛素释放 依赖ATP敏感的钾离子通道 KATP 的途径 近年研究发现 在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用增加10 52 平均29 不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用和增强靶组织 肝 骨骼肌 脂肪 细胞对胰岛素的敏感性 胰外作用机制 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 适应症 1 经饮食控制 运动治疗后血糖控制不满意T2DM 2 胰岛素用量每日在30 40U以下者 或对胰岛素不敏感者用量虽超过40单位亦可适用 3 非肥胖的T2DM一线用药 以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2DM患者 应在使用改善胰岛素作用或 和延缓葡萄糖吸收的药物后 血糖仍未达标时才加用SU 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 禁忌症 1 T1DM患者 2 T2DM患者合并严重感染 酮症酸中毒 高渗性昏迷 创伤及大手术 严重肝肾功能不全 糖尿病孕妇和哺乳期 对磺脲类药物过敏者禁用 1 第一代 D860 氯磺丙脲2 第二代 优降糖 格列本脲 2 5 15mg 日美吡哒 格列吡嗪 5 30mg 日瑞易宁 控释片 5 20mg 日达美康 格列齐特 80 320mg 日糖适平 格列喹酮 30 180mg 日3 第三代 格列美脲 亚莫利 1 6mg 日 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 服药时间 饭前30分钟较好 尤期是短效者服药次数1 3次 日均可小剂量时 可早餐前一次服 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 影响SU的疗效的因素 高血糖原发性失效继发性失效 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 影响SU的疗效的因素 高血糖 高浓度葡萄糖对 细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收 起始应用SU时 如果空腹血糖明显升高 空腹血糖 13 9mmol L 随机血糖 16 7mmol L 可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 影响SU的疗效的因素 原发性失效 从未服过SU的糖尿病人 在严格饮食和运动治疗时 口服最大剂量连续4 6周后仍效果不佳 空腹血糖高于250mg dl或FBG下降低于20mg dl 排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用 排除 细胞功能已明显衰退的糖尿病患者 原发性失效实际上并不多见 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 影响SU的疗效的因素 继发性失效 初始治疗时反应良好 经过数月或数年后疗效减弱或消失 每年发生率5 10 大约10年后绝大多数需要同时合用另一类的降糖药物或胰岛素 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 临床选择用药 依据各种药物的排泄途径 作用起效时间及持续时间 常用磺脲类降糖糖药的作用特点 1 常用磺脲类降糖糖药的作用特点 2 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 临床选择用药 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 属长效制剂 作用最强 在肝内代谢 其代谢产物经胆汁及肾脏排泄各占50 当肾脏受损时体内优降糖清除慢 容易引起低血糖 老年人及肝肾心脑功能不佳时慎用 有效时间可达20 24 白天口服后夜间仍有降糖作用 对控制空腹血糖效果比较好 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 临床选择用药 格列吡嗪 Glipizide 美吡达 属短效制剂 对控制餐后血糖效果较好 可增加纤维蛋白溶解活性 降低血小板过高粘附性和聚集 有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生 瑞易宁为其控释剂 利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定 持久地释放药物 每日用药1次 可以有效控制24小时血糖 该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关 故低血糖发生率低 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 临床选择用药 格列喹酮 Gliguidone 糖适平 属短效制剂 血浆半衰期仅1 5 2 作用时间5 8 95 经胆汁排泄 少量 约5 从肾排出 对血液 肝 肾功能基本无影响 故适用于糖尿病合并肾功能轻 中度不全者 在老年糖尿病患者中使用也比较安全 格列齐特 Gliclazide 达美康 为中长效口服降血糖药 与格列吡嗪一样 有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 临床选择用药 格列美脲 Glimepiride 亚莫利 迪北 万苏平 1 作用强 与优降糖相当 在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用 2 低血糖事件发生低 3 长期口服降血脂 不增加体重 4 对轻度肝 肾功能不全及老龄患者 仍然适用5 每日一次 有效控制24小时血糖 不受进餐时间影响 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 副作用 1 低血糖症2 体重增加3 消化道反应4 造血系统5 过敏反应 磺脲类药物种类及特点 剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物 mg 小时 时间 小时 mg 第一代甲磺丁脲5004 56 103000弱活性氯磺丙脲1003624 72500强活性第二代格列吡嗪52 416 2430无活性格列本脲2 510 1616 2415中度活性格列齐特8010 1224320无活性格列喹酮301 28180无活性格列美脲19168无活性 2 双胍类 作用 1 促进组织摄取葡萄糖2 抑制糖异生3 抑制或延迟糖在胃肠道吸收 对正常人无降糖作用 适应 1 肥胖2型糖尿病2 与磺脲类 胰岛素合用增加疗效禁忌 1 急性并发症2 合并肝肾疾病付作用 1 胃肠道反应 口苦2 过敏反应3 乳酸性酸中毒 肝肾功能不全 常用药 降糖灵 二甲双胍 迪化糖腚 适应症 2 双胍类药物 Biguanide 肥胖 超重T2DM患者经运动及食疗 血糖控制不良者为首选药物 在非肥胖 超重的T2DM患者 磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药 可能获得良效 T1DM患者在应用胰岛素治疗过程中 如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗 加用双胍类药物可以改善胰岛素的敏感性 减少胰岛素用量 二甲双胍延缓糖耐量低减 IGT 向糖尿病发展 可用于IGT患者 禁忌症 2 双胍类药物 Biguanide 1 糖尿病急性并发症 酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒等 2 重度感染 手术 外伤等应激状态时 改用胰岛素治疗为宜 T1DM不宜单独使用本品 3 在肝肾功能不全 缺氧性疾病 心衰 肺气肿 休克 时 可引起该类药物蓄积 乳酸生成增多 引起乳酸酸中毒 4 慢性胃肠病 慢性腹泻 消瘦 营养不良者 不宜适用本药 5 孕妇 二甲双胍药物动力学 小肠吸收吸收半量时间0 9 2 6h血浆半衰期1 7 4 5h生物利用度50 60 不与蛋白结合在尿中以原形排出 12h内清除90 HbA1c与危险性减少 UKPDS35 BMJ2000 321 405 412 流行病学分析 n 5102 二甲双胍降低体重 与基线相比体重平均改变程度 Ib 格列苯脲 n 24 山姆士 n 24 星期 2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或山姆士后体重改变情况 格华止剂量为1700 1800mg 天 CalmpbellIW MenziesDG ChalmersJ etal DiabetesMetab1994 21 4 394 400 86420 2 4 6 8 24812243652 p 0 001 10Ib 副作用 2 双胍类药物 Biguanide 1 消化道反应主要表现为腹部不适 胃肠功能紊乱 腹泻 恶心 呕吐 食欲不振等 小量渐增 饭中服用可以减轻不良反应 2 乳酸性酸中毒在肝肾功能不全 心肺疾病 贫血及老年人中多见 3 过敏反应 双胍类降糖药小结 以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重 有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用不引起低血糖适用于IGT T2DM早期 及较后期作联合治疗肥胖患者效果显著 3 糖苷酶抑制剂 作用 竞争抑制肠道 糖苷酶活性 多糖分解减少 延缓葡萄糖吸收 有效抑制餐后高血糖 适用 1 1 2型糖尿病 特别是存在餐后高血糖2 和其它降糖药 胰岛素合用付作用 腹泻 腹胀应用注意事项 1 进餐前服2 和其它药合用时出现低血糖 必须服葡萄糖 a 糖苷酶抑制剂 降糖机制 占据糖苷酶位点 延缓糖的吸收速度降糖幅度 HbA1c下降0 5 1 0 2型糖尿病 单独 联合用药1型糖尿病 联合胰岛素治疗 注意事项 进食服药 不进食不服药小剂量开始 逐步增加 以减少胃肠道反应 正常的糖吸收模式 十二指肠 时间 糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用 十二指肠 血糖 时间 后藤由夫 东北厚生年金医院内科 给予倍欣适量 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 包括阿卡波糖 Acarbose 卡博平 拜唐苹 伏格列波糖 Voglibose 倍欣 和米格列醇 Miglitol AGI主要降低餐后葡萄糖水平 如果饮食中碳水化合物的热能占50 以上 AGI的降糖效果更为明显 长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖 不影响或轻度降低血胰岛素水平 降糖作用温和 效果持续 降糖机制 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 1 AGI口服绝大部分不吸收 可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的 糖苷酶 麦芽糖酶 蔗糖酶 葡糖淀粉酶 延缓 糖苷酶将淀粉 寡糖 双糖分解为葡萄糖 从而减慢葡萄糖的吸收速度 使餐后血糖高峰低平 降低餐后血糖 2 AGI对空腹血糖无直接作用 但可通过降低餐后高血糖 减轻葡萄糖的毒性作用 改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 3 另有报告认为 AGI除降糖作用外 甘油三酯含量也可下降 可能通过纠正餐后血糖 抑制碳水化合物诱导肝脏合成甘油三酯 降糖机制 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 与磺脲类药物不同的是 在降血糖时不刺激胰岛素分泌 有报告认为尚可降低血胰岛素水平 对轻中度超重或肥胖型2型糖尿病 在单独饮食和运动治疗效果不佳时 糖苷酶 抑制剂可作为首选药物 与双胍类药物不同的是 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收 适应症 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 1 空腹血糖在6 1 7 8mmol L 餐后血糖升高为主的T2DM患者 是单独使用AGI的最佳适应症 对于空腹 餐后血糖均升高的患者 可与其它口服降糖药或胰岛素合用 2 T1DM患者 与胰岛素合用 助于使血糖保持平稳 3 治疗糖耐量低减 IGT 患者 可延缓或减少T2DM发生 禁忌症或不适应症 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM 严重的胃肠功能紊乱 慢性腹泻 慢性胰腺炎 结肠炎者 低体重 营养不良 患有消耗性疾病 消化营养不良 肝肾功能损害 缺铁性贫血者 均不宜应用本药 由于肠胀气而可能恶化的情况 如严重疝气 肠梗阻等 妊娠及哺乳期妇女 18岁以下儿童 临床应用 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 单独用药 肥胖或超重的T2DM 经饮食和运动治疗后 血糖控制不良者 可单用AGI 降低餐后血糖的作用明显 空腹血糖也能逐渐下降 与磺脲类联用 T2DM单用磺脲类效果不好时可加用本药 已用磺脲类且效果良好者 加用本药可减少磺脲类药物的剂量 与双胍类联用 两种药物均不刺激胰岛分泌胰岛素且能减少肠道对糖的吸收 故在肥胖的D2M联用可降低血糖 减轻体重 临床应用 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 与磺脲类 双胍类联用 对已用磺脲类和双胍类联合治疗仍不能有效控制血糖时 一般应采用胰岛素治疗 少数病人也可试用与糖苷酶抑制剂联用 与胰岛素联用 T2DM或T1DM已用胰岛素者均可与AGI联用 能使血糖保持平稳 降低餐后高血糖疗效较好 阿卡波糖降糖外作用降低IGT人群的心血管风险 91 p 0 0226 心肌梗塞 34 p 0 0059 高血压 49 p 0 0326 任一心血管事件 ChiassonJLetal JAMA 2003Jul23 290 4 486 94 副作用及护理指导 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 胃肠道副反应 腹胀不适 腹泻 胃肠排气增多等 小剂量开始 逐渐增量 2 3周后腹胀症状即可好转或消失 仅个别人因不能耐受而停药 联合用药时注意低血糖反应 单独使用AGI不会引起低血糖 当与SU或胰岛素合用时出现低血糖 只能用葡萄糖口服或静脉注射 口服其它糖类或淀粉无效 AGI的最佳服药时间 宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服 应避免与抗酸药 肠道吸附剂和消化酶制品同时服用 可能会降低阿卡波糖的作用 糖苷酶抑制剂小结 肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食 运动及其他降糖药物联合使用作用不会随用药时间推移而降低无严重的不良反应 作用 降低胰岛素抵抗 改善血糖和甘油三酯4周显效 8 12周达到最大疗效副作用 增加体重少见 可能与脂肪转移到皮下组织和水潴留相关 肝酶升高 曲格列酮已禁用 需每月测ALT AST 连续8个月 4 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类衍生物 格列酮类 1 噻格列酮 1982年 日本 降血糖 减肥2 曲格列酮 1997年FDA批准2000年3月FDA停用 肝毒性作用 3 罗格列酮 文迪雅 Avandia 1999年FDA批准 我国已上市4 吡格列酮 Actos 1999年FDA批准 我国即将上市 艾丁 卡司平已上市 噻唑烷二酮类药物 胰岛素增敏剂 促进胰岛素介导的葡萄糖利用 改善胰岛素抵抗 降低血糖 HbA1c1 1 5 种类 匹格列酮罗格列酮注意事项 无胰岛素存在时 不具备降糖作用 不增加胰岛素生成 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道 应严密观察 一旦发现立即停药注意水肿的副作用 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 胰岛素抵抗 T1DM仅有获得性胰岛素抵抗 在控制血糖后胰岛素抵抗可消失 T2DM的胰岛素抵抗是遗传性的 肥胖和超重者尤为明显 需给予提高机体胰岛素敏感性的药物治疗 胰岛素增敏剂 TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物 早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰 目前临床应用的包括罗格列酮 文迪雅 和吡列格酮 艾丁 卡司平 降糖作用机制 TZD作用于肌肉 脂肪组织的核受体 过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR TZD与受体结合后形成活化复合物 增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成 最终增加胰岛素的作用 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 非降糖作用 改善脂质代谢 降低TG FFA LDL C VLDL C和升高HDL C 主要机制为抑制肝脏合成TG和促进外周组织清除TG 抗氧化作用 抑制脂质过氧化 防止LDL的氧化修饰 降低过氧化脂质形成 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 非降糖作用 降血压作用 降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症 可能对代谢综合征高血压的发生有治疗作用 防治大血管病变 除以上调脂 抗氧化 降血压作用外 尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖 因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 临床应用 胰岛素抵抗为突出表现的T2DM患者 即肥胖 超重的T2DM患者 1 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU 但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效 2 与SU联用 可显著改善SU继发失效患者的血糖 3 与双胍类联用 虽同为促进胰岛素作用的药物 二甲双胍的主要作用部位是肝脏 而TZD则是骨骼肌 两者合用显示良好的效果 4 与胰岛素联用 治疗肥胖的T2DM患者时 TZD在进一步降低血糖的同时 减少外源性胰岛素的用量 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 临床应用 糖耐量减低 IGT 的治疗 IGT的特点为轻度高血糖 常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗 从病理生理角度来说此类药会有良好的效果 非糖尿病胰岛素抵抗 除糖尿病外 曾有妊娠糖尿病 肥胖 高血压 血脂异常 多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗 使用本类药也有益 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 副作用与护理 水肿 水潴留和体重增加 水肿可能与增加某些血管内皮生长因子 导致血管壁通透性升高有关 体重增加 与水潴留 脂肪含量增加有关 故慎用或禁用于心功能不全的患者 尤其和胰岛素合用或使用大剂量时 肝脏毒性 虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性 但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害 在TZD使用前后应定期检查肝功能 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 副作用与护理 服用方法 罗格列酮剂量大于8mg 匹格列酮剂量大于30mg 降糖效果并不会进一步增加 推荐剂量是罗格列酮每天4 8mg 匹格列酮15 45mg 早餐时1次顿服 通过激活核受体 增加蛋白质合成起作用 故TZD显示降糖作用需较长时间 一般2 4周开始起效 在6 12周出现明显疗效 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列喹酮类 GlitazonesTZD 格列酮类 小结 通过激活核转录因子PPAR 调控多种与糖 脂代谢等有关基因转录 而明显提高胰岛素敏感性 主要肌 脂组织 次要肝脏 降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素 C肽降血糖作用可维持2 3年 不减弱HOMA 细胞功能2 3年内不下降 反有上升对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用适用于IGT T2DM早期 及较后期作联合治疗 5 非磺脲类促进胰岛素分泌剂 格列奈类药物 Meglitinide 包括瑞格列奈 Repaglinide novonorm 诺和龙 那格列奈 Nateglinide 糖力 1 作用机制2 适应症3 禁忌症 Insulinresponsetoi v glucoseintype2diabetes WardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 Normal Type2diabetes 120100806040200 300306090120 Time minutes 300306090120 Time minutes Plasmainsulin U ml 120100806040200 20gglucose 20gglucose Plasmainsulin U ml Glucose Insulin Oralglucosetolerancetest 300250200150100500 350300250200150100500 Glucose mg dL Insulin U ml 0306090120150180 0306090120150180 DMIGTNGT DMIGTNGT Time min NGTNormalglucosetoleranceIGTImpairedglucosetoleranceDMDiabetesmellitus 格列奈类药物 Meglitinide 作用机制 以瑞格列奈 诺和龙 为例 与SU比较 相同点 也是通过与SUR1的结合导致KATP关闭 增加钙离子内流 最终促进胰岛素的分泌 格列奈类药物 Meglitinide 作用机制 不同点 格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同 与SUR1的结合和解离速度更快 作用时间更短 亲和力更强 可模拟正常人生理性胰岛素分泌 口服给药后能迅速吸收入血 15分钟起效 1小时内达峰值浓度 半衰期仅1小时左右 约经4小时基本代谢清除 两餐之间不刺激胰岛素释放 仅在葡萄糖浓度为3 10mmol L时才具有刺激胰岛素分泌作用 格列奈类药物 Meglitinide 作用机制 这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著 更符合生理需求 控制餐后血糖的效果更好 发生低血糖的机会更低 且对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用 格列奈类药物 Meglitinide 适应症 1 以餐后血糖升高为主的T2DM患者 也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 2 无活性代谢产物 92 随胆汁排出 仅8 经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者 老年糖尿病患者 格列奈类药物 Meglitinide 禁忌症 1 T1DM患者 2 T2DM患者合并严重感染 酮症酸中毒 高渗性昏迷 创伤及大手术者 3 严重肝肾功能不全者 4 妊娠或哺乳期患者 5 对格列奈类药物过敏者 品种及剂量 瑞格列奈 诺和龙 Repaglinide 0 5 2mg3 日那格列奈 唐力 Nateglinide A 1466 30 180mg3 日餐前即刻口服 不进餐不服药 药代动力学 瑞格列奈血糖峰值 30分钟左右半衰期 30 60分钟血浆胰岛素水平升高 餐后30 90分钟餐后血糖下降开始时间 45分钟持续时间 约4小时 5 胰岛素治疗 胰岛素胰岛素 insulin 由 细胞分泌分子量56000 酸性蛋白质51个氨基酸 由A B二条多肽组成 其间通过两个二硫键以共价相联 药用胰岛素由猪 牛胰腺提取 1965年我国科学家首先合成了结晶牛胰岛素 目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成人的胰岛素 制剂 按纯度分类 A 普通结晶胰岛素 酸醇法提取并经多次结晶 胰岛素原 10000ppm B 单峰纯胰岛素 凝胶过滤法提纯 胰岛素原 50ppm C 单组分胰岛素 结晶和分子筛及离子交换色谱法胰岛素原 5ppm D 人胰岛素 80年代应用临床 半合成法或遗传工程生产 适应症 1 1型糖尿病2 饮食控制 口服降糖药无效2型糖尿病3 合并酮症酸中毒 高渗昏迷 感染4 合并其它严重疾病5 外科手术 麻醉 应激6 妊娠 分娩 1 先用普通胰岛素 查明剂量再改中 长效2 胰岛素从小剂量开始 8 4 4 逐渐 找出维持量3 任何急症都必须用普通胰岛素 病情变 易调胰岛素 4 静点葡萄糖 左旋糖酐 2 4gG 1u5 皮下注射时间短 餐前30 3 4次 日中 餐前1h 1 2次 日长 餐前1h 1次 日 使用原则 剂量调节 病情稳定 从小剂量开始 4 8u 次1 尿糖 0 4u 4 8u 8 12u 12 16u 2 24h尿糖 1u 2g糖改长效 1 病情稳定者 改长效可减少用药次数2 剂量应减少 原来1 2 2 3 付作用 1 低血糖 用量大 未进食 运动 表现为 心悸 多汗 手抖 饥饿感 昏迷2 脂肪萎缩 原因不清 3 过敏反应 极少 4 抗药性 200u 日 皮质醇 口服降糖药5 Somoggt现象 睡前尿糖 晨起尿糖 晚上低血糖 肾上腺素 胰高糖素 皮质素 处理 减少胰岛素用量6 黎明现象 睡前尿糖 晨起 处理 增加胰岛素用量或睡前加长效 药物联合治疗 常用 研究较多的方案磺脲类 二甲双胍磺脲类 糖苷酶抑制剂磺脲类 胰岛素 不常用 研究较少的方案双胍类 糖苷酶抑制剂双胍类 胰岛素磺脲类 双胍类 胰岛素 糖苷酶抑制剂 胰岛素噻唑烷二酮 磺脲类噻唑烷二酮 双胍类噻唑烷二酮 胰岛素 四 运动 运动 促进肌肉摄取利用葡萄糖 提高肌体对胰岛素的敏感性 血糖下适应 1 肥胖型2型糖尿病2 病情基本控制的1型糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 是糖尿病的严重并发症 常危及病人的生命 一 诱因 1 2型糖尿病 在一定诱因下均可发生 多见1型 1 感染 肺 泌尿系等 2 应激 手术 外伤 3 大吃 大喝 例 4 突